UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

ESCOLA DE ENGENHARIA
DEPARTAMENTO DE ENGENHARIA DE MATERIAIS ENG02014: BIOMATERIAIS

POLI CIDO LCTICO E SEU USO COMO BIOMATERIAL

Clarissa Cansi Scharnesky

Porto Alegre, dezembro de 2011.

SUMRIO

INTRODUO .............................................................................................................................. 3 1. 2. BREVE HISTRICO SOBRE PLA E CIDO LCTICO ............................................................... 4 SNTESE DO POLI (CIDO LCTICO) .................................................................................... 7 2.1. cido Lctico .................................................................................................................... 7 2.2. Lactide............................................................................................................................. 8 2.3. Polimerizao do cido lctico........................................................................................ 9 2.3.1. 2.3.2. 2.3.3. 2.3.4. 3. 4. 5. 6. Polimerizao por Policondensao Direta ........................................................ 10 Polimerizao por condensao azeotrpica ..................................................... 14 Polimerizao pela abertura do anel (ROP) ....................................................... 14 Copolmeros........................................................................................................ 15

PROPRIEDADES DO PLA .................................................................................................... 18 DEGRADAO BITICA DO PLA ........................................................................................ 20 PROCESSAMENTO DO PLA ................................................................................................ 24 APLICAES BIOMDICAS DO PLA ................................................................................... 26 6.1. Liberao Controlada de Drogas ................................................................................... 26 6.2. Fixao ssea ................................................................................................................. 27 6.3. Outras aplicaes........................................................................................................... 30

CONCLUSO .............................................................................................................................. 32 BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................... 33

INTRODUO

Os biomateriais representam uma das reas mais interessantes da cincia dos materiais, na qual cientistas da rea mdica e qumica esto contribuindo para sade humana, melhorando a qualidade de vida e reduzindo a dependncia dos combustveis fsseis. (1) O poli (cido lctico) PLA - , atualmente, um dos polmeros biodegradveis (biopolmeros) mais promissores e vem sendo objeto de intensivas pesquisas nas ltimas dcadas. O PLA pode ser processado por uma diversidade de tcnicas e est disponvel comercialmente em larga escala de produo. um polmero relativamente barato e tem algumas propriedades notveis, tais como como a transparncia, boas propriedades trmicas, permeabilidade seletiva, boas propriedades, mecnicas e de processamento e excelente biocompatibilidade, pontos esses que o tornam adequado para aplicaes biomdicas. (2)(1) Uma caracterstica importante relacionada ao PLA a sua biodegradabilidade, possuindo a capacidade de ser degradado por clulas com ajuda de enzimas. Isso o faz bastante interessante para aplicaes na medicina. O PLA no provoca reaes inflamatrias permanantes, pois embora ele seja considerado como um corpo estranho pelo corpo, eles so gradualmente absorvidos pelo organismo, de modo a no deixar qualquer trao no local onde foi aplicado. Cabe salientar que o PLA se degrada em cido lactico que no txico e biocompatvel, alm de ser naturalmente presente no corpo humano. (3) A partir do momento que o PLA foi aprovado pela Food and Drug, nos anos 70, este tem sido amplamente utilizada em suturas, clips, placas e parafusos, com a vantagem de no ser necessrio reinterveno cirrgica para retirada aps a cura do paciente se comparado com dispositivos metlicos, e amplamente utilizado em dispositivos de liberao controlada de drogas. (1)

1. BREVE HISTRICO SOBRE PLA E CIDO LCTICO

Os polmeros biocompatveis so um grupo promissor de materiais que podem ser utilizados na rea mdica. Dentre esses pode-se citar os poli (-hidrxi cidos). Compreendem este grupo polmeros como o Poli (cido lctico) (PLA), Poli (-caprolactona) (PCL), Poli (cido gliclico) (PGA) e Polidioxanona (PDO). Apesar do advento da degradabilidade, estes polisteres alifticos podem apresentar algumas deficincias, como flexibilidade baixa, biodegradao demorada, e alta cristalinidade. (4) O pioneiro na manufatura de polisteres alifticos de cido lctico foi Carother, em 1932. O produto obtido nessa poca tinha baixo peso molecular e possua baixas propriedades mecnicas. Anos depois, o trabalho da DuPont resultou em um produto de alto peso molecular, que foi patenteado em 1954. Apesar dos polisteres alifticos terem sido investigados nessa poca, a suscetibilidade para a degradao hidroltica provocou a descontinuidade dos trabalhos nessa rea at por volta de 1960, pois essas propriedades eram indesejadas principalmente para manufatura de produtos de longo perodo de uso. (4)(5) O conceito de material bioabsorvvel foi introduzido em 1960 por Kulkarni (5) e em 1966, Kulkarni aplicou o PLA em placas e parafusos para fixao de ossos fraturados. Desde ento, um grande nmero de investigaes foi conduzido com polmeros provenientes do cido lactico e do lactide para aplicaes cirurgicas e farmacuticas. (6) Somente em 1972, Ethicon introduziu fibras de alta durabilidade e biocompatveis para suturas mdicas bioabsorvveis. (6) Essas fibras foram obtidas do copolmero de cido lctico e cido gliclico e hidrolisavam lentamente dentro do corpo transformando-se em constituintes cidos, fazendo parte do metabolismo dos carboidratos. Tais materiais passaram ento a despertar interesse principalmente para utilizao como implantes temporrios, dispensando a necessidade de uma segunda interveno cirrgica e contribuindo com o bem estar do paciente. (4) Mas o custo da produo do polmero restringiu sua aplicao fora dessa rea at meados dos anos 80. (6)

Os primeiros usos do PLA surgiram na segunda gerao de biomateriais que caracterizada pelo desenvolvimento de biomateriais reabsorvveis que exibem uma

decomposio qumica controlada. Considera-se que a segunda gerao de biomateriais engloba o perodo entre 1980 e 2000, sendo definida pelo desenvolvimento de materiais bioativos. (5) O desenvolvimento de PLA para aplicaes em grande escala iniciou-se em 1994 com a Cargill operando sua planta com capacidade de 6000 ton/ano nos Estados Unidos. Em 1997, a Dow Chemical e a Cargill resolvem explorar o mercado potencial de PLA e em 2000 criada a joint venture Cargill Dow LLC com o propsito de produzir PLA em escala comercial e desenvolver o mercado para produtos bioativos a base de PLA. (7) Cabe esclarecer que o conceito de bioatividade se refere a qualquer interaco ou efeito que os materiais exercem sobre as clulas com o objetivo de conduzir ou ativ-las para comportamentos e respostas especficas. (5) Os Polmeros biodegradveis de origem sinttica e natural, como polyglycolide (PGA), cido polilctico (PLA), polidioxanona (PDS), poli (3-caprolactona) (PCL), polihidroxibutirato (PHB), polyorthoester, quitosana, poli (2-hidroxietil-metacrilato) (PHEMA), cido hialurnico e hidrogis outros foram extensivamente estudadas durante essa segunda gerao. (5) O PLA tambm est presente na terceira gerao de biomateriais. Esta gerao engloba materiais que so capazes de estimular celular especfica respostas em nvel molecular (8). Para estes biomateriais, bioatividade e biodegradabilidade so conceitos combinados. A terceira gerao de biomateriais apareceu aproximadamente ao mesmo tempo, com o desenvolvimento de scaffolds para aplicaes em engenharia de tecidos. O surgimento da engenharia de tecidos impulsionado como uma alternativa de soluo potencial para o transplante de tecidos e enxertia, pois o uso de aloenxertos, auto enxertos e xenoenxertos apresenta vrias limitaes, nomeadamente na rea doadora escassez, a rejeio, a transferncia de doenas, os custos de colheita e morbidade ps-operatria. (9) Os scaffolds podem ser entendidos como uma estrutura tridimensional porosa que possuem a necessidade de cumprir os seguintes critrios, a fim de ser usado na engenharia de tecidos. (10) -O material deve ser biocompatvel e os subprodutos de sua degradao devem ser nocitotxicos; -O scaffold devem ser biodegradveis e devem reabsorver na mesma taxa que o tecido seja reparado;

-O scaffold deve possuir uma rede porosa altamente interconectada, formada por uma combinao de macro e microporos que permitem a formao de tecido apropriado, vascularizao e entrega de nutrientes; -As propriedades mecnicas do scaffold devem ser apropriadas para regenerar tecidos sseos. Alm disso, o material deve manter a integridade de sua estrutura durante as primeiras etapas da formao ssea. (10) Ambos os polmeros naturais e sintticos tm sido usados no desenvolvimento de novos scaffolds para ossos, cartilagens, ligamentos, meniscos e engenharia de tecidos do disco intervertebral, pois esses atendem os requisitos necessrios citados acima. Em particular, os polmeros sintticos biodegradveis tm atrado ateno especial porque permitem um melhor controle de suas propriedades fsico-qumicas e tambm porque eles tm sido utilizados com sucesso em aplicaes clnicas, sendo o PLA, um dos polmeros mais estudados para fins de engenharia de tecidos sseos. O PLA tambm tem sido estudado como potencial material para engenharia de tecidos de ligamentos. (5) Com relao produo de PLA como matria-prima em si, a joint venture Cargill Dow produziu no ano de 2003 cerca de 100.000 ton sendo o maior produtor mundial de PLA e, estima para o ano de 2010 uma capacidade de produo de 500.000 ton/ano com a construo de duas novas unidades. Outros produtores podem ser citados, mas todos com capacidades de produo bem menores: a Hycall BV (1.000 ton/ano), Inventa-Fischer GmbH (3.000 ton/ano), Snamprogetti (2.500 ton/ano), Mitsui Chemicals (500 ton/ano), Biomer e a Toyota, sendo que essa ltima empresa adquiriu a tecnologia da Shimadzu Corporation e em 2004 estava construindo sua unidade (1.000 ton/ano). (7) No entanto, de acordo com diversas fontes diferentes, o consumo de PLA em 2006 foi de apenas cerca de 60.000 toneladas por ano e, atualmente, apenas 30 por cento de cido lctico utilizado para a produo do PLA. Assim, esse biopolmero apresenta um elevado potencial de desenvolvimento. (2)

2. SNTESE DO POLI (CIDO LCTICO)

A sntese do PLA um processo que envolve vrias etapas, que comea a partir da produo de cido lctico e termina com a sua polimerizao. Um passo intermedirio muitas vezes a formao do cido ltico. (2) O cido lctico pode ser obtido por processo de fermentao da lactose do leite com a bactria Bacillus lactis cidi, ou fermentando o amido do milho, a glicose da uva ou a sacarose da cana-de-acar com o Bacillus delbrcki. (4)

2.1. cido Lctico

O cido ltico um composto que desempenha um papel fundamental em vrios processos bioqumicos. Por exemplo, o lactato constantemente produzido e eliminado durante o metabolismo do corpo humano e durante exerccios fsicos. O cido ltico vem sendo produzido em uma escala industrial desde o final do sculo XIX e usado principalmente na indstria de alimentos para atuar, por exemplo,

como um regulador de acidez, mas tambm em cosmticos, produtos farmacuticos e em raes de animais. Trata-se, adicionalmente, do precursor monomrico do PLA. (2) Ele pode ser obtido por fermentao de carboidratos ou pela sntese qumica comum. (2) Quando produzido pela via petroqumica esse cido se constitui numa mistura opticamente inativa 50/50 na forma de dois ismeros pticos: o L- e D cido ltico. Diferentemente, o cido obtido por via biotecnolgica opticamente ativo e dependendo da linhagem microbiana utilizada, pode se obter, especificamente, uma forma ou a outra do cido ltico, resultando em propriedades diferenciadas importantes quando polimerizado, como pode ser visto na figura 1. (7) Os organismos de mamferos s produzem o ismero L, que facilmente assimilado durante o metabolismo. (2) O cido lctico produzido em larga escala(cerca de 200 kt por ano) principalmente pela fermentao bacteriana dos hidratos de carbono. Estes processos de fermentao pode ser classificados de acordo com o tipo de bactrias utilizadas: (i) o mtodo heterofermentativo, que produz menos de 1,8 mol de cido ltico por mol de hexose, com outros metablitos em quantidades significativas, como o cido actico, etanol, glicerol,

manitol e dixido de carbono; (ii) o mtodo homo fermentativo que resulta em maiores rendimentos de cido lctico e produo de nveis mais baixos de subprodutos, sendo usado principalmente nos processos indstriais (11). O rendimento de converso de glicose em cido ltico mais do que 90%. (2) A maioria dos processos de fermentao usa espcies de lactobacilos que proporcionam rendimentos elevados de cido lctico. Alguns organismos produzem predominantemente o ismero L, como do caso dos amylophilus lactobacilos, L. bavaricus, L. casei e L. maltaromicus, enquanto que os L. delbrueckii, L. ou L. acidophilus jensenii produzem o ismero D ou uma mistura de ismeros L e D (11). Estas bactrias so todas homo-fermentativas. (2) Em geral, as fontes de acares bsicos so a glicose e a maltose obtidas a partir do milho ou batata, sacarose de cana ou de beterraba, etc. Alm dos hidratos de carbono, outros produtos, tais como as vitaminas B, aminocidos e nucleotdeos tambm so formados durante o processo. (2) As condies ideais de processamento so as seguintes: pH cido aproximadamente igual a 6, temperatura em torno de 40C e baixa concentrao de oxignio. O principal mtodo de separao consiste na adio de CaCO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, NaOH ou NH4OH para neutralizar o cido de fermentao e deixar solvel a soluo de lactato, que filtrada para remoo tanto das clulas (biomassa) quanto dos produtos insolveis. O produto em seguida, evaporado, cristalizado, e acidificado com cido sulfrico para obteo do cido ltico bruto. Se o destino do cido lctico for aplicaes farmacuticas e de alimentos, este ainda purificado para remoo dos subprodutos residuais. Se o destino do cido lactico sua polimerio, ento este ser purificado por tcnicas de separao, incluindo ultra-filtrao, nano-filtrao, eletrodilise e processos de troca inica. (2) 2.2. Lactide

A figura 1 a seguir mostra as diferentes formas estereoismeros do lactide. O dmero cclico do cido lctico combina duas de suas molculas, dando origem ao L-lactide ou LLlactide, D-lactide ou DD-lactide e meso-lactide ou L-D-lactide (uma molcula de L-cido lctico associada a outra de D-cido lctico). Uma mistura de L e D-lactides resulta em um

lactide racmico. O lactide geralmente obtido pela despolimerizao de PLA de baixo peso molecular sob presso reduzida obtendo-se uma mistura de L, D e meso-lactides. As percentagens diferentes dos ismeros de lactide formado dependem do ismero de cido lctico usado como matria-prima, da temperatura e da natureza e contedo do catalisador (11)(12). Um ponto-chave na maioria dos processos a separao de cada estereoismero para assim controlar a estrutura do PLA. Isso pode ser realizado, por exemplo, por destilao a vcuo, que se baseia nas diferenas entre o ponto de ebulio meso, L e D-lactide. (2)

Figura 1 Estruturas qumicas do L, meso e D lactides.(2)

2.3.

Polimerizao do cido lctico

A polimerizao do PLA pode seguir trs rotas principais, como pode ser visto na figura 2, a seguir.

Figura 2 Mtodos de sntese para obteno de PLA com alto peso molecular. (2)

2.3.1.Polimerizao por Policondensao Direta

O cido lctico pode ser polimerizado por policondensao direta produzindo, assim, um polmero de baixo peso molecular e frgil, devido ao equilbrio entre o cido livre, os oligmeros e a gua produzida durante a reao de polimerizao. Assim, a polimerizao pelo mtodo de abertura de anel foi desenvolvido e ser um dos prximos mtodos de obteno do PLA que ser visto mais adiante. (1) Na maioria das vezes, esse polmero de baixo peso molecular no tem aplicao prtica, a menos que agentes de acoplamento externo sejam empregados para aumentar o comprimento de suas cadeias. O uso de agentes de acoplamento ou de esterificao necessrio para aumentar o comprimento cadeias, porm isso faz com que haja um aumento no custo e na complexidade do processo, sendo necessrio um processo com vrias etapas. O papel dos agentes de acoplamento da cadeia reagir tanto com a hidroxila (OH), quanto com os grupos terminais carboxila do PLA (11) (12), resultando em polmeros telechlicos (2). Um polmero ou oligmero telechlico um pr-polmero capaz de promover polimerizao adicional ou outras reaes por meio de seus grupos reativos terminais (13). O uso de agentes de extenso da cadeia traz algumas vantagens, pois as reaes envolvendo pequenas quantidades desses agentes so econmicas e podem ser realizadas sem a necessidade de separao das diferentes fases do processo. (2) As desvantagens do uso de agentes de exteno de cadeia incluem que o polmero final pode conter agentes de exteno de cadeia que no reagiram, resduo de oligmeros e impurezas metlicas do catalisador. Alm disso, segundo estudos realizados por Garlotta alguns agentes estensores de cadeia poderiam estar associados com a falta de biodegradabilidade. Pode-se se citar como exemplos de agentes estensores de cadeia os anidridos, epxis e isocianatos. (2) Produtos similares so usados para desenvolver compatibilizao de blendas de PLA. A desvantagem do uso de isocianatos como extensores de cadeia se deve a sua toxicidade (11). Sung et al. (14) estudaram a influncia de diferentes catalisadores sobre a reao de policondensao e descobriram que o cloreto e o dixido de titnio poderiam aumentar a eficincia da produo de PLA com elevado peso molecular. A temperatura de reao usada foi de 180C, que foi um pouco maior do que ponto de fuso do poli-L-lctico (PLLA). cido

protnico foi adicionado como um co-catalisador no sistema para melhorar a polaridade do sistema de reao, que est relacionada com a atividade dos catalisadores e pode reduzir a produo de subprodutos quando a reao ocorre alta temperatura e prossegue por longo tempo. Essa formulao de Sung resultou em um polmero de MW de cerca de 100.000. (14) Moon et al. obtiveram um PLLA de alto peso molecular atravs da policondensao catalisada por um sistema binrio de cloreto de titnio desidratado com cido p-tolueno sulfnico (15). Todo o processo foi dividido em trs etapas, incluindo desidratao, policondensao e cristalizao (Figura 3). (1) (15)

Figura 3 Policondensao do PLA (1)

Porm, a polimerizao por policondensao direta um processo mais barato e simples de polimerizao do cido lactico. O polmero de baixo peso molecular interessante para preparao de dispositivos de liberao controlada de drogas.(17) Com esse processo de polimerizao, se utilizar-se o monmero lactide, obtm-se um polmero de maior grau de polimerizao, chamado PLLA, como pode ser visto na figura 4. (6) (2)

Figura 4 Rotas de obteno do PLLA. (6)

O nome do polmero pode ser baseado em sua origem, dessa forma quando se parte de um monmero de cido lctico o polmero denominado poli (cido lctico), enquanto que se o monmero de partida for o lactide, o polmero obtido na sntese ser chamado de poli (lactide), que pode ser visto na figuras 5 e 6. (6)

Figura 5 Sntese do Poli (lactide). (18)

Figura 6 Esquema da polimerizao de copolmeros de L-cido lctico e D-cido lctico. (16)

O poli (L-cido lactico) e o poli (L-lactide) apresentam a mesma frmula estrutural e estes dois nomes distintos se referem exclusivamente ao monmero de partida usado na sntese. (6) Foi relatado que a Mitsui Toatsu Chemical Company (16) polimerizou poli-DL-cido lctico (PDLLA), utilizando policondensao direta por soluo, na qual o cido ltico, catalisadores e solventes orgnicos com ponto de ebulio elevado foram misturados em um reator. A reao se extendeu por 2 horas a 140C e ento o solvente e a gua foram evaporados a 130C e desidratadas por um perodo entre 20 a 40h em peneira molecular 3A at que a gua atingisse uma concentrao inferior a 3 ppm. O produto resultante apresentou um peso molecular (MW) de cerca de 300.000. (19)

2.3.2.

Polimerizao por condensao azeotrpica

A segunda rota que pode ser utilizada para produo de PLA a condensao azeotrpica desidratativa do cido lctico. Ela pode resultar em PLA de alto peso molecular sem o uso de extensores de cadeia ou auxiliares especiais. (11)

2.3.3.

Polimerizao pela abertura do anel (ROP)

O terceiro processo e principal abertura do anel de polimerizao (ROP) do cido ltico para obteno de PLA de alto peso molecular, mtodo esse patenteado pela Cargill (EUA), em 1992. (2) O uso de cido ltico de alta pureza o passo mais importante em todo o processo da polimerizao por abertura de anel. O cido ltico pode ser preparado atravs de um mtodo de descompresso no qual a gua separada do sistema e alguns catalisadores so adicionados no reator. Depois de reagir por vrias horas, o lactide obtido. Ento, o lactide abre seu anel para polimerizar (figura 3). (1) A polimerizao por abertura do anel requer o uso de catalisadores a base de metais pesados, tais como xidos de Zn e Sn, cloretos de zinco e titnio ou octoato estanoso, que comumente contaminam o polmero obtido. Esta contaminao do PLA podem limitar o uso do polmero em algumas aplicaes especficas na engenharia e nos sistemas mdicos. Alm disso, monmeros de alta pureza so necessrios para a polimerizao do PLA pela abertura do anel, e condies severas de temperatura e vcuo deve ser utilizadas. Com base nas desvantagens citadas acima sobre o mtodo de polimerizao por abertura de anel, alguns pesquisadores tm-se dedicado no desenvolvimento de catalisadores no txicos. (1) Para fazer uma PLA economicamente mais vivel, Jacobsen et al. [21] desenvolveu um processo que consiste de um estgio contnuo baseado na extruso reativa com uma extrusora dupla-rosca. Esta tcnica faz com que a polimerizao em massa fique prxima de sua concluso dentro de um prazo muito mais curto que as demais (5-7 min), que pr-determinado pelo tempo de residncia do polmero na

extrusora. Esses autores mostraram que a adio de um contedo equimolar de uma base de Lewis, trifenil-fosfina/ octoato estanoso aumentou a taxa de polimerizao cido ltico. (2) O mtodo de polimerizao enzimtica emerge como uma das alternativas mais viveis para evitar as dificuldades relacionadas aos catalisadores txicos. A sntese enzimtica um mtodo ambientalmente correto que pode ser realizado em condies brandas, fornecendo controle adequado do processo de polimerizao. (1)

2.3.4.

Copolmeros

As unidades de cido lctico tambm podem fazer parte de uma arquitetura macromolecular mais complexa medida que so utilizadas na produo de copolmeros. A maioria desse copolmeros so biodegradveis e/ou biocompatveis, podendo ser preparados utilizando unidades que possuem uma estrutura especificamente funcionalizada, originado uma estrutura complexa com propriedades nicas. Exemplos destes materiais so polisteres ramificadas e copolmeros por enxerto que envolvem diferentes arquiteturas macromoleculares associadas a novas propriedades, materiais e aplicaes.(2)

2.3.4.1.

Copolimerizao via Abertura de Anel

Vrios monmeros heterocclicos podem ser utilisados como co-monmeros com cido lctico em copolimerizaes via abertura de anel, tais como o cido gliclico, sendo mais comumente utilizado para aplicaes biomdicas, a caprolactona e valerolactona. As unidades co-monomricas podem ser inseridas de forma aleatria ou em seqncias de blocos. (2)

2.3.4.2.

Modificaes por radiaes de alta energia e perxidos

Reaes radicalares tem sido geradas por perxidos ou pela utilizao de radiao de alta energia a fim de modificar a estrutura do PLA. Sugere-se que a mudana estrutural dominante no poli (L-cido ltico) (PLLA) o surgimento de ramificaes, sendo que adiciona-se o perxido em concentraes em torno de 0,10,25% em peso e com crosslinking acima de 0,25%. A reao de fuso do perxido com o PLA tem sido destacada como a causa das mudanas nas propriedades originais do PLA. Uma abordagem semelhante foi recentemente desenvolvida com blendas base de amido, porm sem qualquer melhoria significativa nas propriedades mecnicas do PLA. O tratamento do PLA com radiao faz com que haja, principalmente ciso de cadeias ou reaes de reticulao, dependendo da intensidade da radiao utilizada. (2)

2.3.4.3. Copolimerizao por grafitizao

Copolmeros grafitizados so muitas vezes utilizados como compatibilizantes para melhorar as propriedades interfaciais de misturas ou sistemas multifsicos. Reaes de grafitizao podem ser induzidas quimicamente em um polmero, por descarga de plasma, ou por radiao (UV, raios-X ou eltrons acelerados), sendo que a ltima resulta em produtos mais puros. A grafitizao induzida por plasma realizada atravs da introduo de um vapor orgnico em um plasma de gases inorgnicos para modificar as propriedades de superfcie do substrato. Dependendo da profundidade de penetrao da radiao, a grafitizao pode ser realizada tanto na superfcie, como no interior do material ou ainda em ambos (2). A modificao qumica do cido lctico realizada por copolimerizao por grafitizao foi relatada para o homopolmero de L-lactide e para copolmeros com diferentes teores de L-lactide/CL. (2) Polmeros provenientes de carboidratos (ex. amilose) podem ser modificados pela grafitizao das cadeias de cido ltico em seus grupos OH. Um estudo recente (2) mostrou o interesse do uso desse copolmero como

um compatibilizante para melhorar as propriedades das blendas de amido/PLA sendo que o resultado foi superior ao desempenho alcanado com a adio de perxidos ou agentes de acoplamento (ex. di-isocianato.) A figura 7 mostra as diferentes etapas envolvidas nesta operao de copolimerizao por grafitizao. Aps a relizao da purificao da amilose a fim de eliminar o butanol residual e gua, um copolmero grafitizado de amilose/PLA obtido pela polimerizao por abertura de cadeia (ROP), com a purificao do lactide com estanho(II) bis (2 -etil hexanoato) em tolueno a uma temperatura de 100C por um perodo de 20h.

Figura 7 Mecanismo da copolimerizao por grafitizao do PLA com Amilose.

3. PROPRIEDADES DO PLA

O PLA pertence famlia dos polisteres alifticos derivados dos cidos -hidroxi. O PLA pode existir em formas diferentes opticamente ativas de enantimeros D ou L e as propriedades desse polmero vo depender da proporo dos enantimeros. Isto permite a produo de uma ampla gama de PLAs que atendam os requisitos de desempenho necessrio para determinada aplicao. (20) O PLA possui propriedades ticas, fsicas, mecnicas e de barreira razoavelmente boas se comparado com os polmeros derivados do petrleo. Por exemplo, os coeficientes de permeabilidade de CO2, O2, N2 e H2O do PLA so menores do que os do poliestireno (PS), mas superiores aos do poli(etileno tereftalato) (PET). As propriedades de barreira do PLA contra permeantes orgnicos, tais como acetato de etila e dlimoneno, so comparveis as do PET. (20) Com relao s propriedades mecnicas, o PLA no orientado bastante frgil, mas possui boa resistncia e rigidez. J o PLA orientado possui maior desempenho mecnico que o PS orientado, mas esse pode ser comparvel ao do PET. Mdulos de trao e flexo de PLA so superiores aos do polietileno de alta densidade (PEAD), polipropileno (PP) e PS, mas a resistncia ao impacto e o alongamento na ruptura apresentam valores inferiores. No aspecto global, o PLA possui as propriedades mecnicas e de barreira para uma srie de aplicaes, competindo com os termoplsticos base de petrleo. (20) As propriedades do PLAs tem sido objeto de extensas pesquisas. O poli (cido lctico) possui suas cadeias polimricas arranjadas em formato de hlice, com uma clula unitria ortorrmbica. (21) A estereoqumica e a histria trmica possuem influncia direta sobre a cristalinidade do PLA e, portanto, sobre as suas propriedades em geral. O PLA com contedo de PLLA superior a 90% tende a ser cristalino, enquanto que o com percentual inferior e opticamente puro amorfo. (22) A temperatura de fuso (Tm) e a temperatura de transio vtrea (Tg) do PLA diminuem medida que se diminui a quantidade de PLLA. As caractersticas fsicas, como densidade, propriedades mecnicas e reolgicas do PLA so dependentes da

temperaturas de transio vtrea. Para o PLA amorfo, a temperatura de transio vtrea (Tg) um dos parmetros mais importantes. Para o PLA semicristalino, tanto a temperatura de transio vitrea (Tg) quanto a de fuso (Tm) so parmetros fsicos importantes para predizer o comportamento do PLA. (22) Em geral, os produtos do PLA so solveis em clorofrmio, cloreto de metileno, cido 1,1,2-tricloroetano. Etilbenzeno, tolueno, acetona e tetrahidrofurano dissolvem apenas parcialmente os PLAs a baixas temperaturas, apesar do PLA ser facilmente solvel nestes solventes quando aquecido a temperaturas prximas a de ebulio. Os polmeros baseados cido lctico no so solveis em gua, o que prejudica um pouco a biodegradao, ainda mais por serem hidrofbicos. (22) A modificao da hidrofobicidade e da degradabilidade do PLA tem sido estudada por diversos autores. Para isso, modifica-se o interior e a superfcie do PLA introduzindo-se componentes hidroflicos e biocompatveis e ajustando-se a energia de superfcie. (1)

O PLLA tambm se trata de um polister linear aliftico com uma estrutura simples. Os meros de Poli (cido L-lctico) (PLLA) e Poli (cido D-lctico) (PDLA) so imagens especulares um do outro, ambos formando polmeros opticamente puros e semi-cristalinos. No entanto, quando comparados com seu copolmero Poli (cido D-Llctico) (PDLLA), apresentam propriedades completamente distintas, entre elas temperatura de transio vtrea, arranjo estrutural da cadeia e tempo de bioreabsoro. (6) Enquanto o PLLA apresenta uma estrutura semi-cristalina, com temperatura de transio vtrea em 60C e temperatura de fuso prxima a 175C, o PDLLA um copolmero amorfo, com temperatura de transio vtrea em 55C. Outra diferena marcante entre os dois o tempo de reabsoro pelo organismo. Enquanto o PLLA pode permanecer at 24 meses no organismo, o PDLLA reabsorvido entre 1216 meses, principalmente devido sua estrutura majoritariamente amorfa. (6) (21) Apesar de ser um material frgil e de alto custo, o PLLA apresenta alta resistncia trao, plasticidade trmica e boa processabilidade, alm de manter a resistncia por um longo perodo de tempo, o que faz dele um polmero condizente para dispositivos mdicos voltados aplicao com suporte para cargas pequenas, como placas e parafusos para fixao de ossos da face. (4)

4.

DEGRADAO BITICA DO PLA

A biodegradao de biopolisteres alifticos tem sido amplamente relatada na literatura (21) (23). A biodegradao de polmeros base de cido lctico utilizado para aplicaes mdicas tem sido investigada em vrios estudos in vivo e alguns relatrios tambm podem ser encontradas sobre a sua degradao em outros sistemas biolgicos. A degradao in vivo e in vitro j foi avaliada para os polmeros a base de PLA utilizados para implantes cirrgicos e os estudos in vitro mostraram que o pH da soluo desempenha um papel fundamental na degradao e que esta anlise pode ser uma ferramenta til para prever a degradao do PLA in vivo. Enzimas, como a proteinase K e pronase, tm sido utilizadas para realizao da hidrlise in vivo do PLA, mesmo que as enzimas no sejam capazes de se difundir atravs das partes cristalinas do polmero. Por isso, como pode ser esperado, ocorre pouca degradao enzimtica no incio do processo, mas alguns poros e fragmentaes so produzidos, ampliando a rea acessvel diferentes enzimas. (2) O PLA degrada em um processo dividido em vrias etapas possuindo diferentes mecanismos. (2) Aps o polmero sofrer exposio umidade por meio de mecanismos abiticos, o PLA degrada por hidrlise qumica com subseqente perda da resistncia mecnica do dispositivo devido ao decrscimo da massa molar at o ponto em que as cadeias polimricas sejam solveis no fludo extracelular. Primeiramente, o polmero sofre ciso no-enzimtica dos grupos ster de sua cadeia, o que leva a uma reduo no peso molecular, com a consequente fragilizao do polmero. (22) Esta etapa pode ser acelerada por cidos ou bases e afetada pela temperatura e pela umidade (2). Na segunda etapa, o peso molecular reduzido at que os oligmeros de cido lctico so naturalmente metabolizados por microorganismos, produzindo assim dixido de carbono e gua. (22) Os oligmeros do PLA ainda existentes podem difundir para fora do polmero e serem atacados pelos microorganismos. (2) Os polmeros semicristalinos se reabsorvem em duas etapas. Num primeiro momento, ocorre a degradao da gua na superfcie do material, atacando as cadeias

da fase amorfa, reduzindo o tamanho das cadeias em fragmentos solveis. Aps reduo da massa molar, d-se inicio a perda de propriedades fsicas e ocorre conseqente fragmentao. Num segundo momento ocorre o ataque enzimtico a esses fragmentos. O processo de reabsoro se desencadeia com a gerao de produtos e subprodutos com as caractersticas dos metablitos orgnicos, especificamente os cidos do Ciclo de Krebs. Em particular, o Poli (cido lctico) sofre processo de oxidao aps a hidrlise, formando lactato. Na presena de Acetil coenzima A, esta proveniente do metabolismo de carboidratos e lipdios do organismo humano, ocorre a liberao de dixido de carbono e a conseqente decomposio em citrato. O citrato ser incorporado ao Ciclo de Krebs, resultando em CO 2 e H2O, subprodutos esses cuja eliminao ser realizada pelo sistema respiratrio e/ou urinrio. A Figura 9 mostra a rota metablica da biorreabsoro do poli (cido lctico) (4). Cabe citar que a degradao do PLA pode ocorrer sob diferentes formas de eroso, que podem ser vistas na figura 8.

Figura 8 Ilustrao esquemtica mostrando os trs tipos de fenmenos de eroso: (a) eroso superficial, (b) eroso na matriz do material com autocatlise e (c) eroso na matriz do material sem autocatlise. (23) Uma delas a eroso homognea, sem autocatlise (Fig. 2 (c)), em que a hidrlise ocorre simultaneamente no polmero inteiro. Neste caso, considerada que a difuso ocorre instantaneamente. Assim, a diminuio do peso molecular, a reduo nas propriedades mecnicas e a perda de massa tambm ocorrem simultaneamente em toda a amostra. Nesses casos a evoluo da diminuio da resistncia mecnica e dos danos podem ser modelados usando equaes, ignorando a difuso. Outro tipo a

eroso heterognea ou de superfcie (Fig. 2 (a)), na qual a hidrlise ocorre na regio prxima superfcie, enquanto que o material hidrolisado apenas em baixa escala. Como a superfcie corroda e removida, o processo de hidrlise se desenvolve para o ncleo do material. Neste caso, a difuso muito lenta em comparao com a hidrlise. Polmeros que sofrem eroso superficial possuem maior capacidade de atingir a cintica de liberao de ordem zero e, portanto, so os candidatos ideais para o desenvolvimento de dispositivos de liberao de drogas. A eroso enzimtica tambm se enquadra nesse ltimo tipo de eroso, uma vez que as enzimas no so capazes de se difundir e, portanto, apresentam uma hidrlise de cintica constante. Na presena de enzimas, os danos hidrolticos podem ser modelados considerando uma cintica alta de hidrlise constante e um coeficiente de difuso prximo de zero. Este dano deve ser adicionado aos danos causados pela gua, seja esse homogneo ou heterogneo. (23) A eroso superficial o caso ideal para a maioria dos polmeros e no pode ser inequivocamente atribudo. A degradao comea heterognea e segue pelo volume da amostra. Nestes casos, uma superfcie maior na relao de volume induz uma rpida degradao. No caso apresentado, como ser mostrado a seguir, no h diferena na taxa de degradao entre as fibras de diferentes dimenses, o que significa que para esta faixa de dimenses e nessas condies de temperatura ambiente, a eroso ocorre de forma homognea. (23) Um fator que complica a eroso do PLA o fato de que a reao de hidrlise auto-cataltica. Por exemplo, uma chapa grossa de PLA corri mais rapidamente do que uma mais fina feita do mesmo polmero. Isso ocorre devido reteno dos produtos da hidrlise oligomrica dentro do material, que so os cidos carboxlicos, causando uma diminuio local no pH acelerando, assim, a degradao. (23) Como pode ser visto na fig. 2 (b), estruturas ocas so formadas como conseqncia do processo de eroso volumtrica. Um modelo mais complexo, com mais parmetros, torna-se necessrio a fim de descrever este fenmeno. Isto implica em uma extensa caracterizao experimental. A formao desse oco ocorre nos estgios mais avanados de eroso, quando o peso molecular torna-se bastante reduzido. Na fase inicial da eroso, ou seja, cerca de 8 semanas, a resistncia mecnica

e o peso molecular sofrem uma queda mais significativa, no havendo formao de estruturas ocas nesse primeiro estgio. (23) A taxa de degradao do polmero determinada principalmente pela reao do polmero com a gua e com catalisadores. Qualquer fator que afete a reatividade e a acessibilidade, tais como o tamanho e formato das partculas, temperatura, umidade, cristalinidade, sendo que a degradao mais rpida quanto menor for a cristalinidade, percentual do ismero, concentrao do cido ltico residual, peso molecular, taxa de difuso de gua e de impurezas de metal do catalisador, vo afetar a taxa de degradao do polmero. (22)

Figura 9 Rota metablica de bioreabsoro do PLA. (4)

Gattin et al. (24) descobriram que as propriedades fsicas e morfolgicas da mistura polimrica desempenham um papel importante em seu comportamento durante a degradao, como no caso de um estudo comparativo da degradao de materiais a base de PLA com e sem amido. Estes autores relataram que a natureza da degradao depende fortemente das condies de biodegradao experimental. (2)

5. PROCESSAMENTO DO PLA

Os polmeros bioabsorvveis, tais como o PLA, so processados geralmente por processos similares aos utilizados para polmeros termoplsticos. O PLA pode ser fundido e extrudado, moldado por injeo ou compresso, fiado para fabricao de fibras, (4) mas deve-se ter cuidado com a presena de umidade, porque a sensibilidade hidroltica do PLA leva a uma diminuio significativa no peso molecular do material. Portanto, o polmero tem que ser completamente seco antes de seu processamento, e seu contato com a umidade durante o processamento deve ser evitado. (5) As condies tpicas de secagem variam de um tempo entre 2 a 4 horas em um secador de funil, a uma temperatura em torno de 40C e com um teor de umidade inferior a 50 ppm. (25) (26) O processamento do PLA atravs do processo de extruso geralmente ligado com outras etapas de processamento, tais como termoformagem, moldagem por injeo, estiramento de fibra, etc. As propriedades do polmero dependero, portanto, das condies especficas durante as etapas de processamento. Os principais parmetros a serem controlados durante o processamento so a temperatura, o tempo de residncia, o teor de umidade e a atmosfera. Mas, o grande problema na fabricao de produtos base de PLA, alm da sua sensibilidade hidroltica, a sua estabilidade trmica limitada durante o processamento. Para superar essa dificuldade e melhorar as propriedades do PLA, um grande nmero de materiais multifsicos tem sido desenvolvidos, principalmente pela mistura do PLA com outros produtos. (2) A moldagem do PLA por injeo requer polmeros com rpidas taxas de cristalizao e isso pode ser alcanado com PLA que contenha tipicamente menos de 1% do ismero D ou com a adio de agentes de nucleao. Estas composies permitem a produo de peas com altos nveis de cristalinidade que so desenvolvidas durante o ciclo de resfriamento rpido dentro do molde. J a extruso e a termoformagem so otimizadas com a adio de um teor de 4 8% de ismero D que no vai permitir que a cristalizao ocorra durante as etapas de processamento por fuso. (25) Pelo processo de injeo podem ser produzidos pinos e peas das mais variadas geometrias, porm com tamanho mais reduzido.

A fibra uma das maiores reas de potencial aplicao para o PLA. O PLA facilmente fundido e sob tenso ele cristaliza, o que faz com que ele possa ser projetado para muitas aplicaes que envolvam fibras. A maioria das aplicaes requerem que a fibra do polmero possua alta pureza ptica, para que assim ela possua altos nveis de cristalinidade, o que facilita o desenvolvimento da fibra com resistncia mecnica adequada aplicao, tais como suturas. (25) O PLA pode ser processado nos mesmos equipamentos destinados a produo de fibras termoplsticas, porm com os perfis de temperatura adequados com relao ao ponto de fuso do polmero. (25) Devido sua biocompatibilidade e grande rea de superfcie, as espumas de PLA possuem ampla aplicao em engenharia de tecidos. As espumas de PLA so geralmente produzidas pela dissoluo de um agente de expanso na matriz do PLA. A solubilidade do agente de expanso reduzida rapidamente, o que produz uma instabilidade termodinmica na estrutura (por exemplo, aumento da temperatura ou diminuio da presso), o que induz a nucleao das bolhas. Para estabilizar as bolhas, as clulas da espuma so vitrificados, quando a temperatura reduzida a um valor abaixo da Tg do polmero. (26)

6. APLICAES BIOMDICAS DO PLA O PLA um dos polmeros mais importantes da famlia dos polisteres alifticos, possuindo inmeras aplicaes na rea biomdica, incluindo suturas, materiais para fixao ssea, micro cpsulas para liberao controlada da droga e na engenharia de tecidos como scaffolds. (21) (22)

6.1. Liberao Controlada de Drogas

Devido ao fato do PLA ser, ao mesmo tempo, um material biodegradvel e possuir uma estrutura facilmente funcionalizvel, ele tem sido amplamente aplicado como material para fabricao de micro cpsulas de liberao controlada de drogas. Este mtodo de administrao de medicamentos garante maior (21) segurana e eficcia da medicao, pois mantm uma concentrao teraputica do medicamento no organismo, evitando repetitivas administraes, reduzindo as chances de intoxicaes e ainda melhorando a aderncia do paciente ao tratamento. (27) Assim, nesse caso, um ingrediente farmacutico ativo, como uma protena ou um peptdeo homogeneamente distribudo na matriz de uma micro cpsula feita com o polmero biodegradvel. Os materiais mais comumente utilizados para estes sistemas so o poli(cido lctico) (PLA) e seus copolmeros com cido gliclico (PLGA). (21) O efeito adjuvante do biodegradao do poli-(D, L-cido lctico) capaz de liberar o antgeno aps a injeo intraperitoneal. Os polisteres como o poli(cido lctico) (PLA), o poli(cido gliclico) (PGA), e seus copolmeros, de poli (cido lcticoco-gliclico) (PLGA), so definidos como uns dos melhores biomateriais que respeitam concepo e desempenho na liberao do frmaco de forma controlada. No caso de homopolmeros, as formas enantiomricas poli (D-cido lctico) (PDLA) e poli (cido Llctico) (PLLA) so as mais utilizadas, pois o cido ltico que ocorre naturalmente no corpo humano possui as formas L (ou S), sendo assim o PLLA considerado o mais biocompatvel. Devido ao fato desses polmeros serem derivados de monmeros que

so metablitos naturais do corpo, a degradao desses materiais produz o correspondente a hidrxicidos, o que os torna seguros para uso in vivo. (21) Os sistemas copolimricos de PLA-PEG possuem propriedades surfactantes, pois o bloco de PEG muito hidroflico, enquanto que o bloco de PLA hidrofbico. A incluso do PEG confere propriedades de superfcie extremamente benficas para aplicao no corpo humano, pois esse faz com que o copolmero tenha a capacidade de repelir protenas em ambientes aquosos. Essa repulso inibe a adsoro de protenas superfcie do polmero e, portanto, impede interaes entre o copolmero e as clulas. Por exemplo, nanopartculas feitas a partir de copolmeros de PLA-PEG aumentaram a circulao sangunea (diminuindo a depurao). (21)

6.2.

Fixao ssea

Os fixadores sseos bioabsorvveis podem ser utilizados para tratamento de uma variedade de fraturas, tais como do mero, da cabea do rdio, do rdio distal, da mo, de ossos da cabea e do colo femoral, dos cndilos do fmur, da patela, dos cndilos da tbia, do calcneo, dos metatarsos, das falanges dos dedos dos ps e de fraturas maleolares. (5) Os dispositivos bioabsorvveis tambm so atualmente utilizados na fixao dos ossos em osteotomias, artrodeses e cirurgia reconstrutiva, etc (28). Os dispositos bioabsorvveis de PLA reforado, podem ser utilizados para corrigir osteotomia distal; Os grampos de PLA so usados em cirurgia dos ps. A fixao da ruptura do ligamento colateral ulnar do polegar, que uma leso esportiva comum, pode ser feita utilizando dispositivos bioabsorvveis. As setas e plugs de PLA tambm so aplicados na fixao do menisco joelho e em luxaes do ombro (5) Como exemplo de um dispositivo comercial para fixao femoral transversa de enxerto nos tecidos macios utilizando a tecnica de artroplastia, tem-se o Pinn ACL da Conmed Linvatec (figura 10), que consiste de um implante bioabsorvvel e um implante transverso auto reforado. O anel de travamento do enxerto composto de poli (cido lctico) com um loop de fibra de polietileno de alta resistncia. (29)

Figura 10 - Sistema Pinn-ACL para artroscopia. (29) Ainda para aplicao nos joelhos tem-se o parafuso Cross Pin Bioabsorvvel Stryker, que de uma nova gerao de Bioabsorvveis que se integram ao osso, estimulam o crescimento sseo em at 12 meses, devido a sua formulao que combina PLLA com hidroxiapatita. Tem-se tambm o parafuso de Interferncia Bioabsorvvel Stryker (Figura 11) que desenvolvido para melhor fixao na reconstruo ligamentar, fabricado em PLLA e assim sendo totalmente absorvido pelo corpo em at 12 meses da sua colocao. (30)

Figura 11 esquerda, parafuso Cross Pin Bio Absorvvel Stryker e direita, parafuso de Interferncia Bio Absorvvel Stryker, ambos para uso em joelhos. (30)

Outro exemplo de implante bioabsorvvel comercial o Endotine Ribbon, (figura 12) que permite a modelagem da linha do maxilar com facilidade e com previsibilidade. Esse implante oferece flexibilidade podendo ser utilizado em vrias abordagens cirrgicas. O Ribbon pode ser colocado atravs de uma pequena inciso ou

atravs de um procedimento aberto. O dispositivo permite que o processo de cicatrizao ocorra naturalmente. Possui mltiplas aplicaes, tais como elevao do maxilar, tero mdio e pescoo. (31)

Figura 12 Implante Endotine Ribbon com composio baseada em PLLA. (31)

Como exemplo comercial de dispositivos de fixao ssea tem-se os da Grandfix e Neofix, (figura 13) que so feitos de poli-L-lctico (PLLA), sendo utilizados para osteotomia e osteossntese. Visto que eles so gradualmente absorvidos no corpo humano, eles so muito eficazes para uso em regies corporais em que a remoo cirrgica difcil. (32)

Figura 13 Diversos dispositivos para fixao ssea, tais como pinos, placas e parafusos feitos de PLLA. (32)

Existem tambm os implantes bioabsorvveis para a cirurgia da coluna vertebral, sendo que esses so bastante recentes, em comparao com as aplicaes mencionadas anteriormente. Algumas aplicaes, tais como gaiolas elaboradas com

PLA para aplicaes especficas de fuso espinhal, espaadores bioabsorvveis para procedimentos de fuso lombar intersomtica e o uso de parafusos PLA para descompresso cervical tm sido relatados com sucesso. A estabilizao da lombar posterolateral usando fixao de facetas articulares com bastes de PLA bioabsorvveis tambm tem sido estudada. (5) J existe no mercado o produto comercial INION S-2 que consiste em placas e parafusos biodegradveis feitos de co-polmeros de cido Llctico e D-ltico, (33) como pode ser visto na figura 14.

Figura 14 Produto comercial nion S-2 que trata-se de um sistema de ligao torcico-lombar. (33)

6.3.

Outras aplicaes

Visto que as fibras de PLLA no so adequadas para suturas, devido ao fato de que sua taxa de degradao muito lenta, o PLLA adequa-se a aplicaes que requerem reteno de fora, tais como ligamentos e reconstruo de tendes, stents para a cirurgia vascular e urolgica. (22) Scaffolds tridimensionais e porosos de PLA foram criados para diferentes tipos de cultura de clulas, sendo utilizado na terapia gentica para doenas cardiovasculares; tecidos musculares, sseos e regenerao da cartilagem e outros tratamentos de doenas cardiovasculares, doenas neurolgicas e ortopdicas. (22)

Clulas-tronco osteognicas semeadas em scaffolds de PLA e posteriormente implantadas em defeitos sseos ou implantes subcutneos pode auxiliar nos processos de desenvolvimento de formao ssea. (22) Uma aplicao de PLLA na forma de microesferas injetveis em cirurgias de reconstruo facial. As microesferas de PLLA tambm tm sido usadas como material emblico em embolizao arterial percutnea, que um mtodo eficaz para gerenciamento arteriovenoso. (22)

CONCLUSO

Pode-se concluir que o poli (cido lctico) um polister aliftico cujo uso vem crescendo dia aps dia em aplicaes biomdicas, devido aos avanos das pesquisas, principalmente no que diz respeito aos sistemas copolimricos, visto que o PLA puro no possui propriedades mecnicas satisfatrias, dos mtodos de fabricao, da credibilidade do paciente no produto, dos benefcios que o uso deste trs ao invs do uso de implantes metlicos, visto que um material biocompatvel e bioabsorvvel, o que torna desnecessrio novas cirurgias para retirada do material implantado, reduzindo traumas e gastos operatrios e ps-operatrios. Outro ponto que vem ampliando o seu uso o custo que tende a decrescer, com a popularizao dos mtodos de fabricao.

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