Introduccin Variadas investigaciones cientficas en las ltimas dos dcadas han llevado a un notable mejoramiento de los resultados de la terapia

anticoagulante oral y junto con ello, han aumentado las indicaciones mdicas. En estos avances se incluyen la definicin de adecuadas indicaciones mdicas, la identificacin del rango teraputico ptimo y la estandarizacin de las pruebas de laboratorio que permiten un control seguro de la terapia (1). Un hecho poco conocido y que tiene mucho que ver con el uso de los anticoagulantes orales, fue la tromboflebitis que sufri en 1975, el antiguo jefe del estado espaol, Francisco Franco. Al diagnosticarse tal cuadro, uno de los mdicos tratantes inici tratamiento con anticoagulantes orales, mientras que otro le indic fenilbutazona, para evitar el intenso dolor que sufra. La accin del antiinflamatorio al competir por la albmina, que acta como transportadora, produjo una mayor fraccin de anticoagulante libre y por lo tanto, un aumento del efecto anticoagulante. La disminucin de la coagulacin, propici una hemorragia digestiva, luego al deterioro del estado general del paciente por shock y posteriormente, a la muerte. La dosificacin de la terapia y el tiempo en que el paciente se mantiene en rango teraputico ptimo son dos de los factores ms importantes en la efectividad teraputica y en la reduccin de las complicaciones hemorrgicas. Idealmente, el Internanational Normalized Ratio (INR) debera mantenerse en rango teraputico la mayor parte del tiempo, pero muchos factores influyen en el logro de este objetivo. stos incluyen factores fisiolgicos y farmacolgicos, tales como la interaccin con frmacos o enfermedades que afectan la biodisponibilidad del anticoagulante; la dieta, factores gastrointestinales que

afectan la disponibilidad de vitamina K; o factores fisiolgicos que afectan la sntesis o metabolismo de los factores de coagulacin dependientes de vitamina K. Adems, factores intrnsecos del paciente como la adherencia al tratamiento son tambin muy importantes. Junto con todo lo descrito se requiere una adecuada monitorizacin de la terapia por parte del laboratorio mediante la determinacin del tiempo de protrombina (TP) y una ptima comunicacin mdico-paciente (2). Este artculo analizar aspectos sobre el mecanismo de accin de los anticoagulantes orales disponibles en Chile, calidad en la monitorizacin del tratamiento anticoagulante oral, e indicaciones de anticoagulacin oral en distintas entidades clnicas, entre otros. Frmacos anticoagulantes Generalidades: Cuando existe una rotura de un vaso, se activa un conjunto de clulas y protenas que la sangre transporta, interactuando con la pared lesionada. Estos elementos activados provocan la conversin de la sangre, desde su estado lquido a una sustancia slida (cogulo) que se deposita alrededor y en el grueso de la pared actuando como tapn, Hemostasia. Si en lugar de existir una rotura del vaso, se produce una grieta o una rugosidad en la parte interna de su pared, se desencadenarn y activarn los mismos mecanismos y se producir la misma masa slida, pero en el interior del vaso, Trombosis. La trombosis es una complicacin importante de varias condiciones mdicas y quirrgicas, que pueden ser prevenidas o ser efectivamente tratadas. La trombosis puede producir la obstruccin de un vaso sanguneo y est implicada en varias enfermedades de alta morbimortalidad (infarto de miocardio, infarto

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cerebral, tromboembolismo pulmonar). Actualmente, tres clases de frmacos estn disponibles para ello: medicamentos anticoagulantes, agentes antiplaquetarios y drogas trombolticas. Los primeros dos grupos previenen la formacin y crecimiento del trombo, mientras que el tercer grupo lisa un trombo previamente existente. - Frmacos que evitan la formacin del trombo: La formacin de trombos intravasculares depende de la puesta en marcha del proceso de la coagulacin y de la agregacin plaquetaria. La agregacin plaquetaria se inicia por el contacto con el colgeno de la pared vascular adhesin plaquetaria, luego por secrecin de ADP y de tromboxano A 2 se produc e l a a c t i v a c i n p l a q u e t a r i a . E l A D P, e l tromboxano A 2 y la trombina aumentan el calcio citoplasmtico y producen la agregacin y la contraccin de las plaquetas en la retraccin del cogulo. - Frmacos que evitan el crecimiento del trombo: El frmaco ms caracterstico de estos es la heparina, que es un mucopolisacrido de peso molecular variable, entre 6 y 25 kDa, integrado por glucosaminas sulfonadas, en que los grupos amino proporcionan la carga elctrica negativa y su actividad. Las cadenas de heparina neutralizan los factores activados ejerciendo la antitrombina III de cofactor. Esta accin la pueden realizar al presentar dos porciones bien diferenciadas: una parte de la cadena se une sobre la

antitrombina III y otra parte neutraliza el centro activo de la trombina, esta porcin se halla integrada por cinco azcares situados en el mismo orden. La heparina acta inmediatamente despus de su administracin y no requiere de transformaciones previas, no se absorbe por el tubo digestivo, se debe administrar parenteralmente (subcutnea o endovenosa), se cataboliza por el hgado que elimina los grupos sulfato y se excreta por la orina. Por ello, en hepatopatas o nefropatas puede aumentar su accin. - Frmacos fibrinolticos: Es el nico tratamiento verdaderamente curativo, pero se halla sujeto a graves riesgos hemorrgicos, motivo por el cual solo debe realizarse en medios hospitalarios. Solo puede utilizarse cuando el accidente trombtico se ha producido recientemente. Mecanismo de accin de los frmacos anticoagulantes orales La sntesis de los factores de coagulacin se realiza, principalmente, en el hgado y endotelio vascular. Los principales factores e inhibidores de la coagulacin de sntesis heptica, sin incluir la fibrinolisis, son los factores IX, X, V, II (protrombina), fibringeno, protena C y S, antitrombina III y factor VII. De todos ellos, los factores IX, X, VII, II, protena C y S son dependientes de vitamina K. La actividad de la vitamina K sobre dichos factores no est directamente relacionada con la sntesis, sino con

Glutamato N-terminal de protenas dependientes de vitamina K

Carbosilasa + vitamina KH 2

gamma carboxilacin N-terminal de protenas dependientes de vitamina K

Figura 1: Esquema de la reaccin de gammacarboxilacin de las protenas dependientes de vitamina K.

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modificaciones qumicas finales que multiplican por varios logaritmos su actividad. La vitamina K es un cofactor para la gamma carboxilacin de los residuos de cido glutmico en el extremo N-terminal de la molcula de las protenas dependientes de vitamina K (figura 1). Esta carboxilacin est catalizada por la carboxilasa que utiliza como cofactor la forma reducida de la vitamina K (vitamina KH 2 ). Durante la reaccin de gamma carbor xilacin ocurre el reciclaje de vitamina K (figura 2). La vitamina KH 2 se oxida a vitamina K epxido (se almacena de esta forma). Para ser usada nuevamente, debe ser reconvertida en vitamina K, lo que se realiza mediante una

Tabla 1
Alimentos con mayor contenidos de vitamina K. (3) Alimento T verde (infusin) Perejil Hoja de espinaca Cscara de pepino Cilantro Bruselas T negro (infusin) Nabos Berros Brcoli Lechuga Salsa de soya Cebollines Mayonesa Cscara de manzana verde Coliflor Palta Poroto soya Kiwis Vitamina K g/100g 1428 540 400 360 310 308 262 251 250 238 210 193 190 81 60 57 40 47 25

Figura 2: Esquema de reaccin de reciclaje de vitamina K.

reduccin mediada por la vitamina K epxido reductasa. Luego, se reduce a vitamina KH 2 por una reaccin catalizada por la vitamina K reductasa. La vitamina K se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos, especialmente en los vegetales de hoja verde (tabla 1). Otra fuente importante est dada por la flora bacteriana intestinal normal. Es una vitamina liposoluble, por lo que requiere de la presencia de grasas, las que son aportadas por la dieta, para su absorcin y metabolismo.

Los frmacos anticoagulantes inhiben la vitamina K epxido reductasa y la vitamina K reductasa, por ende disminuyen los niveles de vitamina KH 2 , lo que impide la carboxilacin de los factores de coagulacin. En las primeras horas de iniciada la terapia anticoagulante oral se produce un rpido descenso del factor VII y de las protenas C y S (vida media ms corta), que conlleva cierta tendencia procoagulante en los pacientes (tabla 2). Este efecto de tipo procoagulante, se produce durante los tres primeros das de tratamiento, para luego continuar con su accin anticoagulante. Este estado procoagulante puede verse agravado en individuos con dficit congnito de protena C, en los que se puede desencadenar cuadros de trombosis, como ser: necrosis drmica. Por

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Tabla 2
Vida media de factores de coagulacin. Protena Factor II Factor VII Factor IX Factor X Protena C Protena S Vida media 60 hrs. 4-6 hrs. 20-24 hrs. 48-72 hrs. 6 hrs. 42 hrs.

todo ello, se recomienda, en todos los casos, iniciar el tratamiento anticoagulante oral manteniendo simultneamente la terapia con heparina y luego suspenderla al alcanzar los niveles de INR deseados, lo que ocurre en 4 5 das, aproximadamente (1). Los ltimos aos se ha estudiado el rol de otra protena dependiente de vitamina K en los procesos de coagulacin, como es la protena Z, la cual es una protena de 62 kDa, que acta como cofactor de la inhibicin del factor Xa por el inhibidor de proteasa dependiente de protena Z (IPZ). La protena Z aumenta ms de 1000 veces la inhibicin del factor Xa que realiza el IPZ, en presencia de Ca +2 y fosfolpidos, pero no afecta la inhibicin del factor XIa que realiza el IPZ. En la prctica, lo anterior se traduce en que pacientes con bajos niveles de protena Z, presentan tendencia al sangramiento, en cambio, si el bajo nivel de protena Z est asociado a la presencia de la mutacin del factor V Leiden, produce una alta frecuencia de fenmenos tromboemblicos (4,5) . En cambio, no se ha podido demostrar que la alta concentracin de protena Z en el plasma produce u n e s t a d o d e h i p e r c o a g u l a b i l i d a d, c o m o concluy un grupo de investigadores que trat de asociar altos niveles de protena Z con la evolucin de pacientes con accidentes vasculares enceflicos de tipo isqumico (6).

Interacciones de los frmacos anticoagulantes orales . orales. La respuesta a los anticoagulantes orales est influenciada por factores farmacocinticas y metablicos, dentro de los cuales est su mecanismo de accin y el metabolismo de la vitamina K. La mayora de los pacientes que estn en terapia anticoagulante oral estn polimedicados y/o sufren otras enfermedades, por ende pueden existir interacciones farmacolgicos importantes. Estas interacciones pueden producir aumento o disminucin de la accin esperada del anticoagulante oral. Si la interaccin aumenta el efecto del anticoagulante, puede llevar a producir sangramientos y si la disminuye puede mantener el riesgo trombtico (tabla 3). Un elemento muy importante a considerar es el tipo de anticoagulante usado. En general, la mayora de los trabajos publicados de interaccin de frmacos han sido realizados con war farina y vitamina K, lo cual se explica al ser publicaciones en lengua inglesa; por otra parte, en la literatura existen reportes contradictorios para la interaccin de un mismo frmaco con anticoagulantes orales, es el caso del paracetamol, que segn algunos autores produce aumento del efecto de los anticoagulantes orales, en cambio otros refieren disminucin de su accin. En el caso de algunas familias de frmacos, como los antibiticos macrlidos, para algunos se ha referido que interactan aumentando el efecto de la warfarina (eritromicina y claritromicina) mientras otros (roxitromicina y azitromicina) disminuyen su accin. Por estas razones los tratamientos con anticoagulantes orales requieren controles peridicos y a veces se debe anticipar e incrementar la frecuencia de los controles, hasta que se logre un nuevo equilibrio en otro nivel de dosis.

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Tabla 3
Frmacos que interactan con los anticoagulantes orales

Aumentan la respuesta de los anticoagulantes orales Acetaminofeno cido acetilsaliclico cido etacrnico cido mefenmico cido nalidxico Alcohol (intoxicacin aguda) Alopurinol Amiodarona Antidepresivos tricclicos Cefamandol Cimetidina Clofibrato Cloramfenicol Co-trimoxazol Danazol Diazxido Diflunisal Disulfiram Eritromicina Esteroides anabolizantes Disminuyen la respuesta de los anticoagulantes orales Alcohol (alcoholismo crnico) Anticonceptivos orales Azatioprina Barbituratos Carbamazepina Ciclosporina Corticosteroides Colestiramina Dicloxacilina Griseofulvina Mercaptopurina Nafcilina Rifampicina Espironolactona Trazodona Sucralfato Vitamina K Estreptoquinasa Eutirox Fenilbutazona Fenoprofeno clcico Fluoroquinolonas Gemfibrozilo Glucagn Hidrato de cloral Ibuprofeno Indometacina Isoniacida Itraconazol Ketoprofeno Lovastatina Meclofenamato Metronidazol Miconazol Metil-tiouracilo Neomicina Omeprazol Propafenona Propil-tiouracilo Pentoxifilina Piroxicam Propanolol Propoxifeno Quinina Quinidina Quinolonas Salicilatos Sulfinpirazona Sulfonamidas Sulindac Tamoxifeno Tetraciclinas Tiazidas Uroquinasa Vacuna antigripal Vitamina E

Mecanismos de interaccin farmacolgica Potencian efecto del anticoagulante - Por disminucin de la Flora Bacteriana Intestinal que provoca deficiencia de Vitamina K: Antibiticos (Cotrimoxazol, Ciprofloxacino, Amoxicilina (+/-Clavulnico), Metronidazol). - Por desplazamiento de las protenas plasmticas o inhibicin del Citocromo P-450: Amiodarona, Antidepresivos tricclicos, inhibidores

de enzima convertidora, Hipolipemiantes, cimetidina, fenilbutazona, allopurinol. - Por efecto antiagregante: aspirina, antiinflamatorios no esteroidales, penicilina en altas dosis. Inhiben efecto del anticoagulante - Ingesta elevada de vitamina K: alimentos ricos en vitamina K o suplementos vitamnicos. - Por disminucin de Absorcin: Colestiramina, Sucralfato.

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- Po r I n d u c c i n E n z i m t i c a e n e l h g a d o: Fenobarbital, Rifampicina. - Por Incremento de Factores de Coagulacin: Estrgenos (anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal). Efectos secundarios de los anticoagulantes orales No Hemorrgicos - Necrosis Drmica: Su ocurrencia es excepcional. Aparece bruscamente entre el tercer y quinto da de tratamiento y es causado por una extensiva trombosis de vnulas y capilares del tejido adiposo subcutneo. La patognesis de este cuadro y el porqu de la localizacin es an desconocido. Se ha asociado a casos de dficit de Protena C S. En estos pacientes se produce un descenso adicional de estos inhibidores cuando slo ha comenzado a descender el factor VII, pero los factores II y X son an normales, pero tambin se han reportados casos en individuos no deficientes. Por esto, se intenta evitar las anticoagulaciones bruscas e intensas en la etapa inicial y mantener heparina hasta alcanzar el INR deseado. - Alopecia: Es casi siempre parcial, su frecuencia oscila entre el 1% y el 5%. Se observa desde el primer trimestre de tratamiento con anticoagulantes orales y rara vez obliga a interrumpir el tratamiento. - Sndrome del dedo prpura: Dedos de ambos pies fros y cianticos que se atribuyen a microembolizacin del material de la placa ateromatosa calcificada. Es raro y no es exclusivo del tratamiento anticoagulante oral. - Alergia o Rash Cutneo: Es raro y un cuadro urticariforme o una vasculitis, pueden obligar a cambiar de anticoagulante. - Osteopenia: Es un efecto secundario muy debatido. Pareciera que la vitamina K aumenta la actividad osteoblstica, postulndose

que sus inhibidores haran lo contrario; el efecto parece mnimo (muy inferior al de la heparina) y generalmente carente de significacin clnica, incluso en el periodo de climaterio. - Embriopatias: Mantener la terapia anticoagulante oral durante el embarazo, conlleva riesgo (1-5%) de inducir anomalas fetales: hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata en las epfisis, xifoescoliosis, braquidactilia, entre otras malformaciones. Hemorrgicos El efecto ms caracterstico y potencialmente grave de los anticoagulantes orales es la hemorragia. Segn su severidad pueden ser: - Crticas: Aquellas que ocurren a nivel del sistema nervioso central. Son infrecuentes (1% de los casos), aunque pueden ser de alta letalidad. - Mayores: Tienen su origen en tubo digestivo, espacio retroperitoneal, pulmn y suprarrenales. Son potencialmente letales y requieren hospitalizacin para su adecuado manejo mdico. - Menores: Muy frecuentes. Se trata de gingivorragia, epistaxis, hematomas, equimosis, hipermenorrea y principalmente hematuria. Frmacos anticoagulantes orales disponibles en Chile Los anticoagulantes orales pertenecen a dos grandes familias de drogas: las cumarinas y las indandionas. Los anticoagulantes que se comercializan en Chile pertenecen a la familia de las cumarinas y son el acenocumarol y la warfarina (Tablas 4 y 5). En Espaa el frmaco ms utilizado es acenocumarol; en Francia se usa Previscan de 20 mg que es una indandiona; y en los pases anglosajones se utiliza la war farina sdica, que es el medicamento con el que se ha rea-

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Tabla 4
Tipos de agentes anticoagulantes disponibles en Chile.

Compuesto Nombres comerciales y Laboratorio que distribuye Presentacin

Acenocumarol Neo-sintrom (Novartis) Coarol (Andrmaco) Isquelium (Rider) Comprimidos de 4 mg

War farina arfarina Coumadn (Bristol-Myers Squibb)

Comprimidos verde claro de 2.5 mg Comprimidos color durazno de 5 MG

Tabla 5
Caractersticas de los anticoagulantes disponibles en Chile

Acenocumarol Administracin Absorcin Concentracin plasmtica mxima Fijacin protenas plasmticas Duracin de efecto anticoagulante Vida media Biotransformacin Eliminacin Barrera hematoenceflica Atraviesa barrera placentaria Leche materna Oral Rpida, tracto gastrointestinal 1 a 3 hrs. 98.7% 2 das 8 a 11 hrs. Hgado y riones Orina y heces S S indetectable

War farina arfarina Oral * Rpida, tracto gastrointestinal 1 a 9 hrs. 97% 2 a 5 das 36 a 42 hrs. Hgado y riones Orina y heces s s indetectable

* (En EE.UU existe una forma inyectable).

lizado la mayor parte de los estudios y los ensayos clnicos (7) . R eversin del tratamiento anticoagulante oral En los casos de complicaciones hemorrgicas, se debe controlar el tratamiento anticoagulante oral con el tiempo de protrombina y evaluar otros factores causales. Sin embargo, cualquiera sea el valor del INR, el objetivo es detener el sangramiento y para ello se debe seguir las siguientes conductas: 1. Si el INR es < 2.0: buscar causa local.

2. Si el INR est dentro del rango teraputico ptimo, se suspende una dosis de anticoagulante oral y se busca otras causas. Luego reanudar el tratamiento anticoagulante oral, en las mismas dosis pre-establecidas y controlar a los 5 das. 3. Si el INR est sobre el rango teraputico ptimo: - Si el INR est una unidad por sobre el ptimo, suspender el anticoagulante oral durante 1 da, luego reiniciar con el mismo esquema previo y controlar en una semana.

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- Si el INR est hasta dos unidades por sobre el ptimo, suspender el anticoagulante oral durante 2 das, reiniciar con una dosis 25% menor a la dosis previa. - Si el INR est hasta dos unidades por sobre el ptimo, suspender el anticoagulante oral durante 2 das y administrar vitamina K (fitomenadiona, Konakion, ampollas de 10 mg). Una dosis de 5 mg endovenoso de vitamina K, normaliza el INR en 6 horas y causa siempre cierto grado de refractariedad al reintroducir el anticoagulante oral, que dura entre 5 y 7 das, tras el episodio hemorrgico. En pacientes con INR hasta 7, se puede administrar media ampolla en agua por va oral, en INR sobre 7 y hasta 10, administrar 5 mg endovenoso ( ampolla de 10 mg) y en INR sobre 10, 1 ampolla endovenoso. En caso necesario, se puede aportar Plasma Fresco. Cada unidad de plasma fresco por peso del paciente incrementa entre un 4 y un 7% el complejo Protrombnico y lo hace de forma inmediata. Para reversin del efecto de los anticoagulante orales sin presencia de sangramiento, pero con INR sobre rango teraputico ptimo, se puede: - Suspender dosis - Administrar 0.5 - 1 mg endovenoso de vitamina K para INR hasta 10. - Administrar 3 - 5 mg endovenoso de vitamina K para INR mayor a 10. Monitorizacin del tratamiento anticoagulante oral Objetivo principales del tratamiento anticoagulante oral son: - Mantener niveles ptimos de anticoagulacin para evitar episodios trombticos o recurrencias. - Prevenir hemorragias secundarias. El control del laboratorio es necesario para adecuar la dosis farmacolgica de cada paR evista Hospital Clnico Universidad de Chile Vol. 14 N3 ao 2003

ciente, por lo tanto debe ser desarrollado con alta calidad tcnica y estandarizado (8). El Tiempo de Protrombina (TP) es el examen utilizado para monitorizar el tratamiento anticoagulante oral. Es simple y de bajo costo. Es sensible a la disminucin de tres de los cuatro factores dependientes de Vitamina K (II, VII, X). El tiempo de protrombina se define como el tiempo en segundos requerido para que se forme un cogulo de fibrina en una muestra de plasma citratado a la cual se ha agregado tromboplastina y calcio. La tromboplastina se refiere a un extracto tisular de cerebro, pulmn o placenta que contiene factor tisular y los fosfolpidos necesarios para promover la activacin del factor X por el factor VII. A lo largo del tiempo se han observado ciertos inconvenientes en la monitorizacin de la terapia anticoagulante oral, dependientes de la determinacin del tiempo de protrombina, que son: - Factores pre-analticos: toma de muestra inadecuada. - Factores analticos: reactivos de tromboplastinas de diferente sensibilidad. - Factores post-analticos: diferentes formas de expresin de resultados: tiempo de coagulacin en segundos, actividad de protrombina en porcentaje y mediante el ndice. Todo lo anterior trae como consecuencia que: - Existan distintos grados de anticoagulacin en los diversos hospitales, por ende dificulta la comparacin interlaboratorios. - Exista dificultad en establecer una estandarizacin universal del tratamiento anticoagulante oral (rango teraputico ptimo). Actualmente, se han establecido ciertas acciones con el fin de estandarizar el tiempo de protrombina. F actores pre-analticos . (9) pre-analticos. 1. Toma de la Muestra:
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Objetivo: Preservar los componentes a analizar en el estado ms cercano a lo posible in vivo. - Debe ser una puncin venosa no traumtica, para evitar la activacin de los factores de la coagulacin. - Evitar torniquete por tiempo prolongado; ya que el stasis venoso prolongado puede activar el mecanismo de la coagulacin. - Debe existir una relacin 9:1 entre muestra y anticoagulante. - El tubo de muestra debe ser un tubo tapa celeste con citrato como anticoagulante y a una concentracin al 3.2%. 2. Transporte: - La muestra debe ser rpidamente trasladada al laboratorio. - Evitar los traumas. - El tubo debe estar tapado, (tubo destapado genera variaciones de pH). 3. Conservacin de la muestra (plasma): - 2 horas mantenidas a temperatura ambiente. - 4 horas mantenidas entre 2C y 4C. - 2 semanas a 20C. - 6 meses a 70C. F uentes de error - Recoleccin de la muestra en forma inadecuada por: - Tubos de recoleccin llenados en exceso o en forma insuficiente. - Falla en la correccin del volumen de citrato para personas con hematocrito muy bajo o alto. - Tubo con anticoagulante no apropiado, o no uso de tubo con anticoagulante. Muestra de mala calidad: - Muestra coagulada, hemolizada, ictrica o lipmica. - Contaminacin con heparina. - Transporte y conser vacin de muestra inadecuada.
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F actores analticos y post -analticos (10). post-analticos Los reactivos de tromboplastina tienen distinta sensibilidad frente a la accin de los anticoagulantes orales, dependiendo de su fuente de origen, contenido en fosfolpidos y preparacin. Una tromboplastina poco sensible produce menor prolongacin del tiempo de protrombina que una tromboplastina ms sensible al dficit de factores de coagulacin dependientes de vitamina K. La sensibilidad de una tromboplastina puede ser medida a travs de su ISI (International Sensitivity Index), que es el valor de la pendiente de la recta de regresin, que relaciona los valores obtenidos con cualquier tromboplastina, versus la de referencia. Tromboplastinas altamente sensibles tienen un ISI aproximado de 1.0. El valor ISI de las tromboplastinas vara, adems, segn el mtodo utilizado para realizar el tiempo de protrombina (manual o automatizado) y segn el equipo automatizado. En EE.UU. y Canad, se emple durante muchos aos tromboplastinas procedentes de cerebro de conejo que eran menos sensibles al dficit de factores dependientes de vitamina K. Posteriormente se desarrollaron tromboplastinas mucho ms sensibles (de cerebro humano), que se comenzaron a utilizar en Inglaterra. Al incrementarse los viajes transocenicos de pacientes anticoagulados, se observ que los pacientes europeos con INR de 2.5, presentaban en Norteamrica INR de 1.5 que se consideran insuficientes, mientras que los americanos anticoagulados con INR de 2.0, presentaban en Europa INR de 5.0, evidentemente elevados, lo que generaba modificaciones en las dosis y mayores complicaciones hemorrgicas. En 1977, la Organizacin Mundial de la Salud estableci un preparado de cerebro humano como la primera tromboplastina de referencia internacional. Posteriormente, este primer estndar fue reemplazado por otras trombo-

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Tabla 6
Indicaciones de terapia anticoagulante oral en el Hospital Clnico Universidad de Chile. (11-18) Patologa TVP distal sintomtica TEP + TVP proximal TVP TEP idioptico (ms de un episodio), Trombosis Venosa Profunda (TVP) primer episodio con factores de riesgo transitorios: cirugas, traumas, inmovilizacin, uso estrgenos TVP TEP por coagulopatas, malignidad o Sndrome antifosfolpidos Accidente vascular enceflico emblico Profilaxis Trombosis Venosa en cirugas de cadera y ginecolgicas, en pacientes oncolgicos con catter subclavio, cncer mama estadio IV en quimioterapia. Infarto miocardio con o sin trombolisis Infarto miocardio con o sin trombolisis asociado a fibrilacin auricular, disfuncin ventricular y/o aurculas izquierda o trombo intracavitario. Fibrilacin auricular Cardioversin de arritmias supraventriculares Estenosis mitral y/o regurgitacin mitral con antecedente de embolismo sistmico, FA, dilatacin auricular izquierda mayor a 5.5 cm. Enfermedad reumtica vlvula mitral en ritmo sinusal cuando existen factores de riesgo de co-morbilidad: tamao aurcula izquierda, edad, estabilidad hemodinmica, embolia sistmica o FA crnica o paroxstica. Prolapso de vlvula mitral + FA, TIA, AVE, embolismo sistmico. Calcificacin del anillo mitral + FA, embolismo sistmico Ateromas articos mviles o placas ateromatosas > 4mm (por ecografa transesofgica) Pacientes con episodio de trombosis demostrado y presencia de un foramen oval persistente (excepto s se cierra) Endocarditis infecciosa en vlvula natural o bioprtesis Prtesis vlvular biolgica mitral o artica Prtesis vlvular biolgica mitral o artica + FA, trombo auricular, embolismo sistmico Prtesis vlvular mecnica mitral Prtesis vlvular mecnica artica Insuficiencia arterial aguda de EEII (tromboembolectoma) Bypass infrainguinal y otras reconstrucciones vasculares Sndrome antifosfolpidos 2-3 3-4 2.5 3.5 2-3 2-3 34 Indefinido Indefinido Indefinido Indefinido Indefinido Indefinido 2-3 2-3 2-3 Indefinido Indefinido 3 meses 2-3 Indefinido 2-3 2-3 2-3 Indefinido Indefinido Indefinido 2-3 Indefinido 2-3 2-3 2-3 Indefinido Indefinido 3 sem. pre-CV y 6 sem. post-CV 2-3 2-3 3 meses 3 meses 2-3 2-3 2-3 3 - 6 meses Indefinido Indefinido Rango teraputico ptimo 2-3 2-3 2-3 Duracin 6-12 semanas 6 meses Indefinido

plastinas de referencia primaria y secundaria y actualmente son utilizadas tromboplastinas recombinantes. Los reactivos de tromboplasti-

nas que se comercializan deben traer la informacin de su ISI. La OMS recomienda que solo se usen para el control de la terapia anti-

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coagulante, tromboplastinas con ISI<1.5. Existen tambin varias entre 1 y 1.5 que se consideran vlidas pero no ptimas. El sistema INR es la escala universal para expresar el tiempo de protrombina en terapia anticoagulante oral. El empleo del INR se extiende en Europa desde 1985 y desde 1990 es adoptado en Norteamrica. Es el cociente entre el TP del paciente expresado en segundos y el TP de un control normal, elevado al ISI que indica la sensibilidad de la tromboplastina empleada como reactivo y el mtodo empleado. El clculo del INR se obtiene mediante la frmula:
INR = (TP paciente en seg. / TP control en seg.)
ISI

El rango teraputico ptimo en pacientes con prtesis valvular mecnica, ha sido un aspecto muy discutido entre las sociedades cientficas relacionadas. La European Society of Cardiology difiere con la ACCP respecto a las recomendaciones de terapia anticoagulante oral en prtesis valvulares cardacas. En general, la ACCP recomienda INR ms bajos. Actualmente, la intensidad de anticoagulacin en prtesis valvulares mecnicas depende del tipo de vlvula y su perfil hemodinmico, y del sitio de implantacin. El European Working Group recomienda INR entre 3.0 y 4.5 para pacientes con vlvulas mecnicas de primera generacin (Starr-Edwards, Bjrk-Shiley estndar). Para vlvulas de segunda generacin (St. Jude, Medtronics, Monostrut) el INR debe estar entre 3.0 y 3.5 para prtesis en posicin mitral y entre 2.5 y 3.0 en prtesis artica. En el caso de estenosis mitral y/o regurgitacin mitral, si ocurre un episodio de trombosis a pesar de una adecuada terapia con anticoagulantes orales, se recomienda aumentar el rango de INR a 2.5 3.5 agregar aspirina. No se recomienda el tratamiento anticoagulante oral en enfermedad de vlvula artica, a menos que exista otra condicin que lo justifique. Anticoagulacin oral y embarazo El embarazo se asocia a un estado de hipercoagulabilidad determinado por un aumento de los factores de coagulacin y disminucin de la actividad fibrinoltica. Esto se traduce, en la prctica, en mayor riesgo materno de complicaciones trombticas. Si la paciente est recibiendo terapia anticoagulante oral, es habitual la necesidad de controles repetidos que se traducen muchas veces en un incremento de la dosis habitual de anticoagulantes.

El INR por lo tanto es la razn de Tiempo de Protrombina que uno habra obtenido si hubiese usado la preparacin de referencia internacional de la OMS. Indicaciones de terapia anticoagulante oral oral. . En la prctica, las prescripciones de tratamiento anticoagulante oral son realizadas por mdicos de diversas especialidades como ser: cardilogos, neurlogos, hematlogos, internistas, reumatlogos, cirujanos vasculares perifricos, etc. Se indica en toda patologa en la cual existe el riesgo de embolia sistmica, tanto como profilaxis primaria o secundaria. En nuestra institucin la vigilancia de la terapia anticoagulante oral est a cargo del Servicio de Laboratorio Central, cuyos mdicos especialistas en Laboratorio Clnico atienden un policlnico con aproximadamente mil pacientes en control activo. Las principales indicaciones de tratamiento anticoagulante oral, en nuestro Hospital se resumen en la tabla 6. Notas: La ACCP recomienda la anticoagulacin oral permanente en todas las vlvulas mecnicas.

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Los anticoagulantes orales atraviesan la barrera placentaria y su uso puede asociarse a embriopatas como ser, hipoplasia nasal, alteraciones en la calcificacin de las epfisis, muerte fetal, cuando la madre est expuesta a ellos entre la 6 y 12 semana de gestacin, a dao neurolgico del nio por malformaciones del sistema nervioso central, por hemorragia cerebral durante todo el embarazo y a mayor incidencia de abortos. Se estima que el riesgo de embriopata flucta entre 3 y 4% y el riesgo de dao neurolgico del feto sera de 2%. Sin embargo, por lo poco frecuente que es la condicin de embarazo en paciente con tratamiento anticoagulante oral, la verdadera incidencia de estas complicaciones no est bien determinada. Por otro lado, la gran mayora de los casos graves reportados corresponden al perodo en que no se haba uniformado el uso de las tromboplastinas, poca en la cual se usaban altos niveles de anticoagulacin (19) . Hasta ahora no existe un acuerdo universal con respecto a cul es el esquema ideal de terapia anticoagulante oral que evite la teratogenicidad con mnimo riesgo de complicaciones trombticas. Una vez confirmado el embarazo se recomienda actualmente: - Manejar con heparina todo el embarazo. - Anticoagular con heparina estndar o heparinas de bajo peso molecular hasta la semana 13 de embarazo, para luego reiniciar terapia anticoagulante oral hasta la mitad del tercer trimestre, y despus continuar con heparina hasta el parto. Contraindicaciones de terapia anticoagulante oral Se clasifican en: - Absolutas: Presencia de Hemorragia activa grave.

- Mayores: Aneurisma intracraneal y Ciruga sobre el SNC reciente. Accidente vascular enceflico en evolucin Retinopata hemorrgica HTA severa, no controlada Coagulopatas: Congnita (Hemofilia, von Willebrand). Embarazo. - Menores: Pacientes alcohlicos Trastornos mentales severos (falta de adherencia a tratamiento). Insuficiencia Renal Crnica. Hipertensin arterial. Traumatismo Crneo-enceflico (3-4 semanas). Ulcera pptica activa. Cirrosis Heptica con varices esofgicas. Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Recuentos plaquetarios bajos: (50.000100.000 plaquetas). R eferencias . eferencias.
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