I Y II CURSOS DE DIAGNSTICO INTEGRAL EN HEMATOLOGA. Dr. Joaqun Carrillo Farga Instituto de Hematopatologa de Mxico.

Queretaro, Mxico Hospital Universitario Ramn y Cajal

Saln de Actos

Madrid. Espaa Coordinador: Dr. Jess Villarrubia Servicio de Hematologa Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid
Solicitada acreditacin del curso a la Agencia Lain Entralgo Curso reconocido por la Sociedad Espaola de Hematologa y Hemoterapia

Diagnstico integral en Hematologa.

La enorme complejidad que ha adquirido la Hematologa en los ltimos tiempos nos ha llevado a estudiarla de forma compartimentalizada, perdindose una visin de conjunto del sistema hematopoytico y su patologa. As, en muchas ocasiones, se estudian de forma independiente la clnica, la citologa, la histologa, la inmunologa, la gentica, la biologa molecular, etc., lo que dificulta enormemente su entendimiento y nos impide llegar a un diagnstico nico e integrado. Si a esto aadimos los grandes avances realizados en los campos de la gentica y de la biologa molecular, llegamos a la conclusin de que, poco a poco, vamos olvidando los conceptos bsicos de la bioqumica, de la biologa celular y de la fisiopatologa de las enfermedades hematolgicas perdindose el concepto global de la patogenia y centrndonos solamente en una mutacin o en un inmunofenotipo concreto para llegar a un diagnstico final. Con este curso pretendemos realizar una aproximacin al diagnstico hematolgico de forma integral, avanzando desde los conceptos ms bsicos, como son los moleculares, hasta los subcelulares, celulares, tisulares, orgnicos, clnicos y epidemiolgicos. El Dr. Carrillo realiza este curso en Mxico desde hace 12 aos. Su duracin es de dos aos, impartindose enseanzas tericas y prcticas y consiguindose a su finalizacin el ttulo de Especialista en Laboratorio de Hematologa. Nuestra intencin es realizar la parte terica de este mismo curso en Espaa, a lo largo de los prximos dos aos y medio, distribuidos en 9 mdulos de formacin que engloben el diagnstico hematolgico en su totalidad. Para ello contamos con material novedoso, original del Instituto de Hematopatologa de Mxico recogido por el Dr. Carrillo durante ms de 40 aos, consistente en programas de realidad virtual, animacin digital, microfilmacin, etc., de una calidad excepcional, Este curso va dirigido a hematlogos, patlogos, inmunlogos, analistas, bilogos y todos aquellos profesionales dedicados al diagnstico hematolgico desde cualquiera de sus subespecialidades y, muy especialmente, a residentes, tutores, profesores y todos aquellos que estn dedicados a la enseanza de la hematologa.

Dr. Jess Villarrubia Servicio de Hematologa Hospital Ramn y Cajal, Madrid Coordinador del Curso

Dr. Joaqun Carrillo-Farga.

Dr. Joaquin Carrillo Farga es Mdico Cirujano, especialista en Patologa por la Universidad Nacional Autnoma de Mxico. En los aos 70 trabaj como anatomopatlogo en el Instituto Nacional de Pediatra. En los 80 fue Jefe del Departamento de Histologa de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico y en los 90s fue cofundador de la escuela de Medicina de la Universidad Panamericana. Desde los aos 90 es Rector y Director del Instituto de Hematopatologa en Ciudad de Mxico. A lo largo de estos aos ha organizado ms de 120 cursos de formacin en diagnstico hematolgico destacando los 8 para la obtencin del ttulo de Especialista en Hematologa de Laboratorio. Ha publicado alrededor de 100 artculos en revistas especializadas y es el autor de 5 libros de hematologa. Su investigacin bsica se enfoca en clulas de Langerhans, alteraciones hereditarias de la protena de la banda 3 del eritrocito y el diagnstico morfolgico de enfermedades lisosomales. Sus reas de inters son el diagnstico de enfermedades hematolgicas hereditarias, histiocitosis, leucemias y linfomas.

II Curso de Diagnstico Integral en Hematologa.

La gran aceptacin que est teniendo el I Curso de Diagnstico Integral en Hematologa del Profesor Joaqun Carrillo-Farga nos ha animado a empezar una segunda edicin del mismo. El curso nos brinda una oportunidad nica de tener una visin integrada de toda la Hematologa y nos ensea que para resolver nuestras dudas diagnsticas, a veces es necesario ir a la bioqumica, a la inmunologa, a la gentica, a la citologa Los alumnos que han acudido a los primeros mdulos nos han contado que ha cambiado su manera de entender la Hematologa y la forma de resolver sus problemas diarios en campo del diagnstico hematolgico. En este momento, este curso forma parte del programa de formacin de residentes de hematologa del Hospital Ramn y Cajal y creemos que es una oportunidad nica para todos los residentes de hematologa y de otras especialidades afines.

MDULO 1
HEMATOPOYESIS
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO 1. Al finalizar el mdulo el alumno: Explicar el desarrollo embriolgico normal de los sistemas hematopoytico y cardiovascular humanos, as como su interaccin funcional, reconociendo histolgicamente los diferentes rganos hematopoyticos embrionarios y fetales. Discriminar los mecanismos generales de herencia, duplicacin de DNA y sntesis proteica, interpretando el cdigo gentico, e identificando ultraestructuralmente las caractersticas del ncleo, ribosomas y retculo endoplsmico rugoso. Reconocer la estructura histolgica normal de la mdula sea, describiendo el funcionamiento de la estructura y funcin de las clulas estromales y su relacin con las clulas hematopoyticas. Y ser capaz de explicar, a nivel molecular, la morfologa de los precursores eritrocticos normales.

HEMATOPOYESIS
1. EL ORIGEN DE LAS CLULAS HEMATOPOYTICAS. 1.1 Conceptos bsicos sobre el desarrollo embrionario 1.1.1 Diferenciacin y potencialidad. 1.1.2. Estructura, funcin y caractersticas de los gametos. 1.1.3. El proceso de la fecundacin. Herencia nuclear y herencia mitocondrial. 1.1.4. Primeras divisiones celulares y formacin de los blastmeros y la mrula. 1.1.5 Formacin del blastocisto. 1.1.6 Formacin del mesodermo extraembrionario. 1.1.7 Formacin del embrin trilaminar y el saco vitelino. 1.2 Desarrollo embriolgico de los rganos hematopoyticos. 1.2.1 Estructura y funcin hematopoytica del saco vitelino. Formacin de los islotes hemangioblsticos. Diferenciacin a clulas endoteliales y clulas hematopoyticas. Eritrocitos nucleados primitivos. Macrfagos. Marcadores inmunohistoqumicos de estas clulas. CD31, CD68, glicoforina. 1.2.2 Hematopoyesis en el mesodermo para-artico y en la aorta. 1.2.3. Estructura y funcin hematopoytica del hgado. Estructura de los sinusoides. Clulas endoteliales, clulas de Von Kpffer y clulas de Ito. Eritrocitos, granulocitos y megacariocitos en el hgado. Marcadores inmunohistoqumicos de estas clulas. Glicoforina, CD31, CD68, elastasa, mieloperoxidasa, CD61. 1.2.4. Caractersticas histolgicas del proceso de osificacin intramembranosa. 1.2.5. Caractersticas histolgicas del proceso de osificacin endocondral. 1.2.6 Maduracin del hueso entretejido a hueso laminar. Sistemas de Havers. 1.2.7 Estructura histolgica y vascularizacin del hueso. Componentes celulares. 1.2.8 Matriz extracelular: proteoglicanos (perlecan) y protenas fibrosas: colgena y fibronectina. 1.2.9 Morfologa de los osteoblastos y osteoclastos en cortes histolgicos y en frotis de aspirados de mdula sea. 1.2.10. Funcin hematopoytica de los osteoclastos; osteopetrosis como ejemplo de la funcin de los osteoclastos. 4

1.3 Clulas tronco hematopoyticas y clulas progenitoras hematopoyticas. 1.3.1. Modelos matemticos y biolgicos. La necesidad de clulas madre en el sistema hematopoytico. Experimentos de cultivo in vivo e in vitro. Experimentos con marcadores cromosmicos. 1.3.2. Concepto de clula madre. Autoreplicacin. Reproduccin asimtrica. 1.3.3. Clulas pluripotenciales, bipotenciales y comprometidas. CFClinfo, CFCGEMM, CFCe/mg, CFCn/m, CFCeo, CFCbas, CFCccebadas, CFCn, CFCm/mac, CFCcdendrticas. 1.3.4. Factores de crecimiento y citocinas importantes para la hematopoyesis. 1.4 Concepto de Blasto. 1.4.1 Aspectos morfolgicos de las clulas blsticas. Explicacin molecular de la estructura del ncleo, nucleolo, cromatina y basofilia citoplsmica en las clulas blsticas. 1.4.2 Estructura de las protenas. Relacin entre la secuencia de aminocidos y la estructura tridimensional; chaperonas. Relacin de la estructura tridimensional con la funcin. Relacin de la funcin proteica con la estructura y funcin celulares. Relacin de la secuencia de aminocidos con la secuencia de nucletidos en el DNA. 1.4.3. Estructura del DNA. Bases nitrogenadas, desoxiribosa, nucletidos. Apareamiento de las bases nitrogenadas. Complementaridad y antiparalelismo de las cadenas de DNA. Extremos 5' y 3' de las molculas de DNA. 1.4.4. Duplicacin del DNA. DNA primasa, DNA polimerasa. Replicacin asimtrica. 1.4.5. Cromosomas mitticos. Centrmeros, telmeros, puntos de origen de replicacin. 1.4.6. Mecanismo general de la mitosis. Profase, anafase, metafase, telofase. 1.4.7. Cariotipo. Clasificacin de los cromosomas. Nomenclatura de la clasificacin cromosmica, brazos cortos y largos y bandas cromosmicas. 1.4.8. Cromatina. Estructura y funcin de las histonas. Nucleosomas. Eucromatina. Heterocromatina. 1.4.9. Estructura del ncleo. Envoltura nuclear. Poros nucleares. 1.4.10.Transcripcin. RNA polimerasas tipos I, II y III. 1.4.11. RNA mensajero. Procesamiento del RNA. Cdigo gentico. 1.4.12. RNA de transferencia. Activacin de los RNA de transferencia. 1.4.13. RNA ribosmico. Procesamiento del RNA ribosmico y formacin de los ribosomas. Estructura y funcin del nucleolo. Ribosomas libres. Retculo endoplsmico rugoso. Sntesis proteica. 2. ESTRUCTURA HISTOLGICA DE LA MDULA SEA. FUNCIN. 2.1. Relacin entre la estructura histolgica de la mdula sea y su funcin hematopoytica. 2.2. Estroma y produccin de factores de crecimiento. 2.3. Estructura histolgica y funcin de las clulas estromales: 2.4. Clulas adiposas. Fibroblastos reticulares. Clulas reticulares adventicias. 2.5. Endotelio y sinusoides medulares. 2.6. Mecanismo de salida transendotelial de clulas hematopoyticas de la mdula sea a la sangre. 2.7. Otras clulas productoras de los factores de crecimiento. Macrfagos. Linfocitos T. 2.8. Estroma extracelular. Colgena. Fibronectina. Proteoglicanos. 2.9. Relaciones bioqumicas y anatmicas entre las clulas estromales con las clulas hematopoyticas. 2.10. Adhesin celular. Molculas de adhesin: Integrinas. Selectinas. Inmunoglobulinas. 2.11. Conceptos bsicos sobre factores de crecimiento. 2.12. La membrana plasmtica. Ultraestructura y organizacin molecular. 2.13. Receptores de membrana para factores de crecimiento. Factores de trascripcin. Principios de regulacin gentica en eucariontes.

3. ASPECTOS TERICOS GENERALES SOBRE LAS TCNICAS GENERALES DE ESTUDIO EN HEMATOLOGA. 3.1. Realizacin e interpretacin de la biometra hemtica. Tubo de Wintrobe. Cmara de Neubauer. Contadores automatizados. Histogramas. 5

3.2. Microscopa de luz. Campo claro. Campo oscuro. Contraste de fases. Contraste interferencial diferencial. 3.3. Frotis. Tcnicas de Romanowsky. Wright. Giemsa. May-Grnwald. 3.4. Citoqumica no enzimtica: Perls. PAShiff. 3.5. Citoqumica enzimtica: Mieloperoxidasa. Fosfatasa alcalina. Fosfatasa cida. Alfa naftil acetato esterasa. Alfa naftil butirato esterasa. Cloroacetato esterasa. Esterasas dobles. 3.6. Inmunocitoqumica e inmunofluorescencia. 3.7. Citometra y citofluorometra. 3.8. Cortes histolgicos. Inclusin en parafina. Inclusin en plstico. Tinciones: HE, anilinas, citoqumica enzimtica y no enzimtica, inmunohistoqumica. 3.9. Tcnica de microscopa electrnica de transmisin y microscopa electrnica de barrido. 3.10. Interpretacin de micrografas electrnicas de transmisin y barrido 4. MADURACIN DE LA SERIE ROJA NORMAL. 4.1. Caractersticas morfolgicas de: Proeritroblasto, eritroblasto basfilo, eritroblasto policromatfilo, eritroblasto ortocromtico. Microscopa de luz. Microscopa electrnica. 4.2. Estructura de los islotes eritroblsticos. 4.3. Generalidades sobre sntesis de la hemoglobina. 4.4. Sideroblastos normales. 4.5. Mecanismo de la expulsin nuclear de los eritroblastos. Anlisis ontogentico y filogentico de la importancia de eritrocitos anucleados en los mamferos. 4.6. Estructura y funcin de los reticulocitos. Mecanismo de salida transendotelial de los reticulocitos de la mdula sea. 4.7. Estructura y funcin de los eritrocitos maduros. Generalidades sobre esqueleto membranoso. Ensamble del esqueleto membranoso. Microcirculacin. Deformabilidad de los eritrocitos normales.

MDULO 2
INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LAS ANEMIAS Y ANEMIAS HIPOCROMAS
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo el alumno: Explicar el concepto de anemia, a partir de la clasificacin morfolgica de la misma, identificando su fisiopatologa y manifestaciones clnicas, as como su abordaje diagnstico por laboratorio. Discernir los diferentes aspectos de la sntesis de hemoglobina y su importancia en el desarrollo de enfermedades, as como describir la estructura y funcin de la hemoglobina. Definir los conceptos de hipocroma y microcitosis a nivel molecular y a nivel de valores de laboratorio, incluyendo los cambios que produce en la morfologa de los eritrocitos. Describir el metabolismo del hierro y sus principales alteraciones. Ser capaz de diagnosticar la anemia ferropnica, explicando su etiologa a diferentes niveles. Discernir los diferentes aspectos de la sntesis de protoporfirina. Definir los conceptos de sideroblastos normal y patolgico. Describir las relaciones entre la hepcidina y la ferroportina. Ser capaz de diagnosticar las diferentes formas de anemia sideroblstica y distinguirlas de otras anemias hipocrmicas. 6

Comprender los mecanismos bsicos en la produccin de los datos clnicos en las porfirias. Describir los cambios moleculares que originan hemocromatosis. Describir las bases moleculares de la sntesis de las globinas, con el fin de de comprender la patogenia de las talasemias. Distinguir las diversas formas de talasemias, por medio de estudios de laboratorio, explicando sus mecanismos hereditarios moleculares complejos y la correlacin genotipofenotipo de estas enfermedades. Comprender los conceptos de hemlisis y de eritropoyesis ineficaz.

INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LAS ANEMIAS Y ANEMIAS HIPOCROMAS

1. CONCEPTOS GENERALES SOBRE LA SNTESIS, ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LA HEMOGLOBINA. 1.1. Estructura molecular de la hemoglobina. 1.1.1. Componentes de la hemoglobina 1.1.1.1. Hierro. 1.1.1.2. Distribucin de hierro en el organismo. 1.1.1.3. Absorcin de hierro. Agentes quelantes dbiles y fuertes. El papel del jugo gstrico en la produccin de quelantes dbiles y en la modificacin del pH. Histologa de la mucosa gstrica. Mucinas intestinales como quelantes dbiles. Estructura histolgica de la mucosa intestinal. Criptas intestinales. Generacin de las clulas epiteliales absortivas y su relacin con la absorcin de hierro. Ultraestructura de las clulas intestinales absortivas. 1.1.1.4. Mecanismos moleculares de la absorcin intestinal. Absorcin de hierro ferroso. DMT1 y regulacin de su traduccin. Estructura de los RNAm de protenas con sntesis regulada por hierro. Elementos responsivos a hierro y protenas reguladas por hierro (IREs, IRPs). Reductasa frrica de membrana. Estructura de la membrana plasmtica basal de las clulas absortivas. Hefestina y ferroportina. Regulacin de la traduccin de ferroportina. Regulacin de la ferroportina por la hepcidina. HFE, Hemojuvelina, receptores de transferrina II y su relacin con la produccin de Hepcidina. 1.1.1.5. Absorcin de hierro frrico 1.1.1.6. Absorcin del grupo HEME. HEME oxigenasa. 1.1.1.7. Transporte de hierro al plasma. Ceruloplasmina, hemopexina y transferrina. 1.1.1.8 Transporte de hierro a los tejidos. Transferrina. Estructura molecular. Cambios moleculares en los estados de apotransferrina, transferrina monofrrica y transferrina difrrica. 1.1.1.9. Absorcin de hierro en los eritroblastos y otras clulas. Receptores de transferrina I y II. Estructura de los endosomas tempranos. Papel del DMT-1, reductasa frrica y bomba de protones en la absorcin del hierro. Posibles mecanismos de transporte al interior de las mitocondrias. 1.1.1.10. El hierro intracelular. Mecanismos de almacenaje. Ferritina y hemosiderina. Movilizacin de hierro desde las reservas. 1.1.1.11. Protoporfirina. Sntesis del grupo HEME. Estructura tetrapirrlica. Fases de sntesis intramitocondriales. Fases de sntesis citoplsmicas. 1.1.1.12. Sntesis de globinas. Transcripcin y traduccin. Factores de iniciacin. 1.2. Funcin de la hemoglobina. 1.2.1. Cambios estructurales de la oxi y deoxihemoglobina. Afinidad de la hemoglobina por el xgeno. Efecto Bohr. Curva de disociacin del oxgeno. Factores que afectan la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. 2-3-difosfoglicerato. Metahemoglobina, carboxihemoglobina. 2. PATOGENIA GENERAL DE LAS ANEMIAS MICROCTICAS HIPOCRMICAS. 2.1. Sntesis deficiente de hemoglobina por los eritroblastos. 2.2 Eritropoyesis microeritroblstica.

3. EL CONCEPTO DE MICROCITOSIS. 3.1. El concepto de microcitosis. 3.1.1 Errores frecuentes en el concepto de microcitosis. 3.1.2 Volumen de los eritrocitos vs dimetro. 3.1.3 Anlisis tridimensional de los leptocitos y esferocitos. 3.1.4 Reconstrucciones tridimensionales por computadora y estudios con microscopa electrnica de barrido. 4. EL CONCEPTO DE HIPOCROMIA. 4.1. La relacin volumen / hemoglobina. 4.1.1 Errores frecuentes en el concepto de hipocromia. 4.1.2 Hemoglobina globular vs concentracin de hemoglobina globular. 5. ANEMIA SIDEROPNICA Y ANEMIA DE LOS PADECIMIENTOS CRNICOS. 5.1. Generalidades. 5.1.1 La importancia del hierro en otras protenas aparte de la hemoglobina: mioglobina, citocromos, aconitasa y ferroquelatasa. Ribonuclotido reductasa, sntesis de DNA y duplicacin celular. Glutatin peroxidasa y mecanismos antioxidantes. 5.1.2 Alteraciones de estas protenas en las deficiencias de hierro graves y suparticipacin en la patogenia de la enfermedad. 5.2. Anemia sideropnica 5.2.1. Deficiencia de hierro. Distribucin del hierro en el organismo: Hemoglobina. Mioglobina. Citocromos y otras enzimas. Hierro de reserva. Hierro de transporte. Necesidades diarias de hierro segn la edad y el sexo. Prdidas normales diarias. 5.2.2. Etiologa. 5.2.3. Deficiencias dietticas: Contenido de hierro en los alimentos. Disponibilidad de hierro para la absorcin. Efecto de los quelantes dbiles fuertes en la absorcin de hierro. 5.2.4. Deficiencias en la absorcin: Aclorhidria. Gastrectoma. Sndromes de malabsorcin. Enfermedad celaca. Deficiencias hereditarias de DMT-1 y Hefestina. 5.2.5. Deficiencias en el transporte: Atransferrinemia congnita. Aceruloplasminemia congnita. 5.2.6. Prdidas aumentadas: Sangrado gastrointestinal. Hemorroides. Ingesta de salicilatos. Ulcera pptica. Hernia hiatal. Diverticulitis. Neoplasias. Colitis ulcerativa. Uncinariasis. Alergia a la leche en nios. Esquistosomiasis. Tricocefalosis. Excesivo flujo menstrual. Donacin repetida de sangre. Hemoglobinuria. Sangrado auto inducido. Hemosiderosis pulmonar idioptica. Sndrome de Goodspasture. Telangiectasia hemorrgica hereditaria. Enfermedades de la hemostasia. Insuficiencia renal crnica con hemodilisis. Anemia de la hemoglobinuria de marcha. 5.2.7. Varios: Sndrome de Shaidi-Nathan-Diamond. Anemia familiar microctica con mala absorcin y metabolismo anormal del hierro. Anticuerpos para receptores de transferrina. Administracin de galio. Intoxicacin por aluminio. 5.2.8. Requerimientos aumentados: Infancia. Embarazo. Lactancia. 5.2.9. Diagnstico de la deficiencia de hierro. 5.2.10. Diferentes etapas de la deficiencia de hierro: prelatente, latente. anemia ferropnica. 5.2.11. Valores en la biometra hemtica. Histogramas caractersticos de volumen y concentracin de hemoglobina. Cambios en los histogramas en las diferentes etapas de la anemia ferropnica. 5.2.12. Morfologa de los frotis sanguneos y explicacin molecular de cada alteracin. Deficiente sntesis de protoporfirina y globinas en la deficiencia de hierro y su relacin con la microcitosis, hipocromia, basofilia difusa y codocitos. 5.2.12.1 Disminucin de traduccin de ALA sintetasa secundaria a deficiencia de hierro y sus consecuencias en la sntesis de hemoglobina. 5.2.12.2 Disminucin de la traduccin de globinas por deficiencia de HEME y sus consecuencias en la sntesis de hemoglobina. 5.2.12.3 Eliptocitos hipocrmicos: defectos adquiridos en el esqueleto membranoso en la deficiencia de hierro. 8

5.2.12.4 Poiquilocitos: defectos adquiridos en los mecanismos antioxidantes. Deficiencia adquirida de glutatin peroxidasa en la deficiencia de hierro. 5.2.12.5. Punteado basfilo: defectos adquiridos en la pirimidina-5-nucleotidasa en la deficiencia de hierro grave. 5.2.13. Morfologa en la mdula sea: Eritropoyesis microeritroblstica. Tincin de Perls para hierro no hmico en la mdula sea normal y en la deficiencia de hierro. 5.2.14. Diagnstico de deficiencia de hierro por determinaciones qumicas. Concentracin srica de hierro, capacidad total de fijacin de transferrina, ndice de saturacin de transferrina. Ferritina. Receptores de transferrina libres. 5.2.15. Diagnstico diferencial. Anemia de los padecimientos crnicos, talasemias, hemoglobinopatas. Anemias sideroblsticas. Intoxicacin por plomo. Complicaciones por la administracin de hierro en estas enfermedades. 5.3 Anemia de los padecimientos crnicos. 5.3.1. Metabolismo anormal del hierro en las anemias de los padecimientos crnicos. Secuestro de hierro en los macrfagos y hepatocitos. Papel de la Hepcidina. Defectos en la produccin de eritropoyetina. 5.3.2. Morfologa en la sangre y en la mdula sea. Determinaciones tiles en el establecimiento del diagnstico diferencial con la deficiencia de hierro: Indice de saturacin de transferrina. Ferritina. Hemosiderina en la mdula sea. ANEMIAS SIDEROBLSTICAS, PORFIRIAS Y HEMOCROMATOSIS. 1. ANEMIAS SIDEROBLSTICAS. 1.1. Los sideroblastos normales. Conceptos generales sobre ferritina citoplsmica. Los siderosomas normales. 1.2. Estructura y funcin mitocondriales. Membrana externa, membrana interna, crestas mitocondriales, matriz mitocondrial. Bioenergtica: Fotosntesis. Gluclisis. Ciclo de Krebs. Oxidacin de los cidos grasos. Cadena de transporte electrnico y fosforilacin oxidativa. Hiptesis quimiosmtica. ATP sintetasa. 1.3. Sntesis de HEME. Mecanismos de transporte de las enzimas al interior de las mitocondrias. Enzimas involucradas en la sntesis de protoporfirina y HEME: Sintetasa de cido delta-amino levulnico. Deshidratasa de ALA. Desaminasa de porfobilingeno. Sintetasa de uroporfiringeno III. Decarboxilasa de uroporfiringeno III. Oxidasa de coproporfiringeno. Oxidasa de protoporfiringeno. HEME sintetasa (ferroquelatasa). 1.4. Patogenia de la formacin de sideroblastos patolgicos. Deficiencias enzimticas. Deficiencia de vitamina B6. Acumulacin de hierro intramitocondrial. Ultraestructura de los sideroblastos patolgicos. Eritropoyesis ineficaz. 1.5. Anemias sideroblsticas hereditarias. 1.5.1 Deficiencia hereditaria de ALA sintetasa. 1.5.2 Deficiencia hereditaria del transportador ABC7 1.6. Anemias sideroblsticas por alteraciones en el genoma mitocondrial. 1.6.1 Sndrome de Pearson. 1.6.2 Sndrome de Kearns-Sayre. 1.7. Anemias sideroblsticas adquiridas secundarias. Intoxicacin por plomo, alcohol, cloramfenicol, isoniacida, cicloserina y pirazinamida. 1.8. Anemia sideroblstica "primaria" (mielodisplsica). 1.9. Diagnstico. 1.10. Biometra hemtica en las diferentes formas de anemia sideroblstica. La importancia de los histogramas de volumen y concentracin de hemoglobina en el diagnstico de las formas hereditarias y adquiridas. 1.11. Anlisis de los frotis sanguneos en las anemias sideroblsticas: microcitosis, hipocromia, poblaciones dobles de eritrocitos, cuerpos de Pappenheimer. 1.12. Formacin de cuerpos de Pappenheimer. Morfologa, citoqumica y ultraestructura de los cuerpos de Pappenheimer. 1.13. La mdula sea en las anemias sideroblsticas. Sideroblastos patolgicos ("en anillo"). 9

1.14. Determinaciones de hierro, capacidad total de fijacin, ndice de saturacin y ferritina en las anemias sideroblsticas. Diagnstico diferencial con otras anemias microcticas. 2. PORFIRIAS. 2.1. Historia de las porfirias 2.2. Etiologa y patogenia. Sntesis del grupo HEME. 2.3. Clasificacin de las porfirias 2.3.1. Manifestaciones clnicas. Neuropsiquitricas. Cutneas. Hematolgicaas. 2.3.2. Deteccin de las crisis agudas. 2.3.3. Fisiopatologa y defectos enzimticos. 2.3.4. Porfiria eritropoytica. Deficiencia de sintetasa de uroporfiringeno III. Anemias diseritropoyticas asociadas. 2.3.5. Protoporfiria eritropoytica. Deficiencia de ferroquelatasa. 2.3.6. Porfiria por deficiencia de la deshidratasa de cido 5-aminolevulnico. 2.3.7. Porfiria aguda intermitente. Deficiencia de desaminasa del cido 5-aminolevulnico. 2.3.8. Coproporfiria hereditaria. Deficiencia de oxidasa de coproporfiringeno. 2.3.9. Porfiria variegata. Deficiencia de oxidasa de protoporfiringeno. 2.3.10. Porfiria cutnea tarda. Deficiencia de decarboxilasa de uroporfiringeno. 3. HEMOCROMATOSIS. 3.1. Hemocromatosis hereditaria. Diferentes formas moleculares. Tipos 1, 2A, 2B, 3 y 4 3.1.1. Etiologa y patogenia. Acumulacin de hierro en tejidos. Actividad defectuosa de HFE. La importancia del HFE en la regulacin de hepcidina. 3.1.2. Hemocromatosis hereditarias por alteraciones en otras protenas: Hemojuvelina (2A), Hepcidina (2B), Receptor de transferrina II (3) y Ferroportina (4). 3.1.3. Diagnstico. 3.1.4 Manifestaciones clnicas y de laboratorio. Determinaciones de hierro, capacidad total de fijacin, ndice de saturacin y ferritina. 3.1.5. Patologa heptica, pancretica, cardiovascular y endcrina en las hemocromatosis hereditarias. 3.1.6. Diagnstico diferencial 3.2 Hemocromatosis secundarias: 3.2.1. Anemias sideroblsticas crnicas severas. Talasemias severas. Siderosis Bant. Anemias diseritropoyticas congnitas. Anemias hemolticas hereditarias. TALASEMIAS. 1. BASES MOLECULARES DE LAS TALASEMIAS. 1.1. Clasificacin de las talasemias. 1.2. Generalidades sobre la sntesis de las cadenas globnicas. 1.3. Bases moleculares de las alfa-talasemias. El cluster de genes de alfa-globinas en el cromosoma 16. Los genes de las cadenas y . 1.4. Bases moleculares de las beta-talasemias. El cluster de genes de beta-globinas en el cromosoma 11. Los genes de las cadenas , , G, A y . 1.5. Diversidad fenotpica de las talasemias. Mecanismos responsables de la diversidad fenotpica. Formas heterocigotas y homocigotas. Heterogeneidad de los defectos moleculares. 1.6. Defectos moleculares en las beta talasemias. Genes "Beta0" y "Beta+". Defectos en el promotor, splicing, intrones, codones de terminacin prematuros, desplazamientos de bases, deleciones y otros. 1.7. Defectos moleculares en las alfa talasemias. Deleciones. Hemoglobina Constant-Spring. 2. PATOGENIA DE LAS TALASEMIAS. 2.1. Deficiente sntesis de cadenas globnicas. Microcitosis, hipocromia, leptocitos y codocitos. 2.1.1. Acumulacin de cadenas alfa o beta excedentes. Precipitados de cadenas excedentes. 2.2. Eritropoyesis ineficaz y hemlisis. 10

2.2.1. La ultraestructura de los sinusoides de la mdula sea y el mecanismo de salida a la sangre de eritrocitos normales y con precipitados de cadenas globnicas. Mecanismo molecular de la salida transendotelial de los reticulocitos. Eritropoyesis ineficaz y formacin de poiquilocitos. 2.2.2. La estructura histolgica del bazo. Los cordones medulares y los sinusoides. Macrfagos, clulas fibroblsticas reticulares, clulas endoteliales sinusoidales y fibras reticulares / membrana basal de los sinusoides. Tcnicas inmunohistoqumicas para reconocer las estructuras anteriores: CD68, bcl2, colgena tipo IV. Mecanismo de hemlisis y formacin de poiquilocitos talasmicos. 3. COMPLICACIONES DE LAS TALASEMIAS. 3.1. Depsito de hierro en los tejidos y sus consecuencias. Diagnstico de sobrecarga de hierro. 3.2. Alteraciones seas. Receptor de vitamina D. 4. DIAGNSTICO DE LAS BETA, BETA-DELTA, PSILON-GAMMA-DELTA-BETA TALASEMIAS Y ALFA TALASEMIAS. 4.1. Formas mayores e intermedias: Biometra hemtica. Histogramas. Frotis de sangre perifrica. Electroforesis de hemoglobina. Niveles de hierro. 4.1.2. Talasemias menores. Biometra hemtica. Histogramas. Frotis de sangre perifrica. Electroforesis de hemoglobina. Determinacin de hemoglobina A2 y fetal. 4.1.3. Los problemas y errores frecuentes de diagnstico en las talasemias menores. 4.1.4. Hemoglobinopatas talasmicas: Hemoglobinas Lepore. Hemoglobinopata E 4.2.. Alfa talasemias 4.2.1. Hydrops fetalis con 100% de hemoglobina Bart. 4.2.2. Enfermedad por hemoglobina H. 4.2.3. Alfa talasemias mnima y menor.

MDULO 3
ANEMIAS NORMOCTICAS. ANEMIAS HEMOLTICAS. APLASIA DE SERIE ROJA. ANEMIAS MACROCTICAS.
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo, el alumno: Reconocer los mecanismos generales de produccin de las anemias normocticas, normocrmicas, y dentro de stas, las anemias hemolticas. Distinguir los diversos mecanismos de hemlisis extravascular e intravascular y explicar el destino de los diferentes productos de la hemoglobina. Identificar las manifestaciones clnicas y alteraciones detectables en la sangre que ocurren en las anemias hemolticas, a travs del estudio de la morfologa general observada en los frotis de pacientes que sufren dichas anemias, explicndolo a nivel molecular. 11

Asimismo, reconocer, en detalle clnico y morfolgico, las eliptocitosis hereditarias y la eliptocitosis del Sudeste de Asia. Describir el proceso clnico y morfolgico que se efecta para estudiar las esferocitosis hereditarias y otras alteraciones de la membrana eritroctica. Identificar los mecanismos patognicos y la patologa molecular de las hemoglobinopatas, as como las complicaciones producidas por stas, con el fin de diagnosticar, en bases clnicas y morfolgicas, los diferentes tipos de hemoglobinopatas. Explicar el funcionamiento del metabolismo energtico y el sistema antioxidante de los eritrocitos. Reconocer las consecuencias bioqumicas y funcionales producidas por los defectos enzimticos de los eritrocitos y ser capaz de diagnosticar las diversas enfermedades producidas por stos. Diferenciar los mecanismos patognicos que producen las diferentes anemias hemolticas adquiridas, con el fin de diagnosticarlas clnica y morfolgicamente. Reconocer, a nivel molecular, los defectos de las clulas tronco hematopoyticas de las clulas estromales de la mdula sea y de los factores de crecimiento que producen anemias por deficiente produccin de eritrocitos, as como identificar los mecanismos patognicos de los diversos agentes etiolgicos que producen este tipo de anemias. Ser capaz de diagnosticar las anemias por deficiente produccin de eritrocitos, con base en el anlisis de la morfologa de la mdula sea. Identificar la bioqumica, fisiologa y funcin en el metabolismo y en la sntesis del DNA del cido flico y de la vitamina B12, as como su etiologa y los efectos metablicos y hematolgicos de estas deficiencias. Realizar un abordaje diagnstico adecuado de las anemias macrocticas y conocer a fondo las alteraciones morfolgicas de estas enfermedades.

ANEMIAS HEMOLTICAS I.
1. LAS ANEMIAS NORMOCTICAS NORMOCRMICAS. 1.1. Mecanismos generales de produccin: disminucin en la produccin de eritrocitos y aumento en la destruccin (hemlisis patolgica). 2. LAS ANEMIAS HEMOLTICAS. GENERALIDADES. 2.1. Vida media de los eritrocitos y factores que la determinan. 2.2. Conceptos generales sobre anemia hemoltica y hemlisis compensada. 2.3. Aumento de eritropoyesis secundaria a la hemlisis. Reticulocitosis y reticulocitos de estrs. Basofilia difusa. Cuerpos de Howell-Jolly. Falsa macrocitosis. Eritropoyesis extramedular. 2.4. Anemias hemolticas hereditarias y adquiridas. Hemlisis patolgica por alteraciones intracorpusculares y extracorpusculares. 2.5. Consecuencias del aumento de catabolismo de la hemoglobina. 2.6. Hemlisis intravascular y extravascular. Metabolismo de la bilirrubina y urobilingeno. Metabolismo de haptoglobina y hemopexina. Hemoglobinemia. Hemoglobinuria. Hemosiderinuria. 3. ANEMIAS HEMOLTICAS HEREDITARIAS. 3.1. Mecanismos patognicos generales de las anemias hemolticas hereditarias 3.1.1. Defectos de la membrana y del esqueleto membranoso (mdulos 6 y 7) 3.1.2. Defectos hereditarios de la hemoglobina (Mdulo 7 y 8). 3.1.3. Defectos hereditarios en las enzimas eritrocticas (Mdulo 8). 3.1.4. Defectos en el metabolismo de las porfirinas (Mdulo 4).

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4. ANEMIAS HEMOLTICAS POR DEFECTOS DE LA MEMBRANA Y DEL ESQUELETO MEMBRANOSO. 4.1 Membrana celular del eritrocito 4.1.1. Composicin de la membrana del eritrocito. 4.1.2. Estructura y funcin de las protenas de membrana y del esqueleto membranoso. Banda 3. Glicoforinas. Espectrinas alfa y beta. Anquirina. Protena 4.1. Actina. Tropomiosina. Tropomodulina. Dematina. 4.1.3 Caractersticas de la membrana del eritrocito. Deformabilidad. Estabilidad. Permeabilidad. Transporte inico. Envejecimiento. 5. LAS ELIPTOCITOSIS HEREDITARIAS. 5.1. Etiologa y patogenia. Defectos "horizontales" en la unin en el esqueleto membranoso. Determinantes moleculares de la severidad clnica. Formas heterocigotas y homocigotas. 5.2. Patogenia de la formacin de eliptocitos y poiquilocitos y mecanismos de hemlisis. Morfologa en frotis sanguneos. 5.3. Algunos ejemplos de defectos moleculares: alfas espectrina Corbeil, Saint Louis y Pont de Sr. 5.4. Alfa espectrina LELY y su interaccin con otras alfa espectrinas eliptognicas. 5.5. Defectos de tipo "talasmico" en alfa espectrinas. Piropoquilocitosis hereditaria. 5.6. Beta espectrinas Cagliari y Nagoya. 6. ELIPTOCITOSIS DEL SUDESTE DE ASIA (SAO). 6.1. Eliptocitosis del Sudeste de Asia. Delecin parcial en el gen de la protena de la banda 3, defectos del esqueleto membranoso e hiperhidratacin celular. 6.2. Morfologa y ultraestructura de los eliptocitos estomatocticos. Histogramas caractersticos de la eliptocitosis del Sudeste de Asia. ANEMIAS HEMOLTCAS II. 1. ESFEROCITOSIS HEREDITARIA. 1.1. Patogenia general de las diferentes formas: disminucin de la superficie de membrana por prdida de vesculas lipdicas. 1.2. Deficiencias de ankirina, protena de la banda 3, beta espectrina y alfa espectrina. 1.3. Mecanismos hereditarios y manifestaciones clnicas. Esferocitosis dominantes y recesivas. 1.4. Morfologa y ultraestructura de los esferocitos. Interpretacin de la prueba de fragilidad osmtica 1.5. Otras enfermedades en las que se observan esferocitos 2. OTRAS ALTERACIONES DE LA MEMBRANA. 2.1. Estomatocitosis hereditaria. Deficiencia de estomatina. Rh null. 2.1.1.Hiperhidratacin de los eritrocitos. Macrocitosis e hipocromia en los estomatocitos. 2.1.2. Estomatocitosis adquiridas. Alcoholismo agudo. 2.2. Acantocitosis hereditarias. Morfologa de los acantocitos. Abetalipoproteinemia. Sndromes de Corea-acantocitosis. Enfermedad de Wolman. Enfermedad de clulas "I". 2.3. Equinocitosis. Morfologa de los equinocitos y diferencias con esquizocitos y acantocitos. 3. ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES (DREPANOCITOSIS). 3.1. Alteraciones genticas en el gen de la cadena de beta globina en la hemoglobinopata S. 3.2. Alteraciones estructurales de la hemoglobina S. Bases bioqumicas de la polimerizacin de la hemoglobina S. Desoxigenacin. Cambios membranosos secundarios en las clulas falciformes. Drepanocitos irreversibles y adherencia al endotelio. 3.3. Mecanismos de herencia. El espectro de enfermedades producidas por la hemoglobina S. Heterocigotos. Homocigotos. Dobles heterocigotos. Variabilidad en la severidad de las formas homocigotas. 13

3.4. Manifestaciones clnicas. Crisis vaso-oclusivas. Alteraciones esquelticas, esplnicas, cardiopulmonares, hepticas, oftlmicas y del sistema nervioso central. Crisis aplsicas. 3.5. Diagnstico. Datos de laboratorio. Morfologa. Prueba de induccin de drepanocitos. Electroforesis de hemoglobina. Microscopa de luz polarizada. Ultraestructura. Imgenes tridimensionales. Diagnstico prenatal. 4. HEMOGLOBINOPATA C Y HEMOGLOBINOPATA SC. 4.1. Alteraciones estructurales de la hemoglobina C y cambios en el gen de la cadena globnica beta. Morfologa de los eritrocitos en las formas heterocigotas y homocigotas. Codocitos. Cristales de hemoglobina C. 4.2. Mecanismos de herencia. Dobles heterocigotos SC. Manifestaciones clnicas en la hemoglobinopata SC 4.3. Diagnstico. Datos de laboratorio. Morfologa del frotis sanguneo. Electroforesis de hemoglobina. Induccin de cristales de hemoglobina C. 5. S-BETA TALASEMIA. 5.1 Herencia, datos de biometra y de electroforesis de hemoglobina. 6. ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA D. 6.1. Alteraciones estructurales de la hemoglobina D. Dobles heterocigotos SD. 6.2. Diagnstico. Morfologa. Electroforesis. 7. ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA E. 7.1. Alteraciones estrucutrales de la Hemoglobina E. Electroforesis. Diagnstico diferencial con las talasemias. ANEMIAS HEMOLTICAS III. 1. METHEMOGLOBINEMIA. 1.1. Methemoglobinemia hereditaria. Deficiencia de citocromo b5 reductasa. Papel de la reductasa de methemoglobina dependiente de NADPH en presencia de donadores electrnicos exgenos. 1.2. Methemoglobinemia txica. 1.3. Hemoglobinas M. Bases bioqumicas y moleculares de la unin irreversible del hierro. Defectos hereditarios en las cadenas alfa y beta globnicas; su relacin con las manifestaciones clnicas en el primer ao de vida. 1.4. Determinacin de Methemoglobina. Espectro de absorcin de hemoglobinas M. Electroforesis de hemoglobinas M. 1.5. Bases bioqumicas para el tratamiento de las methemoglobinemias. Azul de metileno. Riboflavina. 2. HEMOGLOBINAS INESTABLES. 2.1. Estabilidad e inestabilidad del tetrmero de hemoglobina. Sitios crticos en los que los cambios de aminocidos producen inestabilidad. Precipitacin de las hemoglobinas y sus consecuencias. Oxidacin del grupo HEME. Hemlisis. 2.2. Manifestaciones clnicas. 2.3. Diagnstico. El papel del la biometra hemtica y el anlisis morfolgico de los eritrocitos en el diagnstico. Pruebas para hemoglobinas inestables. Estabilidad al calor. Isopropanol. Azul de cresilo. 3. GENERALIDADES SOBRE LOS DEFECTOS ENZIMTICOS DE LOS ERITROCITOS. 3.1 Metabolismo energtico y sistema antioxidante de los eritrocitos. 3.2. Gluclisis. 2-3 difosfoglicerato. Sitios de produccin de ATP y NADH 3.3. Va de las pentosas. Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Formacin de NADPH. Fase oxidativa y no oxidativa. Funcin en el eritrocito en relacin al mecanismo antioxidante. 14

3.4. Mecanismo antioxidante: glutamil-cistena sintetasa, glutatin sintetasa, glutatin reductasa, glutatin peroxidasa.. 3.5. Consecuencias de los defectos en el mecanismo antioxidante. Formacin de enlaces disulfuro entre globinas, protenas del esqueleto y protenas de la membrana. Formacin de cuerpos de Heinz. Formacin de degmacitos y hemighosts. Hemlisis intra y extravascular. 4. DEFICIENCIA DE LAS ENZIMAS DE LA GLUCLISIS. 4.1. Hexocinasa, fosfofructocinasa, glucosa fosfato isomerasa, piruvato cinasa 4.2. Manifestaciones clnicas. Diagnstico. Caractersticas de la biometra hemtica y del frotis de sangre. Determinacin enzimtica. 5. DEFICIENCIA DE LAS ENZIMAS DEL SISTEMA ANTIOXIDANTE. 5.1. Deficiencias de glutatin peroxidasa, glutacion reductasa, _-glutamilcistena sintetasa y glutatin sintetasa. 5.2. Deficiencia de Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 5.2.1. Herencia. Manifestaciones clnicas de las crisis hemolticas. Anemia hemoltica congnita no esferoctica. Relacin con la enfermedad granulomatosa crnica de la infancia. 5.2.2. Patogenia. Sustancias oxidantes y factores desencadenantes: Frmacos, infeccin, favismo. Alteracin de la va de las pentosas. Estrs oxidativo. Hemlisis 5.2.3. Diagnstico. Caractersticas de la biometra hemtica y del frotis de sangre. Induccin in vitro de cuerpos de Heinz. Tincin citoqumica en el diagnstico de las heterogicotas. Determinacin de la enzima: pruebas cualitativas, pruebas cuantitativas. Diagnstico diferencial. ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS. 6. ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOINMUNES. 6.1. Concepto y mecanismos de autoinmunidad 6.1.1. Estructura de los anticuerpos. Anticuerpos calientes. Anticuerpos fros. 6.1.2. Antgenos. Eptopes. 6.1.3. Fijacin del complemento. Descripcin de la va clsica y alternativa. 6.1.4. Fagocitosis. 6.1.5. Realizacin e interpretacin de la prueba de Coombs directa e indirecta 6.2. Anemias hemolticas por anticuerpos calientes. 6.2.1 Causas. Enfermedades autoinmunes. Lupus eritematoso diseminado. Neoplasias linfoides. Frmacos. Manifestaciones clnicas. 6.2.2. Patogenia. IgG. Receptores Fc y C3 de macrfagos hepticos y esplnicos. 6.2.3. Diagnstico. Datos de eritropoyesis aumentada. Esferocitos. Prueba de Coombs directa anti IgG y anti-complemento. 6.3. Anemias hemolticas por anticuerpos fros. 6.3.1. Causas. Mycoplasma pneumoniae. Mononucleosis infecciosa. Neoplasias linfoides. 6.3.2. Patogenia de la crioaglutininemia. IgM y aglutinacin. Concepto y origen de las crioaglutininas. Diferencia con las crioglobulinas. Fijacin del complemento. Hemlisis intravascular 6.3.3. Diagnstico. Caractersticas de la biometra hemtica y del frotis de sangre. 6.3.4. Determinacin de crioaglutininas. 6.4. Hemoglobinuria paroxstica por fro 6.4.1. Patogenia. Anticuerpo de Donath-Landsteiner. Hemolisinas. Mecanismo de fijacin del complemento y su relacin con la exposicin al fro. Hemlisis intravascular. 6.4.2. Manifestaciones clnicas de las crisis hemolticas. 6.4.3. Diagnstico. Prueba bifsica de Donath-Landsteiner. Prueba de Coombs en fro. 6.5 Anemias hemolticas autoinmunes por medicamentos. 6.5.1. Mecanismos patognicos. Medicamentos como haptenos. Medicamentos como parte de complejos inmunes. Medicamentos que estimulan la formacin de autoanticuerpos. 15

Alfametildopa e inhibicin de linfocitos T supresores. Ejemplos de medicamentos que son responsables de cada mecanismo. 6.5.2. Manifestaciones clnicas. Diagnstico diferencial. 7. ANEMIAS HEMOLTICAS MECNICAS. 7.1. Etiologa. Trauma por vlvulas cardiacas anormales. Microangiopata. Hemoglobinuria de la marcha y entidades relacionadas. 7.1.1. Patogenia. Fragmentacin eritroctica y hemlisis intravascular: Concepto y morfologa de los esquizocitos, Hemoglobinuria. 7.1.2. Diagnstico. Caractersticas de la biometra hemtica y del frotis de sangre. 7.2 Anemia hemoltica microangioptica. 7.2.1. Causas. Coagulacin intravascular diseminada. Prpura trombocitopnica trombtica. Sndrome urmico hemoltico. Hipertensin arterial maligna. 7.2.2. Manifestaciones clnicas y de laboratorio. 7.2.3. Patogenia de la hemlisis microangioptica. Mallas de fibrina. 7.2.4. Abordaje diagnstico. Importancia del diagnstico temprano. Morfologa. 7.2.5. Esquizocitos. Diferencias entre esquizocitos, acantocitos, equinocitos, poiquilocitos y queratocitos. 7.2.6. Diagnstico diferencial: anemia hemoltica por oxidantes. 8. ANEMIA HEMOLTICA POR OXIDANTES ADQUIRIDA. 8.1. Mecanismos patognicos. Inhibicin enzimtica. Oxidacin de GSH intracelular. Arsnico, plomo, cobre, cloratos. Dosis de oxidantes. 8.2. Crisis hemolticas. Caractersticas de la biometra hemtica y del frotis de sangre. 8.3. Enfermedad de Wilson. Defectos moleculares. Patrones de herencia. Manifestaciones clnicas y complicaciones. 9. ANEMIA HEMOLTICA ASOCIADA A INSUFICIENCIA HEPTICA. 9.1. Patogenia. Colesterol no esterificado. Formacin de acantocitos. Rigidez membranosa y hemlisis en el bazo. 10. ANEMIAS HEMOLTICAS POR MICROORGANISMOS. 10.1 Protozoarios 10.1.1. Plasmodium. Ciclo de vida. Vectores. Manifestaciones clnicas. Patogenia. 10.1.2. Morfologa de las diversas especies de Plasmodium observados en los frotis sanguneos. Pigmento paldico. Diagnstico por gota gruesa. 10.1.3. Babesia. Vectores. Patogenia. Morfologa en el frotis sanguneo. 10.1.4. Trypanosoma brucei. Ciclo de vida. Vector. Manifestaciones clnicas de la enfermedad del sueo. Patogenia. Morfologa en el frotis sanguneo. Mecanismos de hemlisis. Mecanismos de escape del microorganismo al aparato inmune. 10.1.5. Leismania donovani. Ciclo de vida. Vector. Manifestaciones clnicas. 10.1.5.1. Morfologa en frotis de mdula sea. Activacin de los macrfagos y mecanismos de hemlisis. 10.2. Histoplama capsulatum. Mecanismos de hemlisis. 10.3 Bacterias 10.3.1. Bartonella bacilliformis. Manifestaciones clnicas de la Fiebre de Oroya (aguda) y de la verruga peruana (crnica). Patogenia de las lesiones. 10.3.2 Clostridium welchii. Abortos spticos. Morfologa del frotis sanguneo. 11. ANEMIAS HEMOLTICAS POR OTROS VENENOS Y TOXINAS. 11.1. Veneno de serpientes. LAS ANEMIAS POR DEFICIENTE PRODUCCIN DE ERITROCITOS.

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1. GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS POR DEFICIENTE PRODUCCIN ERITROCITOS. 1.1. La produccin normal de los eritrocitos. Clulas tronco hematopoyticas. 1.2. Clulas formadoras de colonias eritrocticas. Eritroblastos. Eritropoyetina. 1.3. Estroma medular. Factores de crecimiento. 1.4. Conceptos de eritropoyesis eficaz e ineficaz. 1.5. Concepto y patogenia de la mieloptisis. Concepto y patogenia de la mielofibrosis

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2. ANEMIA APLSICA. 2.1. Defectos en la maduracin de clulas tronco hematopoyticas. Concepto de pancitopenia. Concepto de aplasia. 2.2. Etiologa. Hipoplasia medular idioptica y adquirida. Mecanismos patognicos de qumicos, frmacos, radiacin, virus, leucemia linfoctica crnica tipo T CD8. Ejemplos. 2.3. Hipoplasia medular hereditaria. Anemia de Fanconi. Fragilidad cromosmica. Protenas FANC y su funcin. Formas de anemia de Fanconi 2.3.1. Disqueratosis congnita. Funcin de la telomerasa. 2.4. Abordaje diagnstico. Importancia de la historia clnica. Manifestaciones clnicas. 2.5. Histograma. Morfologa frotis sanguneo. Morfologa mdula sea. Diagnstico diferencial con Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Citogentica. 3. APLASIA PURA DE SERIE ROJA. 3.1. Defectos en la maduracin de las clulas formadoras de colonias eritrocticas. 3.2. Formas hereditarias. Sndrome de Blackfan-Diamond. Defectos en RPS19. 3.3 Formas adquiridas. Timoma. Leucemia linfoctica crnica T CD8. Enfermedad de Hodgkin. Parvovirus B19. Enfermedades autoinmunes. 3.4 Abordaje diagnstico. Manifestaciones clnicas. Datos en la biometra hemtica. Morfologa de la mdula sea. Linfocitos grandes granulares T. Proeritroblastos patolgicos. 4. ANEMIAS DISERITROPOYTICAS. 4.1. Mecanismos patognicos. Defectos en la maduracin de los eritroblastos. Eritropoyesis ineficaz. Sobrecarga de hierro. 4.2. Formas congnitas. Anemia diseritropoytica congnita tipo I, tipo II (HEMPAS) y tipo III. Mecanismos hereditarios. Serologa. Morfologa en frotis de sangre perifrica. Morfologa de la mdula sea. 4.3. Formas adquiridas. Intoxicacin por arsnico. Mielodisplasias. 5. MIELOPTISIS. 5.1. Concepto de mieloptisis. Estroma medular. 5.2. Etiologa. 5.2.1. Procesos infecciosos. 5.2.2. Neoplasis metastsicas a mdula sea. 5.2.3. Osteopetrosis. 5.2.4. Mielofibrosis. 5.3. Abordaje diagnstico. Morfologa de la mdula sea. 6. DISMINUCIN DE LA ERITROPOYETINA. 6.1. Mecanismos patognicos y etiologa. 6.2. Insuficiencia renal crnica. Produccin de eritropoyetina por las clulas intersticiales peritubulares. Morfologa en frotis sanguneo. Mecanismo de formacin de equinocitos. 6.3. Estados hipometablicos. Hipopitutitarismo. Hipotiroidismo. Hipoadrenalismo. 6.3.1. Mecanismo de formacin de acantocitos en el hipotiroidismo. 6.4 Procesos inflamatorios agudos y crnicos. Citocinas que producen disminucin de eritropoyetina.

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LAS ANEMIAS MACROCTICAS. 1. MECANISMOS DE MACROCITOSIS. 1.1. Anemias falsas macrocticas. 1.2. Defectos en la sntesis de DNA y anemias macrocticas verdaderas. 2. GENERALIDADES DE ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. 2.1. Papel del cido flico y de la vitamina B12 en la sntesis de DNA. Disminucin en la sntesis de DNA con conservacin de la sntesis proteica. Eritropoyesis ineficaz. 2.2. Biometra e histogramas. Morfologa en frotis de sangre perifrica y de mdula sea. Anisocitosis. Poiquilocitos. Cuerpos de Howell-Jolly. Anillos de Cabot. Morfologa de los megaloblastos en la mdula sea. 2.3. Fragilidad cromosmica en las anemias megaloblsticas. Manifestaciones morfolgicas. 2.4. Diagnstico. Niveles sanguneos de cido flico y vitamina B12, Acido flico eritroctico. 3. CIDO FLICO. 3.1. cido flico. Bioqumica. Fuentes de obtencin. Enzimas dependientes de cido flico y su papel en el metabolismo. Absorcin intestinal. Metabolismo de los folatos. 3.2. Cuantificacin de cido flico. Alteraciones por deficiencia de cido flico. 3.3. Defectos del tubo neural. 3.4. Causas adquiridas de deficiencia de cido flico. Nutricionales. Alcoholismo. Hemodilisis. Embarazo. Malabsorcin. Metotrexate y otros antiflico. 3.5 Causas Hereditarias. 4. VITAMINA B12. 4.1. Vitamina B12. Estructura y nomenclatura de las cobalaminas. Fuentes de obtencin. Papel en el metabolismo. Enzimas dependientes de vitamina B12. 4.2. Metabolismo del cido metilmalnico y relacin con manifestaciones clnicas neurolgicas de la anemia por deficiencia de vitamina B12. 4.3. Relacin bioqumica del cido flico y la vitamina B12. 4.4. Absorcin intestinal. Factor intrnseco de Castleman. Cubilina. Transporte. Transcobalaminas. 4.5. Causas adquiridas de deficiencia de vitamina B12. Nutricionales. Malabsorcin. 4.6. Anemia perniciosa. Interpretacin de la Prueba de Schilling. 4.6.1. Enfermedad desmielinizante de los cordones posteriores de la mdula espinal. 4.7. Causas hereditarias de deficiencia de vitamina B12. Deficiencia de transcobalamina II. Enfermedad de Imerslund-Grsbeck. Deficiencia de factor intrnseco congnita. Errores congnitos del metabolismo de la cobalamina. 5. ANEMIAS MACROCTICAS NO MEGALOBLSTICAS. 5.1. Anemia de Fanconi. 5.2. Aplasia pura de serie roja congnita. 5.3. Anemias diseritropoyticas congnitas tipo I y III. 5.4. Mielodisplasias.

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MDULO 4
MADURACIN Y FUNCIN DE LOS LEUCOCITOS. INMUNOLOGA MOLECULAR Y CELULAR.
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO 4. Al finalizar el mdulo el alumno: Explicar los cambios morfolgicos y los marcadores especficos de los leucocitos durante su maduracin normal, as como los factores necesarios para que se lleve a cabo. Asimismo, identificar, a nivel molecular, las funciones de los leucocitos y su relacin con los diferentes tipos de agentes infecciosos. Reconocer la estructura, morfologa y funcin de clulas dendrticas, osteoblastos, osteoclastos y clulas endoteliales. Discriminar la morfologa, funcin y maduracin de los linfocitos B, as como los fundamentos de la inmunidad humoral. Explicar los mecanismos de presentacin y reconocimiento de antgenos y de la generacin de receptores antignicos de los linfocitos como partes importantes de la inmunidad celular. Explicar la funcin, morfologa, maduracin y activacin de los linfocitos T. Identificar los diversos mecanismos por los cuales los agentes infecciosos producen enfermedades y la forma en que se desencadena la respuesta inmune.

MADURACIN Y FUNCIN DE LOS LEUCOCITOS I. 1. GENERALIDADES. 1.1. Clulas tronco hematopoyticas. 1.2. Factores de crecimiento y sus mecanismos de accin. 1.3. Clula formadora de colonias granulocticas y monocticas. Clulas formadoras de colonias linfoides. 1.4. Esquemas generales de maduracin de los diferentes tipos de leucocitos. 1.5. Utilidad de la citoqumica enzimtica y del inmunomarcaje en la clasificacin de los diferentes tipos de leucocitos. 1.6. Evolucin de los microorganismos patgenos y su relacin con la aparicin de los diferentes tipos de leucocitos en los vertebrados. 2. LA SERIE GRANULOCTICA NORMAL. 2.1. Maduracin de los granulocitos normales. 2.2. Formacin de lisosomas secretorios. Sntesis de protenas en el retculo endoplsmico rugoso. Aparato de Golgi, glicosilacin y trfico de protenas lisosmicas y de secrecin. Fosfotransferasa y mecanismo de marcaje con manosa-6-fosfato. Endosomas tempranos y tardos y su papel en la formacin de lisosomas secretorios. 2.3. Morfologa al microscopio de luz, al microscopio electrnico y citoqumica de mieloblastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos, bandas y segmentados de la lnea de los neutrfilos, eosinfilos, basfilos y clulas cebadas. 2.4. Cambios citoplsmicos y nucleares durante la maduracin. 2.5. Cambios de morfologa y contenido de los grnulos de secrecin. Grnulos azurfilos. Grnulos neutrfilos. Grnulos eosinfilos. Grnulos basfilos. Concepto de metacromasia. Grnulos secundarios y terciarios en los neutrfilos. 2.6. Marcadores de superficie durante la maduracin.

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3. LA SERIE DE MONOCITOS/MACRFAGOS NORMALES. 3.1. Morfologa al microscopio de luz, al microscopio electrnico, citoqumica inmunocitoqumica de monoblastos I y II, promonocitos, monocitos y macrfagos. 3.2. Cambios citoplsmicos y nucleares durante la maduracin. 3.3. Cambios de morfologa y contenido de los grnulos de secrecin. 3.4. Marcadores de superficie.

4. FUNCIN DE LOS NEUTRFILOS, EOSINFILOS, BASFILOS Y CLULAS CEBADAS. 4.1. Funcin de los neutrfilos y su relacin con las infecciones por microorganismos de proliferacin extracelular. Inflamacin aguda. Cambios endoteliales en las vnulas. Molculas de adhesin: selectinas, sialil-Lewis, integrinas, ICAMs, CD31. Papel de la interleukina 8 en la adhesin. Rolling, adherencia firme y extravasacin de los neutrfilos. Mecanismos de quimiotaxis. 4.2. Fagocitosis. Mecanismos bactericidas. Defensinas. Estallido respiratorio. 4.3. Funciones de los constituyentes de los grnulos primarios, secundarios y terciarios. Degranulacin. 4.4. Eosinfilos: Adhesin. Quimiotaxis. Citocinas. Leucotrienos. Funcin de los componentes de los grnulos. Respuesta a los metazoarios. Reacciones alrgicas 4.5. Basfilos y clulas cebadas. Respuestas inmunes asociadas a IgE. Grnulos de secrecin: histamina, heparina, serotonina. Permeabilidad vascular. Similtudes y difencias entre clulas cebadas y basfilos. 5. FUNCIN DE LA SERIE DE MONOCITOS/MACRFAGOS. 5.1. Receptores asociados a la fagocitosis. Presentacin antignica. 5.2. Macrfagos activados. Morfologa. Destruccin de micoorganismos intrafagosmicos. Accin de la mieloperoxidasa y del xido ntrico. 5.3. Formacin de granulomas. Clulas gigantes de tipo cuerpo extrao y de Lanhans. MADURACIN Y FUNCIN DE LOS LEUCOCITOS II. 1. CLULAS DENDRTICAS. 1.1. Origen y maduracin. 1.2. Morfologa. 1.3. Etapas de maduracin de las clulas dendrticas: clulas de Langerhans, clulas interdigitantes. 1.4. Funciones: macropinocitosis, presentacin de antgenos, activacin de linfocitos T. Funciones en el timo. 1.5. Marcadores especficos. 1.6. Las clulas foliculares dendrticas. Diferencia de morfologa, marcadores, funcin y origen, con las clulas dendrticas presentadoras de antgenos. 2. OSTEOBLASTOS Y OSTEOCLASTOS. 2.1. Origen no hematopoytico de los osteoblastos y origen hematopoytico de los osteoclastos. 2.2. Maduracin y Morfologa. 2.3. Funcin en la osteognesis y resorcin sea. Mantenimiento del equilibrio. 2.4. Receptores de citocinas y acciones desencadenadas. 2.5. Marcadores especficos. 3. CLULAS ENDOTELIALES. 3.1. Morfologa. Cuerpos de Weibel-Palade. Marcadores de superficie. 3.2. Funciones antitrombticas. 3.3 Activacin de las clulas endoteliales. Citocinas activadoras. Expresin de selectinas y de molculas ICAM. Funcin de cada una en procesos inflamatorios. 20

4. LOS LINFOCITOS B NORMALES. 4.1. Morfologa al microscopio de luz, al microscopio electrnico, histoqumica y marcadores de superficie de linfocitos precursores B. Subpoblaciones de linfocitos B. Inmunoblastos B y clulas plasmticas. 5. MADURACIN DE LOS LINFOCITOS B. 5.1.Generacin de la diversidad en inmunoglobulinas 5.1.1. Genes de la cadena pesada VDJ. Genes de la cadena ligera VJ. 5.1.2. Rearreglo de los genes de inmunoglobulinas. Recombinacin somtica para la generacin de la regin V. Rearreglo gentico de los segmentos V, D y J. 5.1.3. Recombinasas. Generacin de la diversidad en la regin hipervariable. Hipermutacin somtica. Variabilidad de la regin constante de las inmunoglobulinas. 5.1.4 Correlacin entre los eventos moleculares y la morfologa celular: linfocitos pequeos, linfocitos del manto, centroblastos, centrocitos, inmunoblastos, clulas plasmticas. 5.2. Marcadores de superficie de linfocitos B 5.2.1. Receptor de linfocitos B (BCR). Correceptores. 5.2.2. Estructura de los anticuerpos, funciones y especificidad de sus componentes. 5.3.Anticuerpos 5.3.1. Interaccin de los anticuerpos con antgenos especficos. Regin hipervariable del sitio de reconocimiento antignico. Conformacin de los antgenos. Fuerzas en la interaccin antgeno-anticuerpo. 5.4. Inmunidad humoral. 5.4.1. Activacin de linfocitos B por linfocitos T efectores. Migracin y proliferacin de los linfocitos B en los centros germinales. Linfocitos del manto. Centroblastos. Centrocitos. Diferenciacin a clulas plasmticas o a clulas de memoria. 5.4.2. Distribucin y funcin de los isotipos de inmunoglobulinas. Complejos inmunes. Receptores Fc y destruccin de patgenos cubiertos por inmunoglobulinas. Receptor Fcgamma . 6. HISTOLOGA DEL TEJIDO LINFTICO NORMAL. 6.1 Tejido linftico central: 6.1.1 Timo: Timocitos. Clulas epiteliales medulares. Clulas dendrticas. 6.1.2 Mdula sea. 6.3. Tejidos linfticos perifricos: 6.3.1 Ganglios linfticos: Centros germinales. Corteza. Paracorteza. Mdula. Clulas dendrticas interdigitantes y foliculares. 6.3.2 Tejidos linfticos asociados a mucosas (MALT). 6.3.3 Tejido linftico asociado a la piel. 6.3.4 Bazo: Pulpa blanca. Pulpa roja. Centro germinal. Manto. Zona marginal. MADURACIN Y FUNCIN DE LOS LEUCOCITOS III. 1. LINFOCITOS T. 1.1. Reconocimiento antignico por linfocitos T. 1.1.1. Receptor de linfocitos T (TCR). Reconocimiento de antgenos presentados en molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Expresin de las molculas del CMH en distintas clulas. 1.1.2. Distincin de los linfocitos por marcadores CD4 y CD8, funciones de cada uno. Tipo de antgenos que reconocen. 1.2. Rearreglo gentico en el timo. 1.2.1. Rearreglo gentico del receptor de linfocitos T. Seleccin positiva y negativa en el timo. 1.3. Presentacin antignica a los Linfocitos T. 1.3.1. La generacin de ligandos para el receptor de linfocitos T. Las molculas del CMH clase I y II y la presentacin de pptidos provenientes del citosol y de vesculas intracelulares 21

1.3.2. La funcin del complejo mayor de histocompatibilidad. Polimorfismos. Superantgenos 1.3.3. Vas de sealizacin. 1.4. Inmunidad celular 1.4.1. Formacin de linfocitos T efectores. Presentacin de antgenos en tejidos linfoides perifricos por clulas dendrticas, macrfagos y linfocitos B. Interaccin por molculas de adhesin. Funcin de las seales coestimulatorias. 1.4.2. Migracin y activacin. Diferenciacin de linfocitos cooperados a linfocitos Th1 o Th2. Activacin de los linfocitos T citotxicos. 1.4.3. Funcin de los linfocitos T efectores. Citocinas. Citotoxicidad. Activacin de macrfagos para la destruccin de patgenos intracelulares. 2. CLULAS NK. 2.1. Morfologa. Marcadores de superficie. Receptores 2.2. Funciones: Respuesta inmune innata. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Funciones antitumorales. Citocinas. 3. MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUSPED ANTE LOS DIFERENTES TIPOS DE MICROORGANISMOS. 3.1. Infeccin por pigenos / extracelulares. Inflamacin "aguda" por neutrfilos. Mecanismos quimiotcticos y bactericidas. Papel de los anticuerpos, linfocitos B y linfocitos T cooperadores. 3.2. Infeccin por metazoarios. Eosinfilos. Accin de las protenas catinicas. Papel de los anticuerpos. Macrfagos. 3.3. Infeccin por microorganismos intrafagosmicos. Macrfagos maduros, macrfagos activados, clulas gigantes de tipo cuerpo extrao y clulas de Lanhans. Activacin de macrfagos por linfocitos T inflamatorios. 3.4. Infeccin por microorganismos intracitoplsmicos (virus, Mycoplasma, Listeria, etc.). Linfocitos T citotxicos y clulas NK. 3.5 Infeccin por microorganismos intraeritrocticos. Papel del bazo.

MDULO 5
PATOLOGA LEUCOCITARIA NO NEOPLSICA.
1.- EL PROCESO INFLAMATORIO Y LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. Al finalizar el mdulo, el alumno: Reconocer las fases del proceso inflamatorio y su coordinacin en respuesta a microorganismos patognicos. Identificar la morfologa en frotis de sangre perifrica y de mdula sea que producen diversas infecciones, con el fin de diagnosticarlas.

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2.- PATOLOGA HEREDITARIA DE LOS LEUCOCITOS E INMUNODEFICIENCIAS. Al finalizar el mdulo, el alumno: Reconocer las bases moleculares de las inmunodeficiencias hereditarias y adquiridas, as como las consecuencias infecciosas y neoplsicas de stas. Relacionar el defecto inmunitario a la propensin a infecciones por ciertos microorganismos, con el fin de comprender el papel que las diversas fases de la respuesta inmune tienen en la batalla contra microorganismos de diversas caractersticas. Diferenciar las enfermedades hereditarias que se manifiestan por alteraciones en la morfologa de los neutrfilos.

3.- ENFERMEDADES LISOSMICAS. Al finalizar el mdulo, el alumno: Describir las bases moleculares de las enfermedades lisosmicas, la bioqumica de la degradacin lisosmica de lpidos, glucgeno, glucosaminoglicanos y protenas, as como las alteraciones moleculares, morfolgicas y clnicas que producen las deficiencias enzimticas de estas vas.

PATOLOGA LEUCOCITARIA NO NEOPLSICA. 1. AGENTES INFECCIOSOS. 1.1. Fases de la infeccin. 1.1.1 Adherencia y penetracin de los epitelios. 1.1.2 Infeccin tisular. 1.1.3 Diseminacin a tejidos linfoides. 1.2. Clasificacin de los agentes infecciosos y sus principales mecanismos de infeccin. 1.2.1. Virus. Bacterias. Hongos. Parsitos. 1.2.2. Replicacin extracelular e intracelular. Produccin de toxinas. Efectos citopticos. Mecanismos indirectos de dao: complejos inmunes. 1.3. Mecanismos de defensa de los microorganismos para evadir la respuesta inmune. 1.3.1. Variacin antignica. Disminucin en la replicacin durante la fase activa de la inmunidad. Inhibicin de la fusin del fagosoma con el lisosoma. Escape al citosol. Supresin de la respuesta inmune. Superantgenos. Bacterias pigenas con cpsula de polisacrido. 2. MORFOLOGA OBSERVADA EN FROTIS DE SANGRE PERIFRICA DURANTE DIVERSAS INFECCIONES. 2.1. Infecciones por pigenos. Granulacin txica. Cuerpos de Dhle. Vacuolizacin del citoplasma. Cariorrexis. 2.2. Infecciones por intracitoplsmicos: Linfocitos plasmocitoides y linfocitos T activados. Mononucleosis infecciosa: Virus de Epstein- Barr. Linfocitos T activados. Prueba de Paul Bunell. Infecciones por toxoplasma y citomegalovirus. 2.2.1. Infecciones por M ycoplasma pneumoniae. 3. IDENTIFICACIN DE MICROORGANISMOS CAUSANTES DE INFECCIONES EN LA SANGRE Y LA MDULA SEA. 3.1. Bacterias: Bartonelosis, endocarditis bacteriana, Borreliosis. 3.2. Protozoarios: 3.2.1 Plasmodium vivax. 3.2.2 Plasmodium malariae. 3.2.3 Plasmodium falciparum. 3.2.4 Trypanosoma cruzi 3.2.5 Trypanosoma brucei 3.2.6 Leishmania donovani. 23

3.3 Hongos: Histoplasma capsulatum, Mucor. 3.4 Filariasis (microfilarias). PATOLOGA HEREDITARIA DE LOS LEUCOCITOS E INMUNODEFICIENCIAS. GENERALIDADES. 1.1. Concepto de inmunodeficiencia 1.2. Abordaje al estudio de la inmunodeficiencia. Historia de infecciones repetidas. 1.3. Tipo de microorganismos involucrados en estas infecciones 1.4. Mecanismos hereditarios de las inmunodeficiencias hereditarias. 1.5. Inmunodeficiencias adquiridas. 1.6. Inmunodeficiencias por alteraciones en las clulas fagocticas. 1.7. Inmunodeficiencias por alteraciones en las clulas T y B. 1.8. Inmunodeficiencias por alteraciones en las protenas sricas. 2. NEUTROPENIAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS. 2.1. Sndrome de Kostman. 2.2 Neutropenia cclica familiar 2.2. Agranulocitosis adquiridas. 2.3 Neutropenia como parte de pancitopenias en aplasia medular y leucemias agudas. 3. DEFECTOS EN LA ADHESIN DE LOS NEUTRFILOS. 3.1. Deficiencia de Sialil-Lewis: defecto en la fucosilacin. Mecanismo de unin a E-selectina y P-selectina 3.2. Sndrome de deficiencia de adhesin leucocitaria. Deficiencia de la cadena beta2 de las integrinas. Diagnstico por inmunocitoqumica anti CD18. 4. DEFECTOS DE FAGOCITOSIS. 4.1. Defectos en la opsonizacin 4.1.1 Deficiencias de anticuerpos 4.1.2 Deficiencias del complemento. 5. DEFECTO DEL ESTALLIDO RESPIRATORIO. 5.1. Deficiencia de mieloperoxidasa. Infecciones por Candida. 5.2. Enfermedad granulomatosa crnica de la infancia. 5.2.1. Deficiencia en la produccin de radicales superxido. 5.2.2. Defectos moleculares y patrones hereditarios. 5.2.3 Infecciones intra y extracelulares. 5.2.4 Formacin de granulomas. 5.2.5 Prueba de nitroazul de tetrazolio. 6. ENFERMEDAD DE CHEDIAK-HIGASHI. 6.1. Historia. Mecanismos hereditarios 6.2. Manifestaciones clnicas. Hipopigmentacin, infecciones por pigenos 6.3. Formacin normal de los lisosomas secretorios. 6.3.1 Papel de la protena LYST en la activacin de enzimas que modifican la composicin lipdica de las membranas. 6.4. Formacin de lisosomas secretorios gigantes. 6.4.1 Consecuencias funcionales y morfolgicas en los melanocitos, neutrfilos, eosinfilos, linfocitos T citotxicos, clulas NK, monocitos, clulas de Langerhans y linfocitos B. 7. SNDROME DE HIPER IGM TIPO I. 7.1. Defecto en el ligando de CD40. Defecto en el cambio de la cadena pesada. 7.2. Manifestaciones clnicas y diagnstico.

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8. ENFERMEDAD DE DI GEORGE. 8.1. Alteraciones en el 3er y 4to arco branquial. 8.1.1 Consecuencias inmunolgicas, endocrinas y cardiovasculares 8.2. Manifestaciones clnicas y diagnstico 9. AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON. 9.1. Ausencia de tirosina cinasa de Bruton (BTK). 9.1.1 Funcin y consecuencias moleculares de su ausencia. 9.1.2 Ausencia de Ig por inmunoelectroforesis 9.2 Manifestaciones clnicas y diagnstico 10. DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA. 10.1. MHC clase III. 10.1.1 Patogenia de enfermedad pulmonar crnica en estos pacientes. 10.2. Manifestaciones clnicas y diagnstico. 11. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA. 11.1. Defecto en la cadena gamma del receptor de IL-2, IL-4 IL-7. 11.1.1 Consecuencias en el desarrollo de linfocitos T y B 11.2. Deficiencia de deaminasa de adenosina y de fosforilasa de nucletidos de purina. 11.2.1 Efectos txicos de metabolitos de nucletidos en los linfocitos T. 11.3. Manifestaciones clnicas y diagnstico. 12. DEFICIENCIA DE MHC CLASE II O SNDROME DEL LINFOCITO DESNUDO. 12.1. Defectos moleculares. 12.1.1 Transactivador de MHC clase II. 12.1.2 Mecanismo de ausencia de linfocitos T CD4. 12.2. Manifestaciones clnicas y diagnstico. 13. DEFICIENCIA DE MHC CLASE I. 13.1. Funcin de TAP 1 y 2 y las consecuencias moleculares y clnicas de su deficiencia. 13.2. Manifestaciones clnicas y diagnstico. 14. ATAXIA TELANGIECTASIA. 14.1. Defecto de la protena ATM. 14.2 Funcin en la reparacin del DNA. Fenotipo. 14.3. Consecuencias neoplsicas, moleculares e inmunolgicas de su deficiencia. 14.4. Manifestaciones clnicas y diagnstico. Cariotipo. 15. SNDROME DE BLOOM. 15.1. Deficiencia de helicasa. 15.2. Funcin en la reparacin del DNA. 15.3. Inmunodeficiencia y leucemias. 15.4. Manifestaciones clnicas y diagnstico. Cariotipo. 16. SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH. 16.1. Protena WASP. 16.2 Funcin y presencia en las clulas hematopoyticas. 16.3 Bases moleculares en la sealizacin de linfocitos T y la organizacin del citoesqueleto. 16.4. Consecuencias en la funcin plaquetaria y en la inmunidad humoral y celular. 16.5. Manifestaciones clnicas y diagnstico. 17. OTRAS INMUNODEFICIENCIAS HEREDITARIAS. 17.1. Sndrome de Omenn. 17.2 Deficiencia de RAG-1 y RAG-2. 25

17.3 Funcin en el rearreglo gentico de receptores antignicos y consecuencias moleculares de su deficiencia. 17.4. Deficiencia de la proteina cinasa dependiente de DNA. 17.5 Funcin en la recombinacin gentica y consecuencias de su deficiencia. 18. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS. 18.1. Virus de la inmunodeficiencia humana adquirida. 18.2. Desnutricin. 18.3. Tratamientos inmunosupresores. 19. PATOLOGA HEREDITARIA Y SU CONTRAPARTE ADQUIRIDA DE LOS GRANULOCITOS. 19.1. Anomala hereditaria de Pelger-Hut. 19.1.1 Abordaje diagnstico. 19.2. Pseudo Pelger (adquirido): Leucemias y mielodisplasias, Septicemia, Mononucleosis infecciosa, Colchicina. 19.3. Multilobulacin nuclear de los neutrfilos. 19.3.1 Mecanismos patognicos y diferenciacin de sus causas: anomala hereditaria de Undritz. 19.3.2 Multilobulacin adquirida: Megaloblastosis. Leucemias y mielodisplasias. 19.4. Apndices nucleares mltiples. 19.4.1 Congnitas: Trisoma 13. 19.4.2 Adquiridas: mielodisplasias. Apndices nucleares mltiples y plaquetas gigantes. 19.5. Anomala de May-Hegglin. 19.5.1 Sndromes de Sebastian y Fetchner. 19.6. Vacuolizacin de los neutrfilos. 19.6.1 Anomala de Jordans y deficiencia de carnitina. 19.6.2 Vacuolizacin en procesos infecciosos. ENFERMEDADES LISOSOMALES. 1. MUCOPOLISACARIDOSIS. 1.1 Estructura normal de los glucosaminoglicanos. 1.2 Sntesis y degradacin normal de los glucosaminoglicanos y enzimas requeridas en este proceso. 1.3 Consecuencias moleculares, fisiolgicas y morfolgicas de la ausencia de alguna de las enzimas involucradas en la degradacin de glucosaminoglicanos. 1.4 Enzimas deficientes y molculas acumuladas en la enfermedad de: Hurler, Scheie, Hunter, Sanfilippo A, B, C y D, Morquio A y B, Maroteaux-Lamy y Sly. 1.5 Cambios morfolgicos generales en el frotis sanguneo y/o mdula sea que orientan al diagnstico de una mucopolisacaridosis. 1.6 Morfologa de cada una de las mucopolisacaridosis y diagnstico diferencial. 1.7 Confirmacin del diagnstico por mtodos enzimticos. Costo/beneficio. 2. ESFINGOLIPIDOSIS Y GANGLIOSIDOSIS. 2.1 Estructura, clasificacin, sntesis y degradacin normal de los esfingolipidos. 2.2 Enzimas requeridas en el proceso de degradacin normal de los esfingolipidos. 2.3 Consecuencias moleculares, fisiolgicas y morfolgicas de la ausencia de alguna de las enzimas involucradas en la degradacin de esfingolipidos. 2.4 Enzimas deficientes y molculas acumuladas en la enfermedad de Gaucher tipo 1, 2 y 3, Niemann-Pick A, B y C, Gangliosidosis generalizada GM1 tipo I. 2.5 Cambios morfolgicos generales en el frotis sanguneo y/o mdula sea que orientan al diagnstico de una esfingolipidosis. 2.6 Morfologa de cada una de las enfermedades y diferenciacin diagnstica entre ellas.

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3. OTRAS ENFERMEDADES LISOSMICAS. 3.1 Sulfatidosis tipo Austin (Deficiencia mltiple de sulfatasas). 3.1.1 Zona comn en las sulfatasas. Diagnstico morfolgico. 3.2 Enfermedad de clulas I. 3.2.1 Deficiencia de fosfotransferasa de manosa 6-fosfato. 3.2.2 Patogenia. 3.2.3 Mltiples deficiencias enzimticas. 3.2.4 Morfologa en frotis de sangre perifrica. 3.2.5 Diagnstico. Determinacin extracelular de enzimas. 3.3 Las lipofucsinosis ceroides. 3.4 Enfermedad de Pompe. 3.4.1 Morfologa de los linfocitos. 4. CISTINOSIS. 4.1 Defecto en el transportador de cistina. 4.2 Clulas afectadas. 4.3 Manifestaciones clnicas. 4.4 Morfologa en aspirado de mdula sea. 4.5. Diferenciacin con cistinuria.

MDULO 6
INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLGICAS: REPLICACIN CELULAR Y PRINCIPIOS DE ONCOGNESIS.
Neoplasias mieloides I.
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo, el alumno: Comprender y contrastar el concepto de cncer, de leucemia y el origen monoclonal de las neoplasias. Describir la historia natural del cncer, la progresin tumoral y la metstasis. Explicar las bases moleculares del cncer, la reparacin del DNA, el ciclo celular y la apoptosis en condiciones normales, con el fin de comprender cmo sus alteraciones modifican el comportamiento celular. Describir las bases moleculares de la morfologa y fisiologa de los precursores mieloides. Integrar los criterios de clasificacin actuales en el diagnstico de bases clnicas y morfolgicas de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplsicas. Relacionar las bases moleculares del cncer con la patogenia de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplsicas, con el fin de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigacin que se realiza para su tratamiento.

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Introduccin al estudio de las neoplasias hematolgicas: replicacin celular y principios de oncognesis.

1. GENERALIDADES SOBRE CARCINOGNESIS. 1.1. Concepto de neoplasias benignas y malignas. Origen clonal. Mutacin somtica. Caractersticas del cncer. Inestabilidad gentica de las clulas cancerosas. Progresin del cncer. Bases moleculares de la invasin, de la angiognesis y de las metstasis. 1.2. Concepto de leucemia. 2. CARCINGENOS. 2.1. Ambientales: Mecanismos de accin y tipo de cncer que producen: Qumicos. Virus. Radiacin ionizante, rayos UV. Toxinas. Microorganismos 2.2. Activacin metablica de los carcingenos 2.3. Iniciadores y promotores tumorales. 3. REPARACIN DEL DNA. 3.1. Factores que producen dao al DNA 3.2. Importancia del proceso. Alteracin de la reparacin del DNA en la carcinognesis. 3.3. Tipos de reparacin: por excisin de bases o de nucletidos, de rupturas de la cadena de DNA. Enzimas involucradas. DNA ligasa. DNA helicasa. Protena ATM 3.4. Retardo en la progresin del ciclo celular 3.5. Sndromes hereditarios con defectos en la reparacin del DNA y con elevada incidencia de cncer. Defectos. Manifestaciones clnicas. Neoplasias ms frecuentes en cada tipo. Xeroderma pigmentosum. Ataxia-telangiectasia. Sndrome de Werner. Sndrome de Bloom. Anemia de Fanconi. 4. CICLO CELULAR . 4.1. Fases del ciclo celular. Procesos celulares de cada fase. Alteracin en el ciclo celular en la carcinognesis y progresin del cncer. 4.2. Mitgenos. Tipos y funcin en el ciclo celular. 4.3. Sistema de control del ciclo celular. Funciones y consecuencia de sus alteraciones: 4.3.1. Cinasas dependientes de ciclina (Cdk). Ciclinas de fase G1/S, S o M. Cinasas activadoras de Cdk: CAK, cinasa de Wee1. Protenas inhibitorias de Cdk (CKI): p27, p21, p16. 4.3.2. Papel de la protelisis cclica en en control del ciclo celular. Ligasas de ubiquitina y sus activadores: SCF, APC, Cdc20, Hct1. 4.3.3. Condensinas. Cohesinas. Complejo promotor de la anafase. Securina. Separasa. Protena del retinoblastoma (Rb). 4.3.4. Protenas reguladoras genticas: p53, E2F. Ejemplos de alteraciones del ciclo celular en neoplasias y sus bases moleculares. 4.3.5 Linfoma folicular, Linfoma de Burkitt, Sndrome de Li-Fraumeni 5. APOPTOSIS. 5.1. Concepto de necrosis y apoptosis. Relacin de la apoptosis con el ciclo celular. Alteracin de la apoptosis en la carcinognesis y progresin del cncer. 5.2. Sensores y Mediadores de la apoptosis. Va extrnseca de activacin de procaspasas: ligando de Fas, Apaf-1. Va intrnseca de activacin de las procaspasas: familia Bcl-2, IAP. Funcin de las caspasas. 5.3. Defectos en la senectud replicativa. Telmeros. Telomarasa. 6. RECEPTORES DE MEMBRANA Y CASCADAS DE SEALIZACIN. 6.1. Funciones y alteraciones en el sistema de la protena G: protenas RGS, cAMP, G1, Gs, PKA, IP3,

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6.2. Funciones, relacin con el ciclo celular y alteraciones de los receptores asociados a enzimas: superfamilia de Ras, GEFs, Grb-2, Sos, MAP-cinasa, Raf, PBK, Akt, Src, STATs, Jaks, PTPs, Smad. 6.3. Ejemplos de alteraciones que producen neoplasias y sus bases moleculares: Glioblastomas. NEOPLASIAS MIELOIDES I. 1. GENERALIDADES. 1.1. Principales diferencias entre las leucemias mieloides agudas y crnicas. 1.1.1 Bases moleculares y morfolgicas que las distinguen 1.1.2 Criterios actuales para reconocerlas clnica y morfolgicamente 1.1.3 Evolucin clnica y pronstico. 1.2. Morfologa y marcadores especficos de los precursores mieloides normales y neoplsicos. 1.2.1 Clulas tronco hematopoyticas, mieloblastos, promielocitos, metamielocito neutrfilo, metamielocito eosinfilo, mielocito neutrfilo, mielocito eosinfilo, neutrfilo en banda, neutrfilo segmentado, eosinfilo maduro, basfilo maduro. 2. LEUCEMIA GRANULOCTICA CRNICA (LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA). 2.1. Bases moleculares de la leucemia granuloctica crnica. 2.1.1 Cromosoma Philadelphia: deteccin por cariotipo o FISH. 2.1.2 Translocacin (9;22)(q34;q11). Gen hbrido bcr-abl. 2.2. Actividad de tirosina cinasa y sus consecuencias en la transformacin maligna 2.3. Criterios actuales para el diagnstico. 2.4. Manifestaciones clnicas. 2.4.1 Alteraciones en la biometra hemtica e histograma y su explicacin molecular. 2.5. Morfologa en el frotis de sangre perifrica y en la mdula sea: Wright, citoqumica. 2.6. Diagnstico diferencial: Policitemia vera, trombocitemia esencial. 2.7. Tratamiento. Gleevec y anlogos: Descubrimiento y mecanismo de accin. 2.8. Fases de la leucemia granuloctica crnica. 2.8.1. Fase inicial: deteccin temprana por biometra hemtica y frotis sanguneo. 2.8.2. Pronstico. Diagnstico diferencial: Trombocitemia esencial, trombocitosis secundaria. 2.8.3. Fase crnica. 2.8.4. Fase acelerada: Criterios diagnsticos. Pronstico 2.8.5. Fase blstica: Criterios diagnsticos. Patogenia. Manifestaciones clnicas. Tipos de fase blstica: mieloblstica, monoblstica, mielomonoblstica, megacarioblstica, eritroleucemia, linfoblstica. 2.8.5.1. Biometra hemtica e histograma. Morfologa en sangre perifrica y mdula sea. Evolucin y pronstico 3. LEUCEMIA NEUTROFLICA CRNICA. 3.1. Patogenia y bases moleculares. 3.2 Manifestaciones clnicas. 3.3 Morfologa. 3.4 Diagnstico diferencial 4. LEUCEMIA EOSINOFLICA CRNICA. 4.1. Patogenia y bases moleculares. 4.2 Manifestaciones clnicas. 4.3 Morfologa. 4.4 Diagnstico diferencial 5. POLICITEMIA VERA. 5.1. Bases moleculares. Mutaciones en la JAK2 5.1.1 Concepto de panmielosis. 29

5.1.2 Criterios diagnsticos. 5.2. Diagnstico diferencial. 5.3. Complicaciones: mielofibrosis, leucemia aguda. 5.4. Causas de policitemia secundaria: Sndrome de Pickwick, cortocircuitos arterio-venosos, hemoglobinas anormales, tumores productores de eritropoyetina. 5.5. Manifestaciones clnicas. 6. TROMBOCITEMIA ESENCIAL. 6.1. Bases moleculares. Mutaciones en la JAK2 6.2. Estudio del paciente con trombocitosis. 6.3 Causas de trombocitosis secundaria, 6.4. Diagnstico diferencial: 6.4.1 M7 6.4.2 Policitemia vera. 6.4.3. Sndromes mielodisplsicos con trombocitosis. 6.4.4. Mielofibrosis crnica idioptica. 6.5. Manifestaciones clnicas y morfologa en frotis sanguneo y mdula sea. 7. MIELOFIBROSIS CRNICA IDIOPTICA. 7.1. Bases moleculares. Mutaciones en la JAK2 7.2. Patogenia. Origen clonal. Factor de crecimiento para fibroblastos. 7.3. Hematopoyesis extramedular. 7.4. Manifestaciones clnicas. 7.5. Criterios diagnsticos. 7.5.1 Morfologa de frotis de sangre perifrica y de mdula sea. 7.6. Diagnstico diferencial: 7.6.1 Fibrosis postinfecciosa. 7.6.2 Cncer metastsico. 7.6.3 Linfomas con infiltracin medular. 7.6.4 Sndrome de la plaqueta gris. 7.6.5 Otras enfermedades con megacariocitos neoplsicos productores de factor de crecimiento para fibroblastos 8. LEUCEMIA MIELOMONOCTICA CRNICA (LMMC). 8.1. Manifestaciones clnicas. 8.1.1 Biometra hemtica. Frotis sanguneos. Cambios displsicos de los neutrfilos, monocitos, eritrocitos y plaquetas. 8.2. Bases moleculares de la Leucemia mielomonoctica crnica 8.2.1 Diagnstico diferencial de monocitosis: Infecciones por hongos. Tuberculosis. 8. LEUCEMIA GRANULOCTICA CRNICA ATPICA. 8.1. Patogenia y bases moleculares. 8.2 Manifestaciones clnicas. 8.3 Morfologa. 8.4 Diagnstico diferencial. 9. LEUCEMIA MIELOMONOCTICA JUVENIL. 9.1. Patogenia y bases moleculares. 9.2 Manifestaciones clnicas. 9.3 Morfologa. 9.4 Diagnstico diferencial. 9.5 Asociacin con neurofibromatosis.

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MDULO 7
NEOPLASIAS MIELOIDES II
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo, el alumno: Relacionar las bases moleculares del cncer con la patogenia de las leucemias mieloides agudas, con la finalidad de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigacin que se realiza para su tratamiento Diagnosticar en bases clnicas y morfolgicas las leucemias mieloides agudas, integrando las tcnicas y criterios de diagnstico actuales. Diagnosticar en bases clnicas y morfolgicas las diferentes mielodisplasias, integrando los criterios de diagnstico actuales. Reconocer las bases moleculares, los tipos, morfologa y abordaje diagnstico de las histiocitosis y del sarcoma de clulas dendrticas foliculares.

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS. 1. GENERALIDADES SOBRE LEUCEMIAS AGUDAS. 1.1. Mutaciones en clula tronco hematopoytica. 1.1.1 Formacin de clona maligna. 1.2. Consecuencias en la maduracin y proliferacin celular. 1.3 Etiologa y Patogenia. 1.3.1 Factores ambientales. 1.3.2 Enfermedades predisponentes 1.4. Manifestaciones clnicas. 1.5. Abordaje diagnstico. 1.5.1 Biometra hemtica e histograma 1.5.2 Frotis sanguneo. Wright. Mieloperoxidasa. Tincin de PAS. Esterasa. 1.5.3 Biopsia y aspirado de mdula sea. Citofluorometra. Cariotipo. 1.6. Morfologa y marcadores especficos de mieloblastos, monoblastos y promielocitos 1.7. Protenas hbridas oncognicas. Componentes de estas protenas 2. CLASIFICACIN DE LA OMS / FAB. 2.1. Leucemias agudas mieloides con alteraciones citogenticas recurrentes. 2.1.1. t(8;21) (q22;q22) en M2 2.1.2. t(15;17) (q22;q21) en M3 2.1.3. inv(16) (p13;q22) en M4eo 2.1.4. (v;11q23) en M5 y M4 2.2.Leucemias agudas mieloides con displasia de varias lneas 2.2.1. Leucemia aguda secundaria a mielodisplasias, aplasia medular y hemoglobinuria paroxstica nocturna. 2.2.2. Leucemia aguda de novo con displasia de varias lneas. 2.3. Leucemias agudas mieloides post-quimioterapia. 2.3.1. Agentes alquilantes. 2.3.2. Epipodofilotoxina (inhibidores de la topoisomerasa II). 2.4 Leucemias asociadas a sndrome de Down. 2.5 Otras (Clasificacin FAB modificada). 3. M0. LEUCEMIA MIELOBLSTICA SIN DIFERENCIACIN. 3.1. Criterios diagnsticos. 3.2. Morfologa. 31

3.2.1 Mieloblastos I y mieloblastos II. 3.2.2 Diferencias morfolgicas, citoqumicas e inmunolgicas entre mieloblastos y linfoblastos 3.3. Citofluorometra en el diagnstico de M0 3.4. Alteraciones genticas. RUNX1, funcin y papel en la M0 4. M1. LEUCEMIA MIELOBLSTICA SIN MADURACIN. 4.1. Criterios diagnsticos. 4.2. Morfologa. 4.2.1 Significado de los Bastones de Auer. Citoqumica para mieloperoxidasa y esterasas. 4.3. Citofluorometra. 5. M2. LEUCEMIA MIELOBLSTICA CON MADURACIN. 5.1. Criterios diagnsticos 5.2. Morfologa. 5.3. Cambios displsicos en clulas mieloides maduras. 5.4. Citofluorometra. 5.5. Translocaciones frecuentes. t(8;21) (q22;q22) en M2. 5.5.1 Fusin de los genes AML1 y ETO. 5.5.2 Bases moleculares en la M2 6. M3. LEUCEMIA PROMIELOCTICA. 6.1. Criterios diagnsticos. M3v. 6.2. Morfologa. Citoqumica enzimtica para mieloperoxidasa y esterasas. 6.2.1 Utilidad de la citofluorometra. Diagnstico diferencial con M5b. 6.3. Contenido de los grnulos de los promielocitos y su papel en las complicaciones hemorrgicas. 6.4. Bases moleculares de la t(15;17). Fusin RAR-a con PML. Protena hbrida. 6.5. Consecuencias en la M3 y bases para el tratamiento con cido retinoico. 7. M4. LEUCEMIA MIELOMONOBLSTICA. 7.1. Criterios diagnsticos. 7.2. Histogramas. Morfologa. Tcnicas citoqumicas para esterasas dobles. Citofluorometra. 7.3. Translocacin. Genes AF9 y MLL. 7.3.1 Mecanismos patognicos de la protena hbrida. 7.4 M4 de la lnea eosinoflica. 7.4.1. Morfologa. Citoqumica enzimtica para esterasas. Inversin del cromosoma 16. 8. M5. LEUCEMIA MONOBLSTICA. 8.1. Criterios diagnsticos. Clasificacin. Leucemias monoblsticas con y sin maduracin. 8.2. Histograma. Morfologa. Alfa naftil acetato y butirato esterasas, y mieloperoxidasa. Monoblastos I y II. Citofluorometra. 8.3 (v;11q23) en M5. 8. M6. ERITROLEUCEMIA Y MIELOSIS ERITRMICA. 8.1. Criterios diagnsticos. M6a y M6b. 8.2. Morfologa. Inmunocitoqumica. Citofluorometra. 8.3. Diagnstico diferencial. Anemia megaloblstica. Linfoma de Burkitt. 9. M7. MIELOSIS MEGACARIOCTICA ("LEUCEMIA" MEGACARIOBLSTICA). 9.1. Criterios diagnsticos. 9.2. Morfologa. Megacarioblastos I y II. Citofluorometra. 9.3. Frecuencia en el sndrome de Down. 9.4. Alteraciones citogenticas y su papel en la patogenia de M7. 9.5. Diferenciacin de las clulas neoplsicas y mielofibrosis.

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MIELODISPLASIAS.
1. MIELODISPLASIAS. 1.1. Concepto de displasia. 1.1.1 Concepto de mielodisplasia. 1.1.2 Patogenia de las mielodisplasias. 1.1.3 Sndrome 5q-, monosoma 7. 1.2. Abordaje diagnstico. Sangre perifrica. Mdula sea. 1.3. Clasificacin de las mielodisplasias 1.3.1. Anemia refractaria. 1.3.1.1 Datos relevantes en la biometra hemtica, frotis sanguneo y morfologa de la mdula sea. 1.3.1.2 Diagnstico diferencial con anemias diseritropoyticas congnitas, anemias megaloblsticas e intoxicacin con arsnico. 1.3.2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Patogenia. Manifestaciones clnicas. Biometra hemtica y frotis sanguneo. Defecto en la produccin de protoporfirina. Evolucin y pronstico. Diagnstico diferencial con las anemias sideroblsticas congnitas y secundarias. 1.3.4. Anemia refractaria con exceso de mieloblastos I 1.3.5. Anemia refractaria con exceso de mieloblastos II 1.3.6. Mielodisplasia con displasia de mltiples lneas. 1.3.7. Mielodisplasia 5q-

HISTIOCITOSIS.
1. HISTIOCITOSIS. 1.1. Concepto de histiocitosis 1.2. Clasificacin 1.3. Histiocitosis inflamatorias: 1.3.1. Histiocitosis hemofagoctica familiar. 1.3.1.1 Mecanismos hereditarios. Deficiencia de perforinas. 1.3.1.2 Manifestaciones clnicas. Morfologa mdula sea. 1.3.2. Histiocitosis hemofagoctica adquirida. Causas: enfermedades infecciosas, linfomas. Patogenia. Manifestaciones clnicas. Abordaje diagnstico. 1.3.3. Histiocitosis sinusoidal (Sndrome de Rosai-Dorfman). Patogenia. Abordaje diagnstico. Patologa de los ganglios linfticos. Diagnstico diferencial 1.3.4. Enfermedad de Kikuchi. 1.3.5. Diagnstico diferencial de Histiocitosis reactivas. 1.4. Histiocitosis de clulas de Langerhans 1.4.1. Enfermedad de Hand-Schller-Christian. 1.4.1.1 Manifestaciones clnicas. 1.4.2. Caractersticas patolgicas. 1.4.5. Enfermedad de Letterer-Siwe. 1.4.5.1 Manifestaciones clnicas. Caractersticas patolgicas. 1.4.6. Granuloma eosinoflico. 1.4.6.1 Manifestaciones clnicas. Caractersiticas patolgicas. 1.5. Histiocitosis clonales. 1.5.1. Histiocitosis maligna verdadera. Patogenia. Manifestaciones clnicas. 1.5.2. Diagnstico diferencial.

SARCOMA DE CLULAS DENDRTICAS FOLICULARES.

1. SARCOMA DE CLULAS DENDRTICAS FOLICULARES. 1.1 Cuadro clnico. 1.2 Histopatologa. 1.2.1 Inmunohistoqumica. 33

MODULO 8
NEOPLASIAS HEMATOPOYTICAS LINFOIDES
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo, el alumno: Recordar la morfologa, fisiologa y marcadores especficos de la serie linfoctica normal. Distinguir la clasificacin de las neoplasias linfoides Explicar las bases moleculares, clasificacin, manifestaciones clnicas, morfologa y abordaje diagnstico de las neoplasias de linfocitos B. Relacionar las bases moleculares del cncer con la patogenia de las neoplasias de linfocitos B, con la finalidad de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigacin que se realiza para su tratamiento. Explicar las bases moleculares, clasificacin, manifestaciones clnicas, morfologa y abordaje diagnstico del Linfoma de Burkitt y de las neoplasias de clulas plasmticas. Relacionar las bases moleculares del cncer con la patogenia de las neoplasias de linfocitos T, y de esta forma, comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigacin diagnstica que se realiza al respecto. Examinar las bases moleculares, clasificacin, manifestaciones clnicas, morfologa y abordaje diagnstico y clasificacin de las neoplasias de linfocitos T. Reconocer las bases moleculares, clasificacin, manifestaciones clnicas, morfologa y abordaje diagnstico del Linfoma de Hodgkin, as como de linfomas asociados a transplante/nmunodeficiencia.

1. GENERALIDADES. 1.1. Morfologa, funcin y marcadores especficos de la serie linfoctica normal y neoplsica: precursores B y T. Linfocitos B y T. Centroblasto. Centrocito. Inmunoblasto. Clulas del manto. Prolinfocitos. Parainmunoblasto. Clulas plasmticas. 1.1.1 Clasificacin general de las neoplasias hematopoyticas linfoides. 1.2. Histologa de los tejidos linfticos normales. 1.3. Manifestaciones clnicas generales 2. LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLSTICO DE PRECURSORES B. 2.1. Incidencia. 2.1.1 Factores de riesgo. 2.1.2 Manifestaciones clnicas. 2.1.3 Formas infantiles y del adulto. 2.2 Inmunotipificacin. 2.3 Complicaciones metablicas, infecciosas y hematolgicas. 3. LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA / LEUCEMIA PROLINFOCTICA / LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEOS. SNDROME DE RICHTER. 3.1. Incidencia: factores de riesgo ambientales, hereditarios y genticos. 3.1.1 Bases moleculares de la patogenia. 3.1.2 Manifestaciones clnicas. Abordaje diagnstico. 3.2. Criterios diagnsticos. 3.2.1 Morfologa en frotis de sangre perifrica, mdula sea y cortes de ganglios linfticos. 3.2.2 Marcadores especficos. 34

3.2.3 Citofluorometra. 3.2.3 Alteraciones genticas. 3.3. Estadificacin: diagnstico diferencial. 3.3.1 Evolucin. 3.3.2 Tratamiento. 3.3.3 Complicaciones. Indicadores pronsticos. 4. LINFOMA LINFOPLASMOCTICO. 4.1. Cuadro clnico. 4.2 Histopatologa e inmunohistoqumica. 4.3 Formas leucmicas. 4.4 Macroglobulinemia de Waldestrm. 5. LINFOMA DE CLULAS DEL MANTO. 5.1 Formas clnicas, ganglionares e intestinales. 5.2. Translocacin del gen de la ciclina D1. 5.3 Inmunologa e inmunohistoqumica 5.4 Formas leucmicas. 6. LINFOMA CENTROFOLICULAR. 6.1 Cuadro clnico. 6.2 Alteraciones en el gen para bcl2. 6.3 Histopatologa, inmunohistoqumica y clasificacin histolgica. 6.4 Formas leucmicas. 7. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL TIPO MALT EXTRANODAL. 7.1 Cuadro clnico 7.2 Incidencia: factores de riesgo ambientales, hereditarios y genticos. 7.3. Criterios diagnsticos. 7.4 Diferenciacin de otros linfomas en las mucosas. 7.5 Relacin con Helycobacter pilorii. 8. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO CON O SIN LINFOCITOS VELLOSOS CIRCULANTES. 8.1 Cuadro clnico 8.2. Histopatologa e inmunohistoqumica. 8.3 Morfologa de los linfocitos vellosos circulantes y su diferenciacin con leucemia de clulas peludas. 8.4 Formas difusas. 9. LEUCEMIA DE CLULAS PELUDAS. 9.1 Cuadro clnico. 9.2 Citoqumica enzimtica e inmunomarcaje. 9.3 Histopatologa en cortes de mdula sea en casos con mielofibrosis. 9.4 Diagnstico diferencial con otras leucemias linfoides crnicas. 10. LINFOMA DE CLULAS B GRANDES DIFUSO. 10.1. Cuadro clnico. 10.2 Histopatologa e inmunohistoqumica 10.3 Linfomas primarios nodales y extranodales. 10.4 Linfoma de clulas B grandes mediastnico primario. 10.5 Otras formas histolgicas y clnicas de linfoma B de clulas grandes difuso. 10.6 Formas leucmicas.

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11 LINFOMA DE BURKITT. 11.1. Etiologa y fisiopatogenia. 11.1.1 Virus de Epstein-Barr. 11.1.2 Bases moleculares que favorecen la carcinognesis. El gen Myc. 11.1.3 Virus de Epstein-Barr y carcinoma nasofarngeo. 11.2. Epidemiologa. 11.2.1 Formas endmicas en Africa. 11.2.2 Casos Occidentales. 11.3 Manifestaciones clnicas. 11.4 Estudios diagnsticos. 11.4.2 Histopatologa e inmunohistoqumica en tejidos y en formas leucmicas ("L3"). 11.5 Linfoma de clulas B de alto grado tipo Burkitt. 12. MIELOMA DE CLULAS PLASMTICAS. 12.1. Incidencia. 12.2 Etiologa. Patogenia. 12.3. Manifestaciones clnicas. 12.4 Abordaje diagnstico: 12.4.1 Morfologa en sangre, mdula sea y cortes histolgicos. 12.4.2 Electroforesis de protenas. Inmunoelectroforesis. 12.4.3. Ensayos cuantitativos de inmunoglobulinas. 12.5 Complicaciones renales, plaquetarias y de coagulacin. 12.6. Alteraciones de laboratorio asociadas. 12.7 Diagnstico diferencial. 13. LEUCEMIA / LINFOMA DE PRECURSORES T. 13.1. Diferencias clnicas con las leucemias de precursores B. Inmunomarcaje. 14. LEUCEMIA PROLINFOCTICA T. 14.1. Morfologa e inmunomarcaje. 14.2 Diagnstico diferencial con la leucemia linfoctica crnica B. 15. LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES. 15.1. Leucemia de linfocitos T CD8+ 15.2. Leucemia de clulas NK 16. SNDROME DE SZARY / MICOSIS FUNGOIDES. 16.1. Diferencias clnicas entre sndrome de Szary y Micosis fungoides. 16.2. Diagnstico temprano en biopsia de piel. 16.3 Morfologa en sangre. Diagnstico de la infiltracin nodal y medular. 17. LINFOMA DE CLULAS T PERIFRICAS NOS. 17.1 Diagnstico histopatolgico. 18. LINFOMA ANGIOINMUNOBLSTICO T. 18.1 Cuadro clnico. 18.2 Diagnstico histopatolgico. 19. LINFOMA ANGIOCNTRICO DE CLULAS T / NK (TIPO NASAL). 19.1. Diagnstico diferencial con otros "granulomas letales de la lnea media". 20. LINFOMA INTESTINAL DE LINFOCITOS T ASOCIADO A ENTEROPATA 20.1. Relacin con la enfermedad celiaca.

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21. LINFOMA T HEPATO-ESPLNICO. 21.1 Cuadro clnico. 21.2 Histopatologa. 22. LINFOMA ANAPLSICO DE CLULAS GRANDES. 22.1. Formas clnicas nodales y cutneas. 22.2 Criterios de diagnstico morfolgico e inmunohistoqumico. 22.2.1 Variantes histopatolgicas. 23. LINFOMA/LEUCEMIA DE CLULAS T DEL ADULTO. 23.1. Incidencia. Virus HTLV-1. 23.2 Bases moleculares de la patogenia. 23.3 Manifestaciones clnicas. 23.4 Abordaje diagnstico. Criterios diagnsticos. 23.5 Morfologa en sangre perifrica, mdula sea o cortes histolgicos. 23.6 Marcadores especficos. 23.7 Citofluorometra 23.8 Alteraciones genticas. 23.9 Estadificacin. 23.10 Diagnstico diferencial. 23.11 Evolucin. 23.12 Tratamiento. 23.13 Complicaciones. 23.14 Indicadores pronsticos. 24. LINFOMA DE HODGKIN. 24.1. Bases moleculares. 24.2 Citocinas involucradas. 24.3 Anomalas citogenticas. 24.4 Manifestaciones clnicas. 24.5 Edad de presentacin. 24.6 Sntomas "B". Alergias cutneas. 24.7 Clasificacin histopatolgica del Linfoma de Hodgkin. 24.7.1 Criterios generales de diagnstico histopatolgico. 24.7.2 Caractersticas de las clulas de Reed-Stenberg, en las formas clsicas y en la forma de predominio linfoctico nodular. 24.7.3 Formas clsicas: 24.7.3.1 Celularidad mixta. 24.7.3.2 Esclerosis nodular 24.7.3.3 Deplecin linfoctica 24.7.3.4 Forma rica en linfocitos. 24.7.4 Linfoma de Hodgkin de predominio linfoctico nodular. 24.8 Diseminacin y estadificacin. 25. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A TRASPLANTE. 25.1. Incidencia y factores de riesgo. 25.2. Caractersticas patolgicas, inmunofenotpicas y moleculares. 25.3 Correlacin clinicopatolgica. 25.3. Manifestaciones clnicas y evolucin. 25.4. Patogenia. 26. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS DE LINFOCITOS PEQUEOS. 26.1 Leucemia linfoctica crnica B. 26.2 Linfoma de clulas del manto. 26.3 Linfoma centrofolicular centroctico. 26.4 Linfomas de la zona marginal del MALT. 37

26.5 Leucemia linfoctica crnica T. 26.6 Linfoma de linfocitos T CD8+. 26.7 Sndrome de Szary. 27. APOPTOSIS Y SU RELACIN CON LA PATOGENIA DE LOS LINFOMAS. 27.1 Mecanismos de apoptosis normal. 27.2 Translocaciones de los genes relacionados con la apoptosis en neoplasias linfoides. 27.3 Inhibidores de la apoptosis en linfomas centrofoliculares y otros linfomas. 28. ESTADIFICACIN DE LINFOMAS. 28.1. Criterios. 28.2. Estudios requeridos para la estadificacin. 28.3. Pronstico de acuerdo a la estadificacin. 29. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. 29.1. Genes involucrados. 29.2 Polimorfismos. 29.3 Variacin allica. 29.4 Restriccin. 29.5 CMH clase I, clase II y clase III. Caractersticas y estructura de cada uno. 29.6 Expresin en clulas. 29.7 Ligandos que presentan. 29.8 Compartimiento celular del que provienen. 29.9 Molculas requeridas para la presentacin de antgenos por medio de MHC. 29.10 Superantgenos. 29.11. Pruebas cruzadas. Mtodo. Interpretacin clnica. Antgenos menores. 29.12 Receptores de trasplantes. 30. HISTORIA DEL LINFOMA DE BURKITT. 30.1 Estudios epidemiolgicos. 30.2 El descubrimiento del virus de Epstein-Achong-Barr. 31. HISTORIA DEL LINFOMA DE HODGKIN. 31.1 Primeros casos. 31.2 Descubrimiento de las clulas de Reed-Sternberg. 31.3 Clasificaciones.

MODULO 9
HEMOSTASIA Y COAGULACIN
OBJETIVOS GENERALES DEL MDULO. Al finalizar el mdulo, el alumno: Valorar el papel de la hemostasia en la fisiologa humana. Reconocer la funcin normal de las plaquetas, de los vasos sanguneos, de la coagulacin y de los sistemas fibrinoltico y de anticoagulacin. Identificar y utilizar los mtodos de laboratorio por los cuales se pueden evaluar las diversas fases de la hemostasia normal. 38

Explicar los mecanismos moleculares, inmunolgicos o exgenos por los que se puede alterar la hemostasia. Describir las manifestaciones clnicas, alteraciones de laboratorio y abordaje diagnstico de las diversas patologas que producen alteraciones en la hemostasia.

HEMOSTASIA Y COAGULACIN.
1. FUNCIN VASCULAR EN LA HEMOSTASIA. 1.1. Histologa de los vasos sanguneos. 1.2. Espasmo vascular. Factores neurales y humorales. Reflejo miognico. 1.3. Agentes vasoactivos locales. Endotelina. 1.4. Propiedades antitrombticas del endotelio. 1.4.1. Propiedades antiplaquetarias. Prostaglandinas, xido ntrico. 1.4.2. Propiedades anticoagulantes. Trombomodulina, molculas afines a la heparina. 1.4.3. Propiedades fibrinolticas. 1.5. Propiedades protrombticas del subendotelio 1.5.1. Matriz extracelular subyacente. Clulas extravasculares y factor tisular. 2. PLAQUETAS. 2.1. Origen de las plaquetas 2.1.1. Megacariopoyesis. Morfologa de los megacarioblastos, promegacariocitos y megacariocitos en la mdula sea. Marcadores moleculares. 2.1.2. Proplaquetas y plaquetas maduras. 2.2. Constituyentes de las plaquetas 2.2.1. Granulaciones alfa. Contenido y funciones. 2.2.2. Grnulos delta. Contenido y funciones. 2.2.3. Glucoprotenas de membrana. Funciones. 2.2.4. Citoesqueleto plaquetario. 2.2.5. Filamentos contrctiles. 2.3. Funcin de las plaquetas 2.3.1. Adhesin plaquetaria. Factor de von Willebrand. Glucoprotenas Ia, Ib y Ic y sus ligandos: colgena, factor de Von Willebrand y fibronectina. 2.3.2. Secrecin. ADP, Calcio, aminas vasoactivas, tromboplastina, factor 3 plaquetario, factores de crecimiento. 2.3.3. Agregacin plaquetaria. ADP, Tromboxano A2, Glucoprotena IIb/IIIa. 2.3.4. Contraccin palquetaria. 2.4. Evaluacin de las plaquetas: 2.4.1. Recuento de plaquetas. 2.4.2. Tiempo de sangrado. Tcnica adecuada. Rango. 2.4.3. Determinacin de glucoprotenas plaquetarias. Agregometra. 3. COAGULACIN. 3.1. Generalidades 3.1.1 Concepto de proenzima. 3.1.2 Activacin proteoltica de las proenzimas. Sustratos, cofactores. 3.1.3 Coagulacin in vitro: 3.2. Va extrnseca 3.2.1. Factor tisular. 3.2.2. Descripcin de la va extrnseca. 3.2.3. Tiempo de protrombina (TP). Mtodo. Valoracin clnica. Rangos normales. 3.3. Va intrnseca 3.3.1. Activacin de factor de Hageman (XII). 3.3.2. Descripcin de la va intrnseca. 3.3.3. Tiempo de tromboplastina parcial (TTP). Mtodo. Valoracin clnica. Rangos normales. 39

3.4. Va comn 3.4.1. Conversin de la protrombina en trombina. 3.4.1.1 Funciones de la trombina. 3.4.1.2 Incremento de la agregacin plaquetaria. 3.4.2. Conversin del fibringeno en fibrina. Fibrinopptidos A y B. 3.4.2.1 Monmeros de fibrina y el proceso de polimerizacin. 3.4.2.2 Factor XIII: estabilizador de la firbrina. 3.4.3. Formacin de enlaces covalentes. 3.5. Retraccin del cogulo 3.5.1. Funcin y mecanismos. 3.5.2. Principales diferencias de la coagulacin in vivo e in vitro. 4. ANTICOAGULACIN Y FIBRINOLISIS. 4.1. Anticoagulantes naturales. 4.2. Antitrombinas. 4.3 Funcin y mecanismo de accin de la antitrombina III. 4.4. Protenas S y C. Vitamina K. 4.4.1 Funcin y mecanismo de accin. 4.4.2 Activacin de la proteina C por trombomodulina. 4.5. Heparina. Funcin y mecanismo de accin. 4.6. Plasmingeno y plasmina. 4.6.1 Factor XII. 4.6.2 Activadores del plasmingeno. u-PA, t-PA 4.7. Productos de degradacin de la fibrina. Dmero-d e importancia clnica 5. GENERALIDADES DE TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA. 5.1. Hemorragias y Trombosis. 5.2. Tipos de hemorragias caractersticas dependiendo del tipo de alteracin: petequias, equmosis, hematomas, hemorragias mucosas. 6. TRASTORNOS HEMORRGICOS POR ALTERACIONES HEREDITARIAS. 61. Telangiectasia hemorrgica hereditaria (Osler-Weber-Rendu) 6.1.1. Defectos moleculares. 6.1.2 Diagnstico clnico. 6.2. Sndrome de Ehlers Danlos 6.2.1. Sntesis normal de colgena. 6.2.2 Alteraciones moleculares en las diferentes variedades del sndrome. VASCULARES

7. TRANSTORNOS HEMORRGICOS POR ALTERACIONES VASCULARES ADQUIRIDAS. 7.1. No inflamatorias. 7.1.1. Escorbuto. Papel de la vitamina C en la sntesis de colgena. 7.1.2. Amiloidosis. 7.1.3. Sndrome de Cushing. 7.2. Vasculitis. 7.2.1. Infecciosas: Endocarditis bacteriana. Micosis. Meningococcemia. 7.2.2. Por complejos inmunes: prpura de Henoch-Schnlein, Lupus eritematoso diseminado. Poliarteritis nodosa. Medicamentosas. 8. TRASTORNOS HEMORRGICOS POR DISMINUCIN PLAQUETAS. 8.1. Recuento plaquetario. Rango normal. 8.2. Manifestaciones clnicas. 8.3 Severidad de acuerdo al nmero de plaquetas. EN EL NMERO DE

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8.4. Plaquetopenia por disminucin en la produccin vs aumento en la destruccin, consumo o secuestro. 9. DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN DE PLAQUETAS. 9.1. Disminucin o lesin exclusiva de megacariocitos: 9.1.1. Amegacariocitosis con aplasia radial. 9.1.2. Infecciones virales: Rubela congnita, Sndrome de inmunodeficiencia adquirida. 9.1.3. Medicamentos. Tiazidas. Agentes citotxicos. 9.1.5. Alcohol. 9.2. Como parte de enfermedades que producen pancitopenia: 9.2.1. Aplasia medular, hereditaria o adquirida. 9.2.2. Leucemias agudas. 9.2.3. Anemia megaloblstica. 9.2.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. 9.2.5. Mielodisplasias. 9.2.6. Mieloptisis. 10. DISMINUCIN DE LA SOBREVIDA PLAQUETARIA. 10.1. Destruccin inmunitaria 10.1.1. Prpura trombocitopnica inmune. Manifestaciones clnicas. Diagnstico de exclusin. Determinacin de anticuerpos anti plaquetas Morfologa del frotis de sangre perifrica y de la mdula sea. Complicaciones y pronstico. 10.1.2. Asociada a Lupus eritematoso diseminado. 10.1.3. Asociada a infecciones. 10.1.4. Asociada a neoplasias linfoides. 10.1.5. Asociada a frmacos. 10.1.6. "Idioptica". 10.1.7. Formas infantiles y del adulto. 10.2. Destruccin no inmune por consumo o secuestro 10.2.1. Coagulacin intravascular diseminada. Factores que la desencadenen. 10.2.2. Fisiopatologa. Diagnstico por laboratorio. Morfologa en el frotis sanguneo. Esquizocitos. Dmero-D. 10.2.3. Prpura trombocitopnica trombtica. Manifestaciones clnicas. Diagnstico por laboratorio. 10.2.4. Sndrome urmico-hemoltico. Etiologa. Verotoxina de E. coli O157:H7. 10.2.5. Manifestaciones clnicas. Diagnstico por laboratorio 10.2.6. Hemangiomas gigantes. 10.2.7. Hiperesplenismo. 11. DEFECTOS DE LA FUNCIN PLAQUETARIA. 11.1. Hereditarios: 11.2. Sndrome de Bernard-Soulier. 11.2.1. Mecanismos hereditarios. Deficiencia de GPIb 11.2.2. Defectos en la adhesin. 11.2.3. Prueba de agregacin con ristocetina. 11.2.4. Diagnstico por inmunocitoqumica y citofluorometra. 11.3. Tromboastenia de Glanzmann. 11.3.1. Mecanismos hereditarios. Deficiencia de GPIIb/IIIa. 11.3.2. Defectos en la agregacin plaquetaria. 11.3.3. Prueba de agregacin con ADP o epinefrina. 11.3.4. Diagnstico por inmunocitoqumica y citofluorometra. 11.4. Sndrome de Wiskott-Aldrich. 11.5. Enfermedad de Chediak-Higashi. 11.6. Enfermedad de May-Hegglin. 11.7. Sndrome de Alport. 11.8. Sndrome de la plaqueta gris hereditario. 41

11.9. Defecto hereditario de la poza de almacenamiento. 11.10. Adquiridos: 11.10.1. Acido acetilsaliclico. Inhibicin de la ciclooxigenasa. Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas que intervienen en agregacin y secrecin plaquetaria 11.10.2. Hiperazoemia. 12. ALTERACIONES EN LOS FACTORES DE COAGULACIN. 12.1. Generalidades 12.1.1. Historia. Manifestaciones clnicas comunes. Complicaciones. 12.1.2. Caractersticas clnicas y de laboratorio que distinguen trastornos adquiridos de hereditarios de los factores de coagulacin. 12.2. Trastornos adquiridos 12.2.1. Dficit de vitamina K. 12.2.1.1. Etiologa. En el recin nacido. Malabsorcin. Factores dependientes de vitamina K. Warfarina. 12.2.1.2. Hepatopata. Alteracin de la elaboracin de los factores de coagulacin en el hgado. 12.2.2. Coagulacin intravascular diseminada. 12.2.2.1. Factor tisular. Otras sustancias tromboplsticas. 12.2.2.2. Consumo de plaquetas y factores de coagulacin. Activacin sistema fribrinoltico 12.2.2.3. Etiologas. Infecciones. Neoplasias. Trauma. Complicaciones obsttricas. 12.2.2.4. Fisiopatologa. Endotoxina. Citocinas. Lesin endotelial. Accin del TNF__ Exposicin o liberacin de factor tisular. 12.2.2.5. Manifestaciones clnicas. Trombosis y hemorragia. TTP. TP. Fibringeno. Plaquetas. Productos de degradacin de la fibrina. Dmero-D 12.3. Transtornos hereditarios 12.3.1. Hemofilia A 12.3.1.1. Mecanismos hereditarios. Ligado al cromosoma X. Lyonizacin desfavorable. Mutaciones nuevas. Tipo de mutaciones 12.3.1.2. Funcin del factor VIII de coagulacin. Complejo Factor VIII-Factor de von Willebrand. Estabilizacin del complejo 12.3.1.3. Manifestaciones clnicas de acuerdo al porcentaje de factor VIII presente 12.3.1.4. Medicin del factor VIII 12.3.1.5. Va intrnseca de la coagulacin. TTP 12.3.1.6. Infusin de factor VIII. Anticuerpos contra factor VIII. Transmisin de VIH. 8.3.1.7. Investigaciones en terapia gnica 12.3.1.8. Complicaciones a corto y a lago plazo 12.3.2. Enfermedad de von Willebrand 12.3.2.1. Funcin del factor de von Willebrand en la adhesin plaquetaria y en el complejo con el factor VIII 12.3.2.2. Tipos de enfermedad de von Willebrand. Tipo 1,2, 3. Manifestaciones clnicas, mecanismos hereditarios, tipo de mutacin y porcentaje de vWF circulante de cada uno 12.3.2.3. Tiempo de hemorragia. TTP 12.3.2.4. Prueba de agregacin de la ristocetina 12.3.3. Hemofilia B 12.3.3.1. Mecanismos hereditarios 12.3.3.2. Funcin del factor IX de la coagulacin 12.3.3.3. Manifestaciones clnicas 13. TROMBOSIS. 13.1.Generalidades 13.1.1. Trada de Virchow. Etiologa y consecuencias de la lesin endotelial, estasis e hipercoagulabilidad. 13.1.2. Manifestaciones clnicas 13.1.3. Diagnstico 13.2. Alteraciones hereditarias 42

13.2.1. Mutacin de factor V de Leiden. Herencia. Funcin de este factor. 13.2.2. Resistencia a la inactivacin por protena C activada. Consecuencias. 13.2.3. Deficiencias de antitrombina III, Protena C y S. Herencia. Funcin, manifestaciones clnicas y consecuencias de cada uno. 13.2.4. Homocistinuria. Herencia. Metabolismo de la homocisteina. Papel de la homocistena con la antitrombina III. Manifestaciones clnicas. 13.3. Alteraciones adquiridas 13.3.1. Hiperestrogenismo. Funcin en la sntesis heptica de factores de coagulacin y de antitrombina III. 13.3.2. Sndrome de trombocitopenia inducido por heparina. Formacin de anticuerpos contra heparina-factor 4 plaquetario. Consecuencias. 13.3.3. Anticuerpos antifosfolpidos. Cardiolipina. Trombosis. Abortos mltiples. 13.3.4. Mecanismos moleculares. VRDL. 14. TROMBOCITOSIS. 14.1. Manifestaciones clnicas. Mecanismos moleculares. 14.2. Trombocitemia esencial. 14.3. Trombocitosis secundaria. Inflamacin. Neoplasias malignas. Estrs. 14.4 Postesplenectoma.

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CALENDARIO I y II CURSOS
FECHAS 2013 CURSO COORDINADOR HORAS
ALUMNOS CREDITOS

23-24 Enero 28-29 Enero

I Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 5 II Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 1 I Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 6 II Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 2 I Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 7 II Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 3
CURSO COORDINADOR

16h 16h

150 150

En trmite En trmite

25-26 Abril 29-30 Abril 19-20 Septiembre 23-24 Septiembre

FECHAS 2014

16h 16h

150 150

En trmite En trmite

16h 16h
HORAS

150 150
ALUMNOS

En trmite En trmite
CREDITOS

23-24 Enero 27-28 Enero

I Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 8 II Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 4 I Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 9Final I Curso II Curso de Diagnstico Integral Jess Villarrubia en Hematologa. Mdulo 5

16h 16h

150 150

En trmite En trmite

PENDIENTE DE CONFIRMAR FECHAS DEFINITIVAS: 24-25 Abril 28-29 Abril 16h 16h 150 150 En trmite En trmite

HORARIO PARA TODOS LOS MDULOS DE I Y II CURSOS

PRIMER DIA DE CURSO

8:00 a 8:30: Recepcin de asistentes, entrega de documentacin y firmas 9:00 a 11:00: Temario del Mdulo 11:00 a 11:15: Descanso 13:00: Comida 14:00 a 16:30: Temario del Mdulo 16:30 a 17:00: Caf 17:00 a 19:00: Temario del Mdulo
SEGUNDO DIA DE CURSO

8:30: Recepcin asistentes y firmas 9:00 a 11:00: Temario del Mdulo 11:00 a 11:15: Descanso 11:15 a 13:00: Temario del Mdulo 13:00: Comida 14:00 a 18:00: Temario del Mdulo 18:00: Clausura. Entrega de certificados de asistencia.
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FICHA DE INSCRIPCIN
(Cumplimentar utilizando Arial, maysculas y minsculas)

I y II Cursos de Diagnstico Integral en Hematologa H. U. Ramn y Cajal APELLIDOS, NOMBRE:

TITULACIN ACADMICA (FEA, MIR, DUE, Tcnicos..)

CENTRO DE TRABAJO / SERVICIO / UNIDAD:

CORREO ELECTRNICO:

MDULO AL QUE SE DESEA ASISTIR:

FUNDACIN PARA LA INVESTIGACIN BIOMDICA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMN Y CAJAL CIF: G-83726984 (territorio nacional) Carretera de Colmenar Viejo Km. 9,100 28034 Madrid

Cuenta Corriente para hacer el ingreso: 2100 5731 75 0200142354 (La Caixa) IBAN: ES9021005731750200142354 Importe de la inscripcin para cada Mdulo (incluye las comidas y cafs servidos durante los 2 das del curso): 100 .
Enviar solicitud de inscripcin con ficha y justificante de la transferencia (identificada con el nombre del asistente) a: Luz Herrero: lherrerob.hrc@salud.madrid.org. Se confirmar inscripcin. Alumnos antiguos: No es necesario cumplimentar ficha. Solicitada acreditacin del curso para: Licenciados en Medicina, Biologa, Bioqumica, Farmacia y Qumica; diplomados en Enfermera y Tcnicos Superiores de Anatoma Patolgica y Laboratorio de Diagnstico Clnico.

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