La histamina es una de las sustancias biolgicas ms ampliamente difundidas en el organismo humano.

Est presente en prcticamente todos los tejidos corporales y a nivel celular, se concentra mayoritariamente en los mastocitos y en los leucocitos basfilos (el contenido es 10-20 veces mayor en los mastocitos que en los basfilos). En estas clulas la histamina se encuentra formando parte de un complejo inico triple, formado por una protena de carcter acdico y un glucosaminoglucano, que en la mayora de los casos es una macroheparina (heparina de alto peso molecular), con abundancia de cargas electronegativas. Protena y glucosaminoglucano forman la matriz del grnulo, en una relacin de tres molculas de macroheparina y seis de protena por cada una de histamina. La histamina es liberada de los grnulos a travs de dos mecanismos: - Si el grnulo ha salido de la clula, puede establecerse un intercambio inico entre el sodio (un electrolito tpicamente extracelular) y la histamina. - Si el grnulo permanece dentro de la clula, puede tener lugar un proceso que se conoce como desgranulacin , mediante la cual el complejo molecular de los grnulos es desestabilizado. Este proceso sucede cuando se produce un aumento de la concentracin intracelular de Ca 2+ , generalmente como consecuencia de la fijacin de los elementos C3a y C5a del sistema del complemento sobre receptores especficos celulares o por interaccin del antgeno con anticuerpos fijados a la superficie celular. La liberacin de histamina ejerce un efecto de retrocontrol inhibitorio sobre la secrecin de nuevas cantidades en los basfilos, probablemente a travs de una interaccin con los receptores H 2 , que en esta localizacin se comportan como autorreceptores. El restablecimiento del contenido celular de histamina tanto en los mastocitos como en los basfilos es muy lenta, ya que tarda varios das o incluso semanas en completarse. Por el contrario, este mismo proceso es muy rpido en los histaminocitos. Hasta ahora se ha descrito la existencia de tres tipos diferentes de receptores para la histamina:

H 1 : Implicado en diversos procesos ligados al desencadenamiento de la respuesta inmunolgica. Su estmulo provoca la contraccin del msculo liso en el intestino (leon), bronquios (y bronquiolos) y tero. En cualquier caso, no parece ser un efecto muy intenso, al menos con relacin a otros autacoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.). Por contra, produce la relajacin de la musculatura lisa vascular, produciendo vasodilatacin en las arteriolas pequeas y esfnteres precapilares. Aumenta la permeabilidad vascular, pero slo en las vnulas postcapilares (efecto responsable de la hinchazn tpica de ciertas reacciones alrgicas). H 2 : Situado en numerosos rganos (estmago, cerebro, corazn, glndulas mamarias, etc.), su papel biolgico an no ha sido definido completamente. No obstante, se ha establecido un papel muy notable en el estmulo de la secrecin cida gstrica, junto con otros autacoides, como la acetilcolina y la gastrina. H 3 : Es el menos conocido de los tres. Parece tratarse de un autorreceptor (receptor presinptico implicado en procesos de retrocontrol inhibitorio). Su localizacin

parece ser en el Sistema Nervioso Central, tambin parece estimular los ganglios autnomos y la liberacin de acetilcolina y catecolaminas en las clulas cromafines, entre otras localizaciones. La histamina incrementa la permeabilidad capilar . El efecto se debe a la contraccin y separacin de las clulas endoteliales vasculares. Como consecuencia de ello, las protenas plasmticas y el suero sale de los vasos (extravasacin), dando lugar al correspondiente edema. Tambin producen vasodilatacin , debido a la accin sobre receptores de la histamina presentes en los vasos sanguneos (la vasodilatacin no parece tener su origen en el sistema nervioso). Esto da lugar a una reduccin de la resistencia vascular perifrica y, consecuentemente, de la presin sangunea sistmica. En esta accin parece que participan tanto receptores H 1 como H 2 , ya que el efecto de la histamina sobre la presin sangunea slo puede ser revertida mediante la administracin conjunta de antagonistas para ambos tipos de receptores. Los efectos de la activacin de los receptores histaminrgicos sobre la presin sangunea difieren significativamente. As, la activacin de los receptores H 1 produce un descenso rpido pero poco duradero. Por el contrario, la activacin H 2 produce un descenso de la presin sangunea ms lento pero ms permanente. La histamina incrementa la secrecin gstrica de cido clorhdrico , como consecuencia de la activacin de los receptores H 2 situados en la superficie de las clulas parietales gstricas. La activacin de los receptores H 1 presentes en la musculatura lisa digestiva determina un aumento de la motilidad gastrointestinal. La accin agonista sobre receptores H 1 bronquiales provoca un proceso de broncoconstriccin , como consecuencia de la contraccin de la musculatura lisa bronquial. Los pacientes asmticos son especialmente sensibles a este fenmeno. La activacin de los receptores H 1 produce dolor y picor . En el mbito del sistema nervioso central, la histamina es capaz de actuar como neurotransmisor, tanto sobre receptores H 1 como H 2 . El receptor H 3 , recientemente descrito y cuyas implicaciones fisiolgicas son todava muy poco conocidas, parece tratarse de un autorreceptor; es decir, un receptor presinptico implicado en la autorregulacin de la liberacin de histamina y otros neurotransmisores por las neuronas. De hecho, se ha comprobado que podra modular la transmisin colinrgica en las vas respiratorias.
http://www.portalfarma.com/Profesionales/comunicacionesprofesionales/informestecnicos/Paginas/ histamina.aspx ANTIHISTAMNICOS Myriam Gutirrez de Salazar M.D. Mdica Magster en Toxicologa Coordinadora Centro de Informacin y Asesora Toxicolgica CIATOX

Convenio Consejo Colombiano de Seguridad Ministerio de la Proteccin Social Universidad Nacional de Colombia Docente Universidad Nacional de Colombia Generalidades:

La histamina es una sustancia endgena que se sintetiza a partir de la histidina por medio de la Lhistidina descarboxilasa. La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en la mayora de los tejidos (principalmente en piel, mucosa bronquial y gastrointestinal); tambin se almacena en la sangre en los basfilos, en clulas de la epidermis, en las neuronas del SNC y en clulas de tejidos en regeneracin o proliferacin rpida. Cuando se lesionan las clulas se libera histamina por lo que hay dolor, vasodilatacin y edema.

En los humanos se conocen tres subtipos de receptores de histamina denominados H1, H2 y H3, los cuales estn localizados a lo largo de la periferia y dentro del SNC. Los receptores de histamina H1 se localizan principalmente en msculo bronquial, cerebro y tracto gastrointestinal; predominantemente, estimulan los sntomas de la rinitis alrgica; se cree que tienen un papel de modulador en el SNC, interviniendo en funciones como el ciclo sueo-vigilia, la termorregulacin, el reflejo de la sed y la prevencin de convulsiones, por lo que el antagonismo de los receptores H1 pueden resultar en somnolencia y agitacin psicomotora.

Los receptores H2 se encuentran localizados en la mucosa gstrica, tero y cerebro, y su principal actividad es la secrecin de cido gstrico, por lo tanto los antagonistas (como la Cimetidina, Ranitidina y Famotidina) inhiben dicha secrecin y subsecuentemente tratan y previenen la ulcera gstrica y duodenal sin compartir ningn efecto con los agentes antagonistas de receptores H1, no producen una intoxicacin significativa. Los receptores H3 se encuentran localizados en el cerebro y msculo liso y en bronquios, y estn involucrados en la vasodilatacin cerebral, el control de retroalimentacin negativo de la sntesis y liberacin de histamina.

El trmino antihistamnico se reserva normalmente para los antagonistas de los receptores H1, los cuales, adems de ser medicamentos que se prescriben frecuentemente, son altamente susceptibles de la automedicacin. Se hallan a menudo en combinacin con otros antihistamnicos.

Los antihistamnicos se usan como antialrgicos, sedantes, antinauseosos, anticinetsicos, antigripales y antitusgenos.

Los antihistamnicos de primera generacin o antihistamnicos sedantes como Clorferinamina, Difenhidramina, Prometazina y Triprolidina, muestran una pobre selectividad y marcados efectos sedantes y anticolinrgicos, debido a que producen bloqueo en los receptores H1 del SNC. Los

antihistamnicos de segunda generacin o no sedantes, poseen poco o casi nulo efecto de sedacin como la Terfenadina, Astemizol, Cetirizina y Loratadina, los cuales poseen mayor potencia, ms larga duracin y menores efectos adversos. Los antihistamnicos de tercera generacin son metabolitos activos y enantimeros de los antihistamnicos de segunda generacin, entre los que se encuentran la Levocetiricina, Fexofenadina y Desloratadina.

Tabla No. 33. Formas de presentacin ms frecuentes.

Los antihistamnicos H1 se absorben adecuadamente en vas gastrointestinales, dos horas luego de ingerirlos, alcanzan concentraciones plasmticas mximas y los efectos suelen durar de 4 a 6 horas, aunque algunos frmacos son de accin ms duradera. La ingestin de alimentos puede aumentar la absorcin de la Loratadina en un 40% y de su metabolito activo en un 15%; as mismo puede disminuir la velocidad pero no la extensin de absorcin de la Cetirizina. Adems, la coingesta con alimento disminuye los efectos adversos de los antihistamnicos sobre el tracto gastrointestinal (como la epigastralgia, anorexia, vmito, diarrea o constipacin). Los anti-H1 tienen un margen teraputico muy amplio y los sntomas aparecen entre 30 minutos y 2 horas despus de la ingesta.

A pesar de que la absorcin de estos frmacos por va oral es buena, su biodisponibilidad es menor del 50%, debido a que son sometidos a un elevado fenmeno de primer paso. Del amplio metabolismo heptico se encarga el citocromo P450. Muchos de estos frmacos originan metabolitos activos que duplican la accin antihistamnica (Terfenadina y Astemizol).

Con la coingesta de antibiticos como Claritromicina o Ketoconazol, los cuales inhiben la biotransformacin del citocromo CYP3A4. Algunos anti-H1 no se someten a la extensiva primera fase en el metabolismo heptico en el sistema P450, como la Acrivastina, Cetirizina, Fexofenadina, Levocabastina, los cuales compiten menos por la eliminacin con otros medicamentos metabolizados por el citocromo P450; por lo tanto es menos posible que induzcan interacciones con otros medicamentos. Los antihistamnicos H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatas graves.

Segn su estructura molecular, se dividen engrupos con unas caractersticas farmacolgicas propias. El grupo de las etanolaminas (p. e. difenhidramina, clemastina) y de las Fenotiacinas (p. e. Prometazina) son las que tienen ms efectos anticolinrgicos (por bloqueo de los receptores muscarnicos) y los antihistamnicos nonsedating (Astemizol, Azelastina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina, Fexofenadina, Terfenadina) son los que menor penetracin tienen al SNC. Por lo tanto, las intoxicaciones severas sern por productos con ms penetracin al SNC y con ms efectos anticolinrgicos y se manifestarn por signos y sntomas de estimulacin y/o depresin del SNC y/o como un sndrome anticolinrgico.

Mecanismo de accin:

Los efectos teraputicos de los antihistamnicos estn relacionados con su capacidad de unirse y bloquear los receptores de histamina de la vasculatura, los bronquiolos, las fibras miocrdicas, las fibras nerviosas sensitivas y la prevencin de la liberacin remota de histamina de los mastocitos y basfilos. Esta actividad resulta clnicamente en un efecto sedativo y en la disminucin de los efectos sistmicos de las reacciones alrgicas (bloqueo de la broncoconstriccin, vasodilatacin y edema).

Dosis txica:

En general la toxicidad ocurre despus de una ingesta de 3 a 5 veces la dosis diaria usual. Para el caso de la Difenhidramina se estima una dosis letal oral de 20 a 40 mg/kg. Los nios son ms susceptibles a los efectos txicos de los antihistamnicos que los adultos.

Manifestaciones clnicas:

La sobredosis puede manifestarse con signos y sntomas muy similares a la intoxicacin por anticolinrgicos (Sndrome anticolinrgico) como: mucosas secas y calientes, piel seca, enrojecida y caliente, no hay sudor, hay retencin urinaria, pupilas dilatadas, visin borrosa, diplopa, disfona, fiebre, taquicardia sinusal, hiper o hipotensin, paresia intestinal (que puede perpetuar los sntomas por absorcin retardada del txico), delirium, alucinaciones, disquinesias, movimientos mioclnicos o coricos. Otros como las convulsiones, rabdomiolisis y la hipertermia (ms frecuentes en nios que en adultos) pueden ocurrir en sobredosis severas.

Se puede observar depresin del SNC o coma, seguido de agitacin y/o convulsiones, con depresin post ictal. En los nios es ms fcil hallar directamente la agitacin, mientras que los adultos pasan por una primera fase de depresin.

Los antihistamnicos pueden causar arritmias, especialmente el Astemizol y la Terfenadina, que pueden causar prolongacin del QTc en ausencia de otros sntomas o torsade de pointes, razn por la cual fueron retirados del mercado. Otros efectos secundarios cardiacos incluyen taquiarrtmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilacin ventricular. Se ha documentado que sobredosis masivas de Difenhidramina pueden causar aumento del complejo QRS y depresin miocrdica similar a la de la sobredosis por antidepresivos tricclicos.

Laboratorio:

 ECG: se puede observar taquicardia sinusal, prolongacin del QRS, otras arritmias como torsade de pointes, taquiarritmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilacin ventricular.

Pulsioximetra y gases arteriales: se puede presentar acidosis respiratoria.

Electrolitos: se puede documentar principalmente hiperkalemia.

Hemograma: se ha descrito algn caso de anemia hemoltica y agranulocitosis.

Parcial de orina: en intoxicaciones severas se hallara mioglobinuria por rabdomiolisis (en la intoxicacin por Doxilamina, por ejemplo). La determinacin del frmaco en sangre y/o en orina generalmente no est disponible y no es til para el tratamiento.

Tratamiento:

El grado de toxicidad por dosis es muy variable. Es ms importante la valoracin clnica en cada caso.

1. ABCD recomendado en el captulo correspondiente.

2. Monitorizar al paciente por lo menos 6-8 horas despus de la ingesta, con control cuidadoso del trazo electrocardiogrfico, la tensin arterial y los niveles de electrolitos (principalmente el potasio).

3. Administrar carbn activado a dosis de 1-2 gramos/kg de peso del paciente. Tener en cuenta que dosis repetidas de carbn activado (dilisis gastrointestinal) no son efectivas ya que los antihistamnicos no tienen recirculacin enteroheptica.

4. Considerar lavado gstrico si se sospecha ingesta masiva. Si se hace, debe ser en la primera hora postingesta. Contraindicado si se asocia a intoxicacin por otros productos como custicos e hidrocarburos, ante riesgo de perforacin, en intoxicaciones leves o moderadas o si la va area no est asegurada.

5. Tratamiento sintomtico:

a. Convulsiones: Diazepam 0.25-0.4 mg/Kg IV o rectal (dosis mxima: 5 mg en nios de 1 mes a 5 aos, y 10 mg en mayores de 5 aos). Si no se logra el control de las convulsiones usar Fenitona 15-20 mg/kg IV (o fenobarbital).

b. Taquicardia sinusal, prolongacin del QRS: Bicarbonato sdico 1-2 mEq/kg IV en bolo y repetir hasta conseguir la desaparicin de la arritmia o el complejo QRS normalizado o un pH entre 7,457,55.

c. Taquicardia ventricular refractaria: Lidocana 1 mg/kg IV, seguido de 20-50 g/kg/minuto.

d. Torsade de pointes: si el paciente se encuentra estable aplicar Sulfato de Magnesio 1-2 gr (adultos) o 25-50 mg/kg (nios) en 20-30 minutos. Si est hemodinmicamente inestable realizar cardioversin elctrica.

e. Agitacin, distona: Diazepam 0.1-0.3 mg/kg IV.

f. Hipotensin: expansores de plasma isotnicos 10-20 ml/kg IV. Dopamina o Noradrenalina en infusin continua si no responde.

g. Hipertermia: medidas fsicas, evitar la agitacin; si no responde, emplear benzodiacepinas para inducir relajacin muscular.

h. En intoxicaciones graves o insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis: eliminacin extracorprea (hemodilisis, dilisis peritoneal o hemoperfusin). Dado el alto volumen de distribucin de estos frmacos, estos son mtodos poco eficaces para extraer el frmaco. http://www.encolombia.com/medicina/Urgenciastoxicologicas/Antihistaminicos.htm

Definicin: La histamina es una molcula derivada de la histidina. Es una amina con mltiples funciones biolgicas. Est sintetizada principalmente por mastocitos y basfilos en tejido conectivo y mucosas, clulas similares a las enterocromafines en la regin del ploro, y neuronas en el hipotlamo posterior. Interviene en las alergias. La histamina se produce a partir de la histidina, por una decarboxilasa. Esta sntesis ocurre en varias clulas: mastocitos y basfilos en tejido conectivo y mucosas, clulas similares a las enterocromafines en la regin del ploro y neuronas en el hipotlamo. La histamina de mastocitos

y basfilos se almacena en grnulos citoplasmticos junto con otras sustancias. La degranulacin en estas clulas ocurre cuando son activadas por inmunoglobulina E (IgE), factores del complemento, componentes de las bacterias, citoquinas inflamatorias o rotura de clulas por agentes patgenos, fsicos o qumicos. La histamina acta en la respuesta inflamatoria, siendo sus clulas diana las clulas del msculo liso de bronquios y de intestino, produciendo broncoconstriccin y aumento de los movimientos peristlticos, respectivamente. Tambin acta sobre las clulas endoteliales de vasos sanguneos, provocando vasodilatacin y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona y edema. En los leucocitos (neutrfilos, macrfagos y linfocitos) induce quimiotaxis. Esto ocurre gracias a que estas clulas expresan receptores de la histamina conocidos como receptores H1. Todo esto conduce a una respuesta inflamatoria con rubor, calor, picor y edema, entre otros signos, en la zona afectada. En algunos casos puede producirse un exceso de respuesta frente a agentes extraos, es la hipersensibilidad tipo I o ms comnmente conocida como alergia. Ocurre cuando la IgE ya est unida al mastocito y basfilo y al entrar el agente extrao, an en poca cantidad, es reconocido por esta IgE, desencadenando la degranulacin y liberndose gran cantidad de histamina y otras sustancias. La histamina, en concreto, interviene en la respuesta inmediata. Esta hipersensibilidad ocurre en procesos como el asma, la rinitis y la anafilaxia. En ellas puede haber dificultad al respirar, congestin y tos debido a la broncoconstriccin, hipotensin debida a la vasodilatacin e infiltrado de leucocitos y edema. Frente a estos procesos se usan antihistamnicos para paliar los sntomas. Los antihistamnicos son sustancias que actan sobre los receptores H1, actuando como agonistas inversos (mantienen al receptor en estado inactivo). La histamina producida por las clulas similares a las enterocromafines (ECL) de la regin del ploro regula la produccin de cido gstrico actuando sobre la clula parietal que tiene receptores H2 para la histamina. A su vez, la produccin de histamina por las ECL est regulada por la gastrina producida por las clulas G del estmago. La histamina producida por las neuronas del hipotlamo posterior funciona como un neurotransmisor excitatorio que estimula la liberacin de otros neurotransmisores a travs de su receptor H1. Por otra parte, su receptor H3 acta como un autorreceptor con efecto negativo. As, la propia histamina inhibe a travs de este receptor su propia liberacin y la de otros neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina). La histamina tiene otras funciones importantes en el cerebro, destacando la reduccin del sueo y el aumento del estado de alerta, la estimulacin de la liberacin de varias hormonas (vasopresina, entre otras), la regulacin de la ingesta de agua y comida, el aumento de la actividad motora y un efecto analgsico.
http://www.medmol.es/glosario/39/

HISTAMINA
NOMBRE: HISTAMINA UBICACIN:

-Cerebro -Sistema Nervioso Central. -Se encuentra ampliamente distribuda por todo nuestro org a n i s m o ,aunque de forma predominante en los pulmones, la piel y el tracto gastro intestinal. -En el interior de dete rminadas clulas de nuestro organismo principalmente en los llamados basfilos y en los mastocitos

FUNCION: -El papel de la histamina en el ciclo vigilia-sueo. -Respuesta alrgica a un antgeno. -Mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediata. -Neuromoderador: regula las respuestas de otros neurotransmisores. -Regula funciones hipotalmicas.

AGONISTA: -Ketotifeno -Agonistas beta

ANTAGONISTA: -Alimemazina. -Clorfenamina. -Hidrixicina. -Cromoglicato.