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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

Indstria farmacutica: ramo de atividade altamente envolvida com P&D; Um dos maiores empregadores de cientistas; Seu sucesso ou fracasso est diretamente ligada sua capacidade de gerar inovaes e quebras de paradigmas.

Mercado Farmacutico e ADME

Hugo Verli Grupo de Bioinformtica Estrutural Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmcia Universidade Federal do Rio Grande do Sul

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

A importncia da inovao no setor farmacutico e a questo patentria:

Em geral, uma patente possui vigncia de 20 anos; Mas demora em torno de 15 anos para ser desenvolvido. S no Brasil, entre 2010 e 2011, 17 medicamentos de referncia tero suas patentes expiradas; Faturamento de mais de R$ 750 milhes / ano no Brasil. Considerando que os medicamentos genricos podem custar 35% que um medicamento de referncia, e que qualquer empresa poder copiar as informaes contidas na patente para produzir o mesmo medicamento... O mercado de genricos no Brasil tem crescido numa mdia de 20% ao ano.

http://www.protec.org.br/noticias_inovacao_patente.asp?cod=535 e http://www.protec.org.br/noticias_inovacao_patente.asp?cod=529

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. PhRMA Pharmaceutical Industry Profile, 2007.

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

Importncia da inovao em frmacos e seu potencial impacto scio-econmico

1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

Munos, Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 959.

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. PhRMA Pharmaceutical Industry Profile, 2007.

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

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IMS Consulting (http://www.ims-global.com)

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

Caractersticas gerais do mercado farmacutico contemporneo, dados de 2005:

As vendas globais so de aproximadamente US$ 400 bilhes; O principal mercado mundial so os EUA, que sozinhos respondem por quase 50% do total de medicamentos consumidos no mundo; O Brasil constitui-se no 9 maior mercado farmacutico mundial; No grupo dos BRICs, o mercado brasileiro de frmacos s perde para o mercado chins.

Caractersticas gerais do mercado farmacutico contemporneo:

Diferentes regies do globo possuem diferentes necessidades teraputicas, ou seja, consomem classes de medicamentos em propores variadas: Aspectos scio-econmicos:
Envelhecimento da populao; Poder aquisitivo; Hbitos locais; Condies de saneamento.

IMS Consulting (http://www.ims-global.com)

Aspectos comerciais; Aspectos climticos; Aspectos genticos.

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1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

1. Caractersticas do mercado farmacutico mundial

Life-style drugs
Frmacos utilizados no tratamento de sintomas de doenas crnicas, em geral no fatais; Parte destes sintomas esto naturalmente associados ao envelhecimento; Trazem melhoria na qualidade de vida do paciente; Esto associados tentativa de aumento da longevidade; Devem se proliferar no futuro prximo no tratamento de quadros como: Obesidade (Xenical); Envelhecimento - anti-rugas (Botox e Retin-A); Melhoria da memria (tacrina e donezepil); Disfuno sexual (Viagra); Perda de cabelo (finasterida - Propecia).

O mercado para agentes antimicrobianos/antibacterianos est se tornando progressivamente menor, o que acarreta em investimentos menores no desenvolvimento de novos frmacos:

Surgimento de cepas resistentes; Doenas emergentes; Doenas desconhecidas.

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2. Qumica farmacutica

3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

Qumica Medicinal / Qumica Farmacutica:

Tem por objetivo o planejamento e a obteno de compostos que possam ser utilizados na preveno, tratamento e cura de doenas; Definio da IUPAC: Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level. Emphasis is put on drugs, but the interest of the medicinal chemistry is also concerned with the study, identification, and synthesis of the metabolic products of drugs and related compounds.

Razes moleculares para a ao de frmacos:

A maior parte dos frmacos age atravs da modulao de receptores biolgicos: Macromolculas, tais como protenas, DNA e lipdeos. O desenvolvimento moderno de novos compostos bioativos parte da seguinte premissa: O funcionamento do organismo fruto da ao de macromolculas. Estas, por sua vez, so codificadas por genes. A forma mais precisa de se exercer um efeito farmacolgico especfico sobre um organismo atuar ou nos genes (e seu metabolismo) ou nos seus efetores biolgicos (protenas).

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3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

Razes moleculares para a ao de frmacos:

Existem frmacos que no modulam receptores especficos: Moduladores da fluidez da membrana plasmtica; Moduladores da osmolaridade de meios; Moduladores da acidez de meios.

Emil Fishcer (1894), o modelo Chave-Fechadura e a definio molecular do mecanismo de ao de frmacos:

O conceito chave-fechadura:

Um ein Bild zu gebrauchen, will ich sagen, dass Enzym und Glucosid wie Schloss und Schlssel zueinander passen mssen, um eine chemische Wirkung aufeinander ausben zu knnen. (Para usar uma analogia, eu diria que uma enzima e um glicosdeo devem se encaixar tal qual uma fechadura e uma chave, de forma a exercer uma ao qumica um no outro)

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3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

Contudo, frmacos no se ligam somente no stio de ligao dos moduladores e/ou substratos biolgicos (agonistas, antagonistas e agonistas inversos); Um importante alvo para o planejamento de novos frmacos so os chamados stios alostricos, dando origem aos chamados frmacos alostricos:
Estes so frmacos que se ligam em uma regio do receptoralvo diferente daquela ocupada pelo modulador/substrato biolgico; Um importante exemplo desta classe de frmacos incluem os agentes benzodiazepnicos, moduladores alostricos do canal de ons cloreto GABAA.

Drahl, Chem. Eng. News., 2009, 87, 12-15.

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3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

3. Paradigmas no planejamento de novos frmacos

Drahl, Chem. Eng. News., 2009, 87, 12-15.

Cavalli & Bolognesi, J. Med. Chem., 2009, 52, 7339-7359.

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4. O processo de obteno de novos frmacos

4. O processo de obteno de novos frmacos

O processo de descoberta de novos frmacos:

De 4 a 7% dos candidatos a frmacos sobrevivem a este processo.

Razes para falhas no desenvolvimento de novos frmacos:

Problemas na farmacocintica dos compostos Bioativos!

Lombardino & Lowe, Nat. Rev. Drug. Discov., 2004, 3, 853-862.

Kubinyi, Nat. Rev. Drug. Discov., 2003, 2, 665-668.

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5. Quem est sob ao dos frmacos?

5. Quem est sob ao dos frmacos?

Farmacodinmica versus farmacocintica:

Farmacodinmica
Interao frmaco-receptor

Farmacocintica
Absoro Distribuio Metabolizao Excreo Toxicidade ADME ou ADMET

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6. Eventos atuando sobre o efeito dos frmacos

6. Eventos atuando sobre o efeito dos frmacos

ADME:
Eventos farmacocinticos; Refere-se aos diversos fatores que interferem nas propriedades de um frmaco ou candidato a frmacos antes que este chegue ao seu receptor-alvo; So capazes de determinar o sucesso ou o fracasso da teraputica. Porque constituem-se em uma das principais razes para falhas no desenvolvimento de novos compostos bioativos; Vale destacar que a ADME no est relacionada ao sobre os receptores-alvo de frmacos; Contudo, durante cada fase da ADME esto envolvidas diversas protenas-alvo, com as quais os frmacos realizam interaes do tipo chave-fechadura, distintas daquelas que produziro o efeito biolgico desejado.

Exemplos de protenas envolvidas em interaes especficas ligante-receptor em ADME:

Absoro: carreadores transmembrnicos; Distribuio: albumina e glicoprotena a1-cida; Metabolizao: citocromos P450; Excreo: transportadores; Etc.

Porque se preocupar em prever ADME?

Mas e alguns compostos passam por este processo e outros no, existem atributos comuns aos que passam que possam guiar o processo de desenvolvimento de novos frmacos?
Quanto a atributos comuns entende-se em geral como propriedades fisico-qumicas e estruturais dos compostos: Drug-like Drug-unlike

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6. Eventos atuando sobre o efeito dos frmacos

7. Modelos para prever ADME

Consideraes sobre ADME desde o incio do desenvolvimento pr-clnico:

Reduo de custos em estgios tardios do desenvolvimento de novos compostos; Incluso de conceitos como drug-likeness e drug-unlikeness; Reduo da chance de falhas em ensaios clnicos; Guia no planejamento de novos compostos:

Diversos possveis descritores:

Regras de Lipinski; Distribuio de propriedades; Farmacforos; Bioisosterismo; Reconhecimento de padres; Etc. Mas e o que fica de fora do filtro? E as excees s regras?

Constitui-se em um filtro;

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7. Modelos para prever ADME

7. Modelos para prever ADME

Regras de Lipinski (Lipinskis rule of five):

No as 5 regras de Lipinski; Guia para prever absoro e permeao ruins de compostos administrados oralmente, que tendem a melhorar se o composto atingir os seguintes critrios: Mais de 5 doadores de ligao de hidrognio; Mais de 10 aceptores de ligao de hidrognio; Massa molecular maior que 500; LogP maior que 5.

Postulados das regras de Lipinski para novos candidatos a frmacos. Idealmente, cada molcula deveria ter:
Mais de 5 doadores de ligao de hidrognio; Mais de 10 aceptores de ligao de hidrognio; Massa molecular maior que 500; LogP maior que 5.

Agrafiotis et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1, 337-346.

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7. Modelos para prever ADME

7. Modelos para prever ADME

Medida de permeabilidade em capilares de crebros de ratos

Postulados das regras de Lipinski para novos candidatos a frmacos. Idealmente, cada molcula deveria ter:
LogP maior que 5: Modelo para permeao de membranas; Indica a lipofilia de um composto; Como as variaes de valores so muito grandes, emprega-se a escala logartmica. 1-octanol gua OH H O H

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Log_P_examples_01.png e Bodor & Buchwald, Adv. Drug Deliv. Rev., 1999, 36, 229.

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7. Modelos para prever ADME

Excesses s regras de Lipinski:

Compostos que so substrato para transportadores biolgicos; Antibiticos; Fungicidas; Vitaminas; Glicosdeos cardacos; Compostos que no so absorvidos por via oral ou so metabolizados no TGI: Heparina; Heparinas de baixo peso molecular; Todas as protenas e peptdeos de uso teraputico