Efectos de la Hormona de Crecimiento (GH) en el Metabolismo Intermedio Mara Laura Escobar Escuela de Ayudantes, Carril C, Fisiologa Endocrina y de la Sangre,

Departamento de Fisiologa y Biofsica, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA)

RESUMEN La hormona de crecimiento es una protena secretada por la adenohipfisis que cumple diferentes funciones en los tejidos, importantes durante el crecimiento as como tambin a lo largo de la vida. Con respecto al metabolismo intermedio, especficamente se destaca su funcin como hormona anablica proteica, hiperglucemiante y lipoltica. Durante la digestin, las protenas de la dieta son hidrolizadas hasta sus aminocidos constituyentes, estos son absorbidos por el intestino y transportados por la sangre hacia los tejidos en los cuales se les ofrece diferentes alternativas metablicas: 9 Utilizacin sin modificacin alguna en sntesis de protenas especficas. 9 Transformacin en compuestos no proteicos de importancia fisiolgica 9 Degradacin para su aprovechamiento con fines energticos. La GH estimula la captacin de aminocidos, su incorporacin a las protenas en sntesis y reduce la oxidacin de los mismos, resultando en un balance nitrogenado positivo. En cuanto a los hidratos de carbono su principal funcin en el organismo es servir como combustible; su oxidacin produce energa utilizable. El hgado, rgano central en los procesos metablicos, capta buena parte de la glucosa luego de las comidas y la incluye en molculas polimricas (glucgeno) como material de reserva. ste a su vez puede ser desdoblado para dar glucosa a la circulacin general segn las necesidades del organismo. El nivel de glucosa en sangre (glucemia) se mantiene relativamente constante debido a mecanismos relacionados con su regulacin. La GH se caracteriza por ser hiperglucemiante, disminuyendo su oxidacin en los tejidos y promoviendo la produccin heptica de glucosa (gluconeognesis). Finalmente, se observa un efecto directo sobre la liplisis como sobre la oxidacin de lpidos. INTRODUCCIN Sin duda alguna, la hormona de crecimiento (GH) posee un papel decisivo en el crecimiento y desarrollo postnatal, especialmente durante las dos primeras dcadas de la vida. Con el correr de los aos, surgieron diversas inquietudes acerca de otros potenciales efectos de esta hormona. As, se ha planteado que adems de estimular el crecimiento de los huesos largos y de algunos tejidos blandos, la GH tiene mltiples efectos metablicos que persisten durante toda la vida. Respecto al metabolismo intermedio, entendemos a ste como el conjunto de reacciones qumicas que tienen lugar en el seno de los tejidos. El mismo comprende reacciones de naturaleza muy variadas dirigidas a cumplir con ciertos fines: obtener energa y poder reductor a partir de los alimentos, degradar los compuestos ingresados en productos ms simples utilizables como precursores para la sntesis de molculas constituyentes de tejidos y rganos, y otras sustancias necesarias para su funcionamiento.(1) Con relacin a las acciones de esta hormona sobre el metabolismo intermedio podemos decir que se ponen de manifiesto muy claramente en adultos con un sndrome de deficiencia en GH (GHD). En estos pacientes se observan trastornos metablicos generales. Pueden puntualizarse algunos de ellos: alteracin de la composicin corporal (aumento de masa grasa, disminucin de masa magra), perfil lipdico alterado (aumento de colesterol total, aumento de LDL, disminucin de HDL), tendencia a la obesidad (especialmente con aumento de la adiposidad central), y tendencia a la insulino resistencia.(2) A partir de la observacin de estas alteraciones clnicas surge la pregunta de cules sern los mecanismos fisiolgicos que permitan explicar las acciones especficas de la GH en el metabolismo proteico, hidrocarbonado y lipdico. A tal fin realizamos una revisin bibliogrfica con el objetivo de comprender ms claramente las posibles respuestas a la pregunta planteada previamente. El presente trabajo consta de una primera parte en la cual se abordan las generalidades respecto a la GH, un desarrollo basado en el anlisis del metabolismo proteico, hidrocarbonado y lipdico, y por ltimo una conclusin en la cual se intentar integrar los efectos metablicos de esta hormona, para entonces poder responder as a la pregunta que nos habamos formulado. DESARROLLO Hormona deCrecimiento

Estructura La GH es un polipptido de 191 aminocidos sintetizado y secretado por las clulas somatotropas de la hipfisis anterior. Presenta una cadena nica con dos puentes disulfuro y un peso molecular de 21,5 kD. Se encuentra codificado por un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17. Este gen forma parte de una familia de 5 genes relacionados entre s, que constituyen el cluster de genes de GH. El gen hGH-N es el que codifica la GH hipofisaria , leucocitaria y probablemente la sintetizada en la glndula mamaria, el resto de los miembros del cluster se expresa en las clulas del sinciciotrofoblasto y codifica las somatotropinas placentarias. Todos estos genes proceden de un gen ancestral comn que dio origen a los genes de GH y prolactina. Dado este origen comn comparten ciertas actividades en la promocin del crecimiento y la lactognesis.(3) Secrecin El control de la secrecin es bastante complejo siendo ejercido bsicamente por un perfecto equilibrio entre dos pptidos hipotalmicos, la hormona liberadora de GH (GHRH), que tiene un efecto estimulador, y la somatostatina que la inhibe. No obstante, esta bien establecido que diversos neuropptidos y neurotrasmisores, hormonas y seales metablicas perifricas interfieren en la dinmica de secrecin de GH modulando la liberacin

hipotalmica de GHRH o de somatostatina, o actuando directamente a nivel hipofisario. Adems, existe un control a partir de los pptidos insulino-smiles (IGFs) siendo IGF-I el ms asociado con esta regulacin.(4) La secrecin espontnea de GH es pulstil. Los intervalos entre los pulsos varan segn las especies y son aproximadamente de 2 hs. en humanos. El patrn secretorio es sexualmente dimrfico; los machos exhiben pulsos mayores. Este patrn es influenciado por los esteroides sexuales, los andrgenos regulan la amplitud del pulso, mientras que los estrgenos regulan la secrecin basal. A pesar de que estas hormonas esteroides pueden afectar la expresin del gen de la GH, sus efectos sobre el ritmo ultradiano indican que tiene influencia sobre la secrecin de GHRH y/o de somatostatina. En humanos un pico en la liberacin de GH se ve asociado al sueo profundo (estados III y IV) y el 70% de sta ocurre durante la noche.(4) Transporte plasmtico Ms del 50% de GH viaja unido a una protena ligante de alta afinidad (GHBP). Las GHBPs son formas solubles y circulantes del dominio extracelular del receptor de GH (GHR) idnticas a la porcin extracelular del receptor heptico de GH y forman un complejo con la hormona. Los factores que regulan los niveles plasmticos de GHBPs son los estados de desarrollo y nutricional.(5) La GH tiene una vida media en circulacin de 15 a 20 minutos luego de su secrecin o de una inyeccin intravenosa. Las GHBPs prolongan esta vida media presumiblemente al impedir su filtracin glomerular y modular la unin a su receptor especfico.(5) Receptor de GH El receptor de la hormona de crecimiento es una protena transmembrana que se une a la hormona con alta afinidad y especificidad, siendo responsable de la respuesta celular a la misma.(6) El GHR pertenece a la superfamilia de receptores de citoquinas que comprende receptores con un nico dominio transmembrana, no presentan actividad enzimtica intrnseca y necesitan estar asociados por su porcin intracitoplasmtica, conocida como Box-1, a una protena con actividad tirosina kinasa, denominada Janus Kinase (JAK) para que ocurra la transduccin de la seal intracelular.(6) El receptor est codificado por un nico gen localizado en el cromosoma 5, su transcripcin y traduccin resultan en una protena de 620 aminocidos con un peso molecular de 60 kD aproximadamente. Sin embargo debido a posteriores glicosilaciones y ubiquitinaciones sufridas por la protena, el peso molecular vara entre 100 y 130 kD.(6) El GHR presenta una isoforma larga y dos isoformas cortas o truncadas. Estas ltimas pierden el 97,5% del dominio intracelular, que incluye regiones esenciales para la transduccin de la seal y tambin la secuencia que regula la internalizacin del receptor. Estas isoformas poseen mayor capacidad para generar GHBPs que la isoforma larga, y tampoco son internalizados ni se tornan refractarios (down regulation) cuando las clulas son expuestas a altas concentraciones de GH. Adems, por perder casi la totalidad del dominio intracelular son incapaces de activar al sistema de transduccin de seales luego de unir GH, ya sea formando homo o heterodmeros con la forma larga del receptor, ejerciendo un efecto dominante negativo sobre la transduccin de la seal. (6) El GHR ha sido detectado en una gran variedad de tejidos, incluyendo hgado (siendo el tejido que mayormente lo expresa), msculo estriado, rion, pulmn, glndula mamaria, placenta, tejido adiposo, linfocitos, hueso, cartlago, clulas primordiales y clulas del sistema nervioso central (hipotlamo, hipocampo y plexo coroideo).(6) Mecanismo de Accin El primer y crucial paso en la transduccin de la seal de la GH consiste en la dimerizacin del receptor inducida por la unin de la hormona, por los sitios 1 y 2 especficos, a dos molculas del GHR. Luego de la misma ocurre una interaccin entre las protenas JAK-2, acopladas a la regin Box-1 de cada una de las molculas del receptor. Esta proximidad entre las JAKs lleva a la fosforilacin mutua de residuos tirosina localizadas en el dominio kinasa de las mismas. Una vez fosforilada, JAK 2 pasa a hacer lo propio sobre mltiples residuos tirosina presentes en el GHR, generando sitios de acoplamiento (docking sities) para otras molculas sealizadoras. El GHR y la JAK-2 activan diversas vas de sealizacin comunes a varios receptores con actividad tirosina kinasa, cuyas molculas mensajeras se unen a dichos sitios de tirosina fosforilada. (6) Entre las vas activadas podemos citar a la va de las protenas kinasas activadas por mitgenos (MAPK), dos sustratos del receptor insulnico (IRS-1 y 2), la fosfatidil inositol 3 kinasa (IP-3K) y la protena kinasa C (PKC); todas importantes para los efectos metablicos y proliferativos de la GH.(6) Estas vas son compartidas por otros receptores con actividad kinasa, adems del GHR y los receptores de citoquinas poseen una va de sealizacin que utiliza las protenas citoplasmticas llamadas STATs (Signal Transducer and Activators of Transcription). Varias STATs son activadas luego de la dimerizacin del GHR, principalmente las STAT 5A y 5B. La desactivacin del sistema JAK/STAT se debera a la activacin de las tirosinas fosfatasas SHP-1 y SHP-2.(6) Adems de stas vas mencionadas activadas a nivel de la membrana, tras unirse GH a sus receptores es internalizada y translocada a diversos compartimientos intracelulares, incluyendo el ncleo celular, donde adems, tanto cintica como inmunolgicamente se ha caracterizado la presencia de receptores para la hormona, lo cual abre la posibilidad de que una vez internalizada la GH pueda ser procesada enzimaticamente a formas de menor peso molecular capaces de ejercer una accin directa a nivel intracelular.(6) Efectos de la GH Las acciones de la GH son pleiotrpicas e involucran a mltiples rganos y sistemas fisiolgicos. A continuacin sealaremos sus efectos principales. Estimulacin Inhibicin

Crecimiento longitudinal del hueso y remodelacin sea Proliferacin de condrocitos Proliferacin de osteoblastos y depsito

Accin de insulina Sintesis de IGFBP-1 Sintesis de IGFBP-2

de matriz sea Proliferacin de osteoclastos y resorcin sea Sintesis de colgeno tipo I Crecimiento del msculo esqueltico Crecimiento heptico Desiodinacin de T4 a T3 Liplisis Cetognesis Gluconeognesis Sntesis proteica/recambio de protenas Balance de nitrgeno corporal total Lactacin Sntesis de IGF-I Sntesis de ALS Sntesis de IGFBP-3 Inmunomodulacin (endcrina, autcrina-parcrina) Proliferacin de clulas B y T Actividad de clulas NK Actividad de macrfagos Actividad de neutrfilos Produccin de inmunoglobulinas Produccin de citoquinas Acciones biolgicas de GH (7) IGFs El factor insulino-smil I (IGF-I) es un pptido compuesto por 70 aminocidos con peso molecular de 7469 Daltons, con una secuencia aminoacdica similar a la proinsulina. El IGF-II est formado por 67 aminocidos tambin con similitud a la proinsulina. (3) La mayor parte de las IGFs de circulacin perifrica est unida a protenas especficas ligadoras de IGFs (IGFBPs) de las cuales se han identificado 6 formas. Estas IGFBPs parecen modular las acciones de las IGFs al inhibir o aumentar los efectos de las mismas en las clulas. Una pequea cantidad de IGFs, existe en los fluidos biolgicos en una forma no ligada o en forma rpidamente disociable. (5) La GH es el principal regulador de los niveles de IGF-I. Adems de la estimulacin del gen IGF-I la GH estimula la produccin de IGFBP-3 y ALS (subunidad cido lbil) ambos componentes del complejo ternario que estabiliza al IGF-I circulante. (3) Existe un circuito de tipo feed-back entre GH/IGF-I. La elevacin de IGF-I circulante determina una inhibicin de la secrecin de GH, por estimulacin de la secrecin de somastostatina hipotalmica y posiblemente tambin pueda tener una accin inhibitoria sobre GHRH o incluso directa sobre las clulas somatotropas. (3)

GH Y METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Esta parte del trabajo consiste en analizar las implicancias que la GH tiene en el metabolismo de los carbohidratos. Normalmente los niveles de glucosa plasmtica se encuentran dentro de un rasgo estrecho debido a los delicados mecanismos relacionados con su regulacin, aunque bajo condiciones fisiolgicas la insulina sea importante para ello, hay evidencias de que el eje GH-IGF juega un rol contribuyente, y diferentes estudios estn abocados a determinarlos. Como un primer acercamiento a ello, diremos que existen acciones que pueden considerarse mediadas por IGF-I, las cuales consisten en acciones insulino smiles mientras que GH muestra una actividad que se contrapone a aquellas que realiza la insulina, comportndose esencialmente como una hormona diabetognica. Es debido a esto que los mecanismos relacionados con la funcin del eje GH- IGFs sobre el metabolismo de los hidratos de carbono son complejos y requieren para su anlisis la discusin de las acciones mediadas por las IGFs y las propias de la GH en forma independiente. IGFs y homeostasis de la glucosa IGF-I es un pequeo pptido que posee una estructura similar a la proinsulina. Es sintetizada por varios tejidos, entre ellos el tejido adiposo, pero la mayor parte circulante deriva del hgado. Exhibe efectos similares a la insulina sobre la homeostasis de la glucosa. (8) En ratones que presentaban inactivacin del gen de IGF-I en el hgado, se observ una disminucin de la produccin y niveles circulantes de la misma en un 85%. Estos ratones eran hiperinsulinmicos pero sus niveles de glucosa eran normales. Por otro lado los niveles de GH estaban incrementados por la ausencia de feedback negativo a partir de IGF-I. Curiosamente, presentaban rangos de glucosa plasmtica en ayuno similares a animales normales, con la caracterstica de hiperinsulinemia asociada a una resistencia a la insulina (IR), sin embargo no est aclarado si la misma es causa de la disminucin de IGF-I circulante o al aumento de GH antes mencionado. (9) Una experiencia que podra sostener lo primero se basa en que la administracin de IGF-I recombinante humana a pacientes deficientes del mismo y que desarrollaron IR, pudo normalizarse con el tratamiento. (9) En cuanto a la segunda propuesta, ser analizado junto a las funciones de la GH en el metabolismo de la glucosa.. En otros estudios basados en la administracin de IGF-I por va intavenosa a ratas, se observ que provoca hipoglucemia por estimulacin del consumo perifrico de la glucosa, gluclisis y glucogenognesis. IGF-I produce una

inhibicin de la liberacin de glucosa desde el hgado, aunque el efecto es menor que el conseguido con insulina. Acta a nivel del msculo esqueltico aumentando la translocacin de transportadores de glucosa, su consumo y la formacin de glucgeno. En el caso del mismo ensayo, pero en humanos, tambin causa hipoglucemia, teniendo una potencia del 6% correspondiente a la insulina. (10) Por lo que esta hipoglucemia es menor que la producida con insulina sola y posiblemente se deba a la presencia de las IGFBPs que fuertemente se ha relacionado con el mecanismo de regulacin de la glucemia. (8) En relacin a esto mismo, segn Rajaram et.al., a pesar de la actividad insulnica menor de las IGFs sus concentraciones plasmticas en adultos son mayores a esta hormona con lo cual podran participar 50 veces ms que la insulina en la regulacin de la glucosa, esto no ocurre por la presencia de las IGFBPs. (11) Existen investigaciones que subrayan la importancia de un sistema integrado por la IGF-I as como tambin de las IGFBPs en la regulacin de la glucemia, que examinaremos a continuacin. Las concentraciones sricas de IGF-I son reguladas por GH pero, estudios en pollos indican que esto sera diferente a corto y largo plazo, en stos se midieron las concentraciones de GH, IGF-I y II en dos grupos, uno formado por pollos normales y otro por pollos enanos deficientes en GH (alteracin en el receptor) y se les restringi la comida a ambos, a corto plazo (1 da) y a largo plazo (7 das), los niveles de IGF-I disminuyeron en los pollos enanos por lo que indicara que sera de forma independiente a GH a corto plazo, mientras que a largo plazo esto no se observ, sugiriendo que en esta situacin la regulacin se vuelve GH-dependiente. (12) Esto nos permite pensar que hay otro factor que determina la disminucin de IGF-I srica a corto plazo, y es aqu cuando las IGFBPs tienen un rol importante, estando ellas mismas comprometidas en el metabolismo de la glucosa al interaccionar con IGF-I. La gran mayora de IGF-I y II circula unida con alta afinidad a las IGFBPs, de las cuales se han podido identificar 6 tipos, y se sabe que son importantes reguladores de la bioactividad de IGFs in vivo, la cual est dada por la porcin libre de las mismas. IGFBP-I une solo una porcin menor de las IGFs, pero recibe una considerable atencin debido a sus propiedades nicas. (10) Presenta una rpida regulacin en plasma y sus niveles varan a lo largo del da, aumentan durante la maana para disminuir hacia la tarde y la medianoche. A su vez las fluctuaciones plasmticas obedecen a los estados metablicos, observndose un importante incremento durante el perodo de ayuno en la noche o luego de un ayuno prolongado y un decrecimiento inmediato despus de las comidas. (11) Los rpidos cambios de IGFBP-I estn muy ligados a los aumentos de insulina a nivel portal, convirtindose en un mecanismo regulador de la protena transportadora; la transcripcin del gen se sabe que es inhibida por insulina tanto in vivo como in vitro. (13) Rajaram et.al. demostraron que IGFBP-I es directamente regulado por insulina. Diferentes estudios realizados en adultos y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 mostraron un aumento en sus niveles.(11) Mientras que otros realizados sobre ratas que reciban inyecciones de IGFBP-I y ratones transgnicos con sobreexpresin del mismo presentaban hiperglucemia del ayuno. (10) As, es entonces que, bajo condiciones de aumento de insulina ( por ejemplo luego de las comidas) decrecen los niveles de IGFBP-I, la relacin inversa entre sta y la insulinemia se mantiene diurnamente en relacin a las comidas, tal como mencionramos antes. En un estudio realizado para poder determinar la posible participacin del sistema del las IGFs en el metabolismo de los glcidos, se administr glucosa oral a 13 adultos sanos y se hicieron mediciones de GH, insulina, IGF-I y II, IGFBP-I y glucosa. Observaron que la glucosa aumentaba a los 130 min. y luego continuaba un gradual decrecimiento. Los niveles sricos de insulina se incrementaban a los 30 a 90 min. y la GH luego de 210 a 240 min. Por el contrario los niveles de IGFBP-I disminuan significativamente al principio pero aumentaban al final del estudio, mientras que a la inversa lo hacan los correspondientes a IGF-I libre. De sta manera, Frysky et. al. mostraron una relacin inversa existente tambin entre IGFBP-I y IGF-I. (10) Es as que luego del aumento de la glucemia caen las concentraciones de IGFBP-I con el consecuente aumento de IGF-I libre, el cual acta en forma similar a la insulina tal como explicramos anteriormente para entonces comenzar a aumentar los niveles del la protena transportadora, demostrando un rol en la modulacin de la actividad insulino-smil de IGF-I. (10) La hipoglucemia estimula el aumento en los niveles de IGFBP-I con un patrn semejante al que ocurre con las hormonas contrarregulatorias de la glucosa, pudiendo inhibir las acciones metablicas de IGF-I durante la hipoglucemia aguda o el ayuno prolongado. A nivel molecular se demostr que el gen de este transportador es inhibido por insulina va un elemento respondedor a insulina a nivel del ADN y es estimulado por cortisol por el mismo mecanismo durante un estado de hipoglucemia. (13)

Modelo hipottico de regulacin de la IGFBP-1 durante un estado de ingesta (A) y un estado de ayuno (B) (13) Otras investigaciones tambin demuestran el rol de las IGFBP-I en la regulacin de la glucemia , sugiriendo que tendra la capacidad de ajustar la actividad hipoglucmica de las IGF-I coincidiendo con lo expuesto ms arriba. Esta posibilidad surge de un estudio que se bas en la inyeccin de IGFBP-I en forma individual y junto a IGF-I recombinante humana a ratas machos. La infusin de IGF-I sola produjo una cada de la glucosa en plasma luego de 15 min. La co-inyeccin con IGFBP-I en concentraciones equimolares suprimi este efecto y la inyeccin de sta ltima sola solo aument los niveles de glucemia. (14) Funciones de GH sobre el metabolismo de la glucosa Durante el ayuno y el stress agudo, la secrecin de GH est aumentada y estas condiciones pueden ser vistas como el dominio de accin de la GH. La determinacin del rol de GH en la llamada glucorregulacin, pone de manifiesto que la misma conduce a un aumento de los niveles plasmticos de glucosa, por lo que se la designa una hormona que antagoniza las acciones de la insulina. Estas funciones diabetognicas de la GH se observan a largo plazo y durante una elevacin crnica de sus niveles en sangre y serian mediadas directamente por la hormona. A continuacin se expondrn los mecanismos conocidos implicados en su accin. Numerosos estudios en humanos refieren la importancia de la GH en el metabolismo de la glucosa e intentan explicar las acciones contrarias a la insulina. Uno de ellos se basa en la inyeccin de GH a individuos sanos con moderada hiperinsulinemia pero con glucemia normal y la observacin de los efectos a nivel del msculo esqueltico y sobre el resto del cuerpo. Durante la hiperinsulinemia la mayor parte del consumo de glucosa se observ en el msculo donde fue utilizada en la sntesis de glucgeno, debido a que la insulina estimula a la enzima implicada en este proceso. Adems aumenta el consumo perifrico de la glucosa y la lipognesis en el tejido adiposo, por lo tanto disminuye sus niveles en plasma. (14) En cuanto a la GH, sus acciones son opuestas, esencialmente produce un aumento en la liplisis, que se manifiesta por una elevacin en los niveles de cidos grasos libres, y segn el modelo de competicin de sustrato de Randle (16), este incremento sera la causa de la inhibicin de la oxidacin de la glucosa y el menor transpaso a la clulas con la consecuente hiperglucemia observada. Esto tambin fue comprobado en otros estudios en donde los cidos grasos libres elevados suprimen los efectos de la insulina y posiblemente sean la causa de insulinoresistencia. (15) Del mismo modo, se estimula la gluconeognesis heptica, debido a una mayor disponibilidad de sustratos determinando no slo una disminucin en su utilizacin sino una mayor produccin, aunque esto ser analizado ms adelante. Sin embargo, investigaciones de Kim et.al. sugieren que los efectos agudos de GH sobre el metabolismo de la glucosa y el desarrollo de insulinorresistencia son independientes de la induccin de la liplisis. En sus estudios mostr que luego de 5 hs. de la infusin de GH, aumentando sus niveles hasta llegar a rangos fisiolgicos en los animales, causaba insulinorresistencia sin elevar los niveles de cidos grasos libres (tanto en el estado basal como el hiperinsulinmico) con lo cual excluye la posibilidad de que stos la induzcan. (17) Sin embargo, Bak et.al., mostraron que la administracin de GH s aumentaba los cidos grasos libres en plasma durante 5 hs en adultos sanos. (15) Diferencia en los resultados, Kim et.al. la asocian a que se mantienen para los estudios en animales niveles de insulina mucho ms altos que en los estudios en humanos con lo cual, la infusin de GH no puede antagonizar los efectos antilipolticos de la insulina en sus modelos en ratas. De manera que la presencia de sta accin depende de la dosis y de la duracin de la administracin de GH as como los niveles de insulina preestablecidos. (17) De todos modos, la elevacin crnica de GH provoca insulinorresistencia e hiperinsulinemia con lo cual en forma prolongada el aumento de los cidos grasos libres se relaciona con estos procesos, tal como se observa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En referencia la induccin de la produccin de glucosa a travs de la gluconegenesis y el aumento de su liberacin hacia el plasma, esto est relacionado directamente con el aumento de los niveles de cidos grasos libres, tal como mencionamos ms arriba. Durante el ayuno , los cidos grasos libres (FFA) son el combustible para muchos tejidos excepto el cerebro, el cual depende especialmente de la glucosa que mayormente deriva de la gluconeognesis. La GH es una hormona que se incrementa en el ayuno por lo que las acciones mediadas sobre la liplisis conducen a cambios en el metabolismo de la glucosa que seran indirectos a este primer efecto sobre los lpidos. Chen et.al estudiaron los efectos de los FFA sobre la gluconeognesis (GNG) y la glucogenolisis (GL) en sujetos normales durante un estado de ayuno, para determinar las proporciones de las mismas ante un agudo decrecimiento y un agudo incremento de FFA , las mediciones se realizaron en presencia y ausencia de infusin de cido nicotnico (AN) que inhibe a la lipasa hormono-sensible. (18) Ellos mostraron una relacin entre los FFA y la GNG. Cuando los niveles de FFA estaban disminuidos con AN, la GNG decreca mientras que en su ausencia, los niveles de FFA aumentaban lentamente y conducan a un incremento de la GNG. El mecanismo por el cual FFA regula la GNG no son bien conocidos, se sugiere que la oxidacin de FFA conduce a un aumento de AcetilCoA que activa la piruvato carboxilasa. (18) En cuanto a la GL, la relacin con los FFA es inversa, los cambios en la GL son acompaados por cambios en GNG en direccin opuesta, posiblemente debido que la generacin de ATP por los FFA asciende el cociente ATP/AMP que es un inhibidor alostrico de la enzima glucgeno fosforilasa. (18) Un trabajo de Zierler basado en el metabolismo de la glucosa, relaciona el rol de las FFA sobre el consumo de la glucosa; mencionando que estudios de Randle de 1963 (16), en diafragma de ratas y corazn, proponan que el aumento de los FFA en circulacin guiaban su consumo y la produccin de citrato y acetilCoA inhiban a la piruvato DH, con lo cual disminua la oxidacin de la glucosa. Este proceso sera independiente de cualquier control hormonal y es a lo que se denomino el ciclo de glucosa-cidos grasos libres o competicin por sustrato. (19) GH y metabolismo proteico

Es bien conocida la accin de la hormona de crecimiento sobre el metabolismo de las protenas, diversos estudios tratan de aclarar los mecanismos por los cuales estas funciones son llevadas a cabo. En el presente apartado del trabajo trataremos de explicar los mismos para un mejor conocimiento del tema basndonos en estudios realizados en animales y tambin en humanos.

La administracin exgena de hormona de crecimiento incrementa el depsito proteico, reduce los depsitos grasos y mejora la retencin de nitrgeno en animales domsticos. El tratamiento con GH aumenta la eficiencia con la cual las protenas de la dieta son utilizadas para el crecimiento. (20) La administracin de GH a cerdos en crecimiento aumenta la eficiencia metablica a travs de la reduccin de la prdida de protenas durante el ayuno y la maximizacin de la ganancia proteica en el perodo post-absortivo, por lo cual mejora el balance nitrogenado. (21) Muchas investigaciones en pacientes con deficiencia de GH sugieren que el tratamiento con la hormona aumenta el depsito proteico a travs de la estimulacin de la sntesis proteica en todo el cuerpo. Por ejemplo, infusiones agudas de GH en humanos adultos aumenta la sntesis de protenas musculares. Tratamientos crnicos con GH en vacas y cerdos aumentan el ingreso de aminocidos y la sntesis proteica en los msculos de los cuartos traseros. (20) Un estudio en el cual se administr GH durante siete das a cerdos en crecimiento mostr un incremento en las protenas del msculo esqueltico, pero este incremento ocurri slo aparentemente en condiciones postprandiales y se debera a un aumento en la eficiencia de la traduccin. Estos cambios son dependientes de los factores iniciadores de la traduccin que regulan la unin del RNA mensajero (mRNA) y del metionil-tRNA iniciador (met-tRNAi) al complejo ribosomal. (20) Tambin se observ una respuesta tejido-especfica al tratamiento con GH, dado que la hormona eleva la sntesis de protenas hepticas tanto en condiciones postabsortivas como postprandiales, a diferencia de lo que ocurre en el msculo esqueltico, en el cual este ascenso se registra solo en condiciones postprandiales. El aumento en la sntesis de protenas hepticas se debe al incremento en el nmero de ribosomas y no a cambios en los procesos que regulan la iniciacin de la traduccin. (20) Un aumento en la extraccin de aminocidos y utilizacin para la sntesis proteica en los cuartos posteriores es mediado por un gran incremento en el flujo sanguneo de la zona (+63%). A pesar de que resultados en cerdos jvenes muestra un incremento en la sntesis de protenas musculares slo en el estado postprandial, hallazgos de estudios en humanos adultos, sugieren que la GH incrementa la sntesis proteica durante el ayuno (22). En el animal en crecimiento, la sntesis de protenas musculares es muy sensible a la alimentacin y la estimulacin por aminocidos. Una dieta rica en protenas (20-24%) provee un gran estmulo para que aumente la sntesis proteica inducida por GH y subsecuentemente el depsito de las mismas. Una posible explicacin a la falta de incremento en la sntesis proteica (bajo administracin de GH) en condiciones de ayuno es la ausencia de disponibilidad de sustrato. (20) A pesar de que la alimentacin tambin aumenta la sntesis de protenas hepticas, no parece ser un factor que afecte la sntesis proteica GH-inducida en este rgano, dado que el estmulo de la GH en la sntesis de protenas hepticas ocurre tanto en estado de ayuno como de alimentacin. De este modo, el efecto interactivo entre GH y alimentacin en la sntesis proteica parece ser tejido especfica. (20) La GH aumenta las concentraciones de insulina en el estado postprandial, sin cambio concurrente en la concentracin de glucosa. Dado que la insulina media un incremento en la sntesis proteica en jvenes cerdos en crecimiento, es posible, que el estmulo GH inducido de la sntesis de protenas sea debido en parte al incremento en la concentracin de insulina, producido por la GH. Estudios previos han demostrado que a pesar de que la GH reduce la respuesta del metabolismo glucdico a la insulina, no modifica la respuesta del metabolismo proteico a la misma. (20) La GH produce un incremento significativo en los niveles de IGF-I circulante, tanto en condiciones de ayuno como alimentacin, comparados con el grupo control. Se ha demostrado un incremento en la sntesis proteica muscular, pero no heptica en cerdos jvenes en crecimiento a los que se les administr niveles fisiolgicos de IGF-I. (20) La tasa a la cual ocurre la sntesis proteica depende de la capacidad y eficiencia del proceso de traduccin. Alteraciones crnicas en la sntesis proteica son resultado de un aumento en el nmero de ribosomas; mientras que cambios agudos en este proceso se deben a cambios en la iniciacin de la traduccin. (20) El incremento en la sntesis proteica inducido por la GH en el msculo se debe a un incremento en la eficiencia traduccional. En contraste con lo ltimo dicho, el incremento en la sntesis de protenas hepticas inducido por GH se debe ms a un aumento en el nmero de ribosomas que en la eficiencia del proceso traduccional. Por lo tanto, el mecanismo por el cual la hormona de crecimiento aumente la sntesis proteica parece ser tejido especfico. (20) Estos cambios en la sntesis proteica son generados por aumento de factores calves en la iniciacin de la traduccin, incluyendo aumento en la fosforilacin de la kinasa S6K1 y de 4E-BP1, disminucin en la formacin del complejo inactivo eIF4E-4E-BP1 e incremento en la formacin del complejo activo eIF4E-eIF4G. (23) Un segundo paso importante en la regulacin de la iniciacin de la traduccin es la unin del met-tRNAi a la subunidad 40S ribosomal para formar el complejo 43S de preiniciacin, mediada por eIF2. El EIF2 es, a su vez, regulado por la actividad del eIF2B, que intercambia GDP por GTP en el eIF2. La GH aumenta la actividad de el IF2B en msculo pero no en hgado, lo que sugiere que el incremento en la sntesis proteica inducido por GH en el msculo involucra un aumento en la unin del met-tRNAi al complejo ribosomal 40S. (23) GH en humanos Los signos ms importantes de un adulto con deficiencia de GH (GHD) son: aumento de la masa grasa; reduccin de la masa corporal magra y masa muscular; y reduccin de la fuerza muscular. Esto sugiere una anormalidad subyacente en el metabolismo proteico. (24) La hormona de crecimiento produce un aumento en la sntesis proteica a travs de la reduccin del catabolismo aminoacdico, sin cambios en la protelisis. (25) El efecto de la GH sobre la sntesis de protenas parece actuar directamente sobre el tejido blanco (ej: msculo esqueltico), pero tambin es convincente que la estimulacin de la oxidacin de cidos grasos contribuya indirectamente al efecto anablico proteico de la GH. (26) A pesar de lo expuesto en el prrafo anterior, hay grupos de investigacin que sostienen que IGF-I provoca un aumento de la masa magra con incremento en la tasa de sntesis de protenas y reduccin en la oxidacin de las mismas. IGF I mediara el efecto anablico proteico de la GH, una respuesta anablica proteica fue observada luego de la administracin de IGF recombinante humana (rh IGF-I), similar a la observada luego de administrar rhGH. (28) Diversos estudios pusieron a prueba la hiptesis de que la capacidad de retener nitrgeno de la GH depende de la estimulacin de la liplisis. Si consideramos que la GH es la hormona responsable del crecimiento, parece

lgico el que su accin bsica como anabolizante proteica vaya acompaada de un efecto de destruccin de los triglicridos de reserva y oxidacin de los cidos grasos. De esta forma se conseguira la energa necesaria para la fabricacin de las protenas y se evitara la destruccin de estos elementos plsticos. (3) La GH aumenta los intermediarios lipdicos circulantes y la ausencia de GH durante cortos perodos de ayuno aumenta la excrecin de urea-nitrgeno en un 50%. La inhibicin de la liplisis se logra mediante la administracin de acipimox, un derivado del cido nicotnico, que es conocido por ejercer su efecto antilipoltico a travs del descenso de los niveles de AMPc y por lo tanto la inhibicin de la actividad de la lipasa hornomo-sensible. La inhibicin de la liplisis incrementa la produccin de urea-nitrgeno y la protelisis a nivel muscular alrededor del 50%; y neutraliza la capacidad de la GH para reducir la ureagnesis y restringir la prdida proteica en el msculo. (26) La restauracin de los niveles de cidos grasos libres a travs de una infusin, reestablece proporcionalmente las concentraciones de urea y reduce la degradacin de fenilalanina en 10-15%, pero no logra disminuir la prdida de protenas musculares. Esta observacin sera compatible con la hiptesis de que los cuerpos cetnicos serian funcionales en la supresin de la protelisis y la liberacin de aminocidos desde el msculo. (26) Durante el ayuno, tanto los cidos grasos libres como los cuerpos cetnicos tienden a suprimir la gluconeognesis y a proteger las reservas proteicas, esta es la razn por la cual se espera una reduccin en la utilizacin de aminocidos para la gluconeognesis. (27) Esto deja al descubierto la funcin que cumple la GH durante el ayuno protegiendo las reservas proteicas corporales. El hecho de que la administracin exgena de GH humana recombinante (rhGH) estimule la produccin de IGF-I plantea la pregunta de si el efecto en el metabolismo proteico es inducido por la GH en forma directa o indirectamente (a travs de IGF-I). La cintica de la leucina ([1-13C] leucine) de pacientes GHD tratados sugieren un efecto directo sobre el metabolismo proteico, porque a pesar de que los niveles plasmticos de IGF-I se normalizaron con dosis bajas (2 ug/kg-da) de rhGH, la sntesis proteica aumenta slo luego de la administracin de dosis mayores (3,3 ug/kg-da). (25) Contrariamente a lo encontrado en individuos normales tratados con rhGh (que haban sido sometidos previamente a un tratamiento con glucocorticoides o a deprivacin calrica), en los cuales se observ un aumento en la sntesis proteica, sin cambios en la protelisis; en pacientes GHD tratados se observ un marcado aumento en la tasa de protelisis. Esto nos indicara un efecto diferencial de la hormona de crecimiento en individuos en estado de deficiencia. (28) Este ltimo aspecto podra ser secundario a la relativa resistencia a la insulina observada luego de la administracin de GH, sobre todo en pacientes GHD, teniendo en cuenta el efecto de la insulina en la inhibicin de la protelisis. (28) Estudios en individuos GHD sin tratar mostraron una disminucin en la tasa de recambio proteico comparado con individuos sanos control (se tratara de un mecanismo homeosttico explicado ms adelante). La administracin aguda de GH reduce el desgaste oxidativo proteico, lo que resulta en el aumento progresivo del pool de protenas corporales. Sin embargo, este mecanismo no puede mantenerse operativo por largos perodos porque la masa magra no se expande indefinidamente. La vida retencin de nitrgeno inicial que ocurre con la iniciacin del tratamiento disminuye a la semana y la masa corporal magra tiende a estabilizarse con el tiempo. Estas observaciones dan a entender que la reduccin inicial de la oxidacin proteica aumenta progresivamente a la normalidad. (24) Como corolario, puede hipotetizarse que las consecuencias iniciales de la deficiencia de GH son las opuestas a las observadas en la administracin aguda de GH: reduccin de la sntesis proteica mientras que la protelisis no registra cambio, con un resultado neto de incremento en la oxidacin proteica. Esta situacin resultara en la prdida de las protenas y los tejidos magros. Sin embargo, la experiencia clnica muestra que la masa magra no contina reducindose ad infinitum en pacientes GHD, sino que se estabiliza en un nivel reducido. Nuevos hallazgos sugieren que ocurre una adaptacin metablica hay un descenso en la tasa de protelisis que contrarresta la cada inicial en la sntesis proteica, con el fin de reestablecer a la normalidad la tasa de desgaste proteico. Este mecanismo protegera contra una prdida proteica adicional. (24) GH y Metabolismo Lipdico

Previamente han sido descriptos los efectos de la GH en el metabolismo proteico e hidrocarbonado. A continuacin se puntualizarn los efectos tan variados de esta hormona a nivel del metabolismo lipdico. Muchas de sus acciones surgen a partir de la observacin de pacientes con GHD. Como se comentar ms adelante, en estas personas se ha observado niveles elevados de colesterol total, aumento de LDL y disminucin de HDL, entre otras variables. (29) A su vez, la GH estimula la liplisis a nivel de los adipocitos por un aumento en la actividad de la lipasa hormono sensible, y por otro lado incrementa la actividad de la lipasa heptica y el nmero de receptores para LDL, lo que facilita la degradacin heptica de las lipoprotenas. Se ha visto que una administracin aguda de GH produce in vivo movilizacin lipdica, elevando los niveles circulantes de cidos grasos libres (AGL) y glicerol, incrementando de esta forma la oxidacin lipdica y la cetognesis. (29) Una investigacin realizada en sujetos sanos y jvenes report que el pico de secrecin nocturna de GH precede al de los AGL en 2 horas, un tiempo de retardo muy similar al que se encuentra luego de la administracin de un bolo de GH.. Esta liberacin nocturna de GH comprende el mecanismos fisiolgico de aumento de los combustibles lipdicos por la noche. (29) En animales, ha sido observado que la GH posee un estmulo lipoltico directo en el tejido adiposo, aumentando la liplisis basal y tambin influye en forma indirecta alterando la disponibilidad de adipocitos capaces de responder a factores lipolticos como por ejemplo las catecolaminas. Sin embargo, algunos resultados en humanos resultan conflictivos. El tratamiento con GH en adultos GHD mostr una incrementada sensibilidad a catecolaminas en clulas adiposas aisladas, mientras que la liplisis basal no se vio afectada.(30) Un estudio realizado por Marcus et al., la GH no demostr un efecto lipoltico directo en clulas adiposas expuestas a GH por pocas horas, sin embargo se demostr una sensibilidad a catecolaminas aumentada. En contraposicin, la exposicin a GH de adipocitos provenientes de adultos con GHD durante cuatro horas mostr un efecto lipoltico directo y an ms, este efecto se vio incrementado luego de la administracin de rhGH por seis meses. Finalmente, Ottosson et al. demostraron un efecto estimulatorio de la GH en lal iplisis basal y en la inducida por catecolaminas. A su vez, se cree que existira posiblemente un efecto antilipognico de la GH que estara mediado por la atenuacin de los efectos del cortisol en la activacin de la lipoprotenlipasa(LPL). (31)

Se ha planteado un efecto lipoltico regional de la GH. Para ello se han realizado estudios utilizando tcnicas de micro dilisis por catter que encontraron que el aumento en la liberacin de glicerol durante la liplisis era mayor en el tejido adiposo abdominal en comparacin al tejido adiposo femoral. Por lo tanto, estos resultados apoyan la idea de que la GH estimulara preferentemente la liplisis a nivel central. (29) Como ha sido mencionado anteriormente, se encuentra aceptado el efecto lipoltico de GH. Sin embargo, la cuestin sobre si la funcin de la GH sobre la oxidacin lipdica es una accin directa de esta hormona o un mero efecto secundario ligado al aumento de la disponibilidad de sustratos por estimulacin de la liplisis, ha sido planteada. Para ello se realiz un ensayo in vitro en fibroblastos humanos que permiti apreciar la B-oxidacin basndose en la medicin de la conversin de cido palmtico tritiado en 3H2O. Las clulas fibroblsticas fueron elegidas como medio de cultivo basndose en la observacin de que estas clulas expresan receptores para GH, producen IGF-I en respuesta a GH y poseen la maquinaria metablica para la B-oxidacin. (32) El estmulo directo de la GH sobre la oxidacin de cidos grasos fue comprobada in vitro por este estudio. La estimulacin fue aguda y de resultados significantes durante 2 horas de tratamiento. El efecto se vio atenuado por GHBP y por Mab5 (un antagonista de GHR) y mimetizado por Mab263(un agonista para GHR).Por su parte, IGF-I no tuvo efectos detectables en la oxidacin de cidos grasos. La estimulacin de GH fue bifsica y dependiente de la concentracin, con una respuesta mxima a los 1,5 nmol/L, mientras que a concentraciones mayores a sta se observ un posterior descenso a niveles similares al control. (32) Si bien estos resultados arrojaron evidencias vlidas de un efecto estimulador directo de la GH sobre la oxidacin lipdica, debe tenerse en cuenta que los estudios fueron realizados en fibroblastos, que nos son apreciados en general como clulas tpicas de B-oxidacin, y por lo tanto no puede obtenerse un conclusin clara de la magnitud de la contribucin de la GH al mecanismo de la oxidacin lipdica a nivel del organismo total. (32) Ya que GH estimula la oxidacin lipdica en forma aguda y ningn efecto fue demostrado luego de dos horas de tratamiento, se creera que la naturaleza temporaria de esta accin podra explicarse por un mecanismo de down regulation homloga de la GH sobre sus receptores. Sin embargo, se ha observado que en los cultivos de clulas fibroblsticas pretratadas con GH por tres horas respondieron a la GH en incubaciones posteriores en forma muy similar a aquellos cultivos sin pretratamiento. Una posibilidad sera pensar que la refractariedad se produce por una inhibicin por producto final. En la va de la B-oxidacin mitocondrial, los cidos grasos son oxidados y degradados a acetil-CoA en cuatro reacciones sucesivas de acil-CoA deshidrogenacin, hidratacin, hidroxiacil-CoA deshidrogenacin y tilisis. Durante estos procesos, NADH es generado a partir de su precursor NAD+. Existe evidencia suficiente de que las enzimas claves en la B-oxidacin son inhibidas por acetil-CoA y por una relacin elevada de NADH/ NAD+. Es posible entonces, que GH aumente la produccin y acumulacin de estos productos, lo que previene un aumento posterior en la tasa de oxidacin. (32) Respecto especficamente a la accin lipoltica de GH, estudios in vitro han indicado que esta hormona estara involucrada en la estimulacin de la expresin gnica luego de la unin del receptor de GH a la JAK 2 tirosina kinasa y subsecuente activacin del complejo. Si bien la cascada de interaccin responsable de la sealizacin no se conoce en detalle, parecera estar incluida en ella la actividad de la adenilato ciclasa y la estimulacin de la produccin de AMPc, lo que dispara la activacin de la lipasa hormono sensible. (29) En la oxidacin lipdica, el mecanismo por el cual GH estimula este proceso es desconocido. La oxidacin celular de los cidos grasos es un proceso con mltiples pasos que incluye desde la captacin intracelular de AGL, movilizacin a la mitocondria y transporte a travs de la membrana mitocondrial interna hasta finalmente llegar a la Boxidacin a nivel de la matriz mitocondrial. La internalizacin y trfico intracelular de los cidos grasos est mediado por protenas de unin a los cidos grasos, que permiten que stos sean transportados a travs de la membrana mitocondrial interna por un sistema de transporte dependiente de carnitina y compuesto por la carnitina palmitoiltransferasa I, la carnitina acilcarnitina translocasa, y la carnitina palmitoiltransferasa II. Dentro de la matriz mitocondrial, los cidos grasos son sucesivamente oxidados y degradados en el proceso de cuatro pasos que implica la B-oxidacin. La GH ha demostrado ser capaz de estimular la transcripcin de las protenas transportadoras de cidos grasos en el hgado y de aumentar la transcripcin y actividad de la cadena mediana de la enzima acil-CoA deshidrogenasa. Estos resultados sugieren que la GH estimulara la oxidacin lipdica por un mecanismo de regulacin transcripcional. Sin embargo, en experiencias en las que se observ un efecto agudo de la GH sera improbable pensar que la estimulacin ocurre por induccin transcripcional gnica, sntesis proteica de novo o proliferacin celular. Como existe evidencia de que la oxidacin de los cidos grasos puede ser regulada por modulacin alostrica de enzimas claves, podra pensarse una accin de la GH a travs de este mecanismo, pero se requeriran investigaciones adicionales para poder plantear este teora. (32) Por su parte ha sido demostrado que una infusin de IGF-I aumenta la oxidacin lipdica en humanos y se cree que in vivo actuara por una va indirecta a travs de la supresin de la secrecin de insulina, reduciendo as el efecto inhibitorio de esta hormona en la oxidacin lipdica de todo el organismo. Trabajos de Leung et al. apoyan esta idea de que el efecto final de la estimulacin sobre la oxidacin lipdica de IGF-I no sera directo. Sin embargo, otros estudios in vitro han demostrado que IGF-I puede unirse al receptor de insulina con una afinidad correspondiente slo al 1-5% respecto a esta hormona. Se cree adems que IGF-I podra aumentar la actividad de la insulina por medio de otros mecanismos moleculares, como puede ser una interaccin a nivel de la cadena de sealizacin de IGF-I e insulina. Incluso, se ha reportado la existencia de un receptor hbrido insulina/IGF-I en ciertos tejidos. Estos receptores tienen mayor afinidad por IGF-I, que por la insulina, y por lo tanto en comparacin requieren niveles menores de IGF-I libre para activarse que los receptores de insulina. (32) Estudios in vivo utilizando IGF-I recombinante humana (rhIGF-I) arrojaron resultados contradictorios. Hussain et al demostraron que una infusin por 5 das de rhIGF-I aumentaba tanto los niveles plasmticos de AGL como la sensibilidad a la insulina en sujetos voluntarios normales, mientras que Boulware et al concluyeron que una infusin aguda de rhIGF-I suprima los niveles de AGL en individuos normales. Una explicacin posible a este efecto es que niveles plasmticos elevados de IGF-I o de la razn IGF-I/IGFBP-3 estara asociado a una metabolizacin acelerada de triglicridos y AGL y en consecuencia en una inhibicin del ciclo de Randle. (33) GH y metabolismo de lipoproteinas Gran parte de los conocimientos que poseemos hoy en da de la relacin existente entre GH y el balance en los niveles de las lipoprotenas provienen de estudios que surgieron a partir de la observacin clnica de pacientes con un sndrome de deficiencia en GH. Individuos adultos con GHD cursan usualmente con un perfil lipdico adverso. Niveles elevados de la concentracin total de colesterol, de LDL-C y de la apolipoprotena B, han sido observados en una proporcin sustancial de pacientes en comparacin a controles en sexo y edad relacionados. Los niveles de HDL-C

tienden a ser bajos y niveles de triglicridos (TG) altos, comparados con sujetos sanos tomados como control. Se ha postulado la idea de que la deficiencia de GH estara asociada a un perfil lipdico capaz de llevar a un estado aterosclertico prematuro, y mayor riesgo en consecuencia, de enfermedad cardiovascular. (34) La concentracin plasmtica de lpidos depende mayoritariamente de la tasa de secrecin y clearance de la apolipoprotena B y de sus lipoprotenas correspondientes. Ya que la VLDL apoB es el precursor de IDL y de LDLapoB, la cintica lipdica depende, en gran parte, del metabolismo de VLDLapoB. (35) En trabajos de Cummings et al., se ha observado en adultos con GHD no tratados una sobreproduccin heptica y un catabolismo reducido de VLDL apoB, en comparacin con sujetos tomados como control en relacin a sexo, edad e ndice de masa corporal, lo que sugiere que el estado dislipidmico presente en estos pacientes, estara en parte relacionado a un desorden en el metabolismo de VLDL apoB. Trabajos realizados por Christ et al., estableciendo un estudio doble ciego, placebo controlado, en pacientes adultos con GHD, demostraron que la terapia de reemplazo con GH llev a un aumento en el catabolismo de VLDL apoB, as como en la secrecin de VLDL apoB. Si bien estos resultados fueron inesperados, ya que indicaran que el efecto beneficioso de GH en el clearance heptico de LDL y VLDL estara dado por la secrecin aumentada de VLDL, podran explicar por su parte los efectos variados que se han observado en numerosos estudios. (35) El aumento ya mencionado en la secrecin de VLDL apoB podra ser explicado por un aumento relativo en el sustrato lipdico intraheptico, que ha demostrado ser un estmulo directo de la secrecin de VLDL. La evidencia indirecta de estudios que usaron tcnicas de tomografa computada sugiere que GH ejercera su accin lipoltica preferentemente en la masa grasa visceral.. En consecuencia, los AGL apareceran inicialmente en la circulacin portal y seran directamente metabolizados por el hgado, reesterificados a colesterol y TG, que estaran disponibles para estimular la secrecin heptica de VLDL apoB. (35) Respecto al clearance de VLDL, se sabe que en el hombre las partculas VLDL son normalmente removidas del compartimiento vascular a travs de dos mecanismos: hidrlisis completa de los TG que la constituyen, llevando a la produccin de IDL y eventualmente de LDL (va de LDL), o directamente por medio de la remocin heptica de partculas VLDL parcialmente delipidadas va un receptor, ya sea el receptor para LDL, la protena relacionada al receptor de LDL (LRP) y/o el recientemente descrito receptor para VLDL (va independiente de LDL). (35) El clearance aumentado de VLDL apoB luego de la terapia de reemplazo con GH puede ser explicado por un efecto sobre la va de LDL, es decir, un aumento en la conversin de VLDL a LDL, o por otro lado, un aumento en la remocin directa heptica de VLDL. En la cascada de delipidacin la actividad de la lipoproteinlipasa es crtica. Esta enzima, que hidroliza TG y promueve la formacin de partculas reducidas en TG: IDL y LDL, es capaz de operar normalmente solamente al 50% de su capacidad mxima. Se ha visto que GH desciende la actividad plasmtica postheparinizacin de la LPL y la actividad a nivel del tejido adiposo en humanos. Por lo tanto, este mecanismo no podra explicar el aumento en el clearance de VLDL apoB. En conclusin, la tasa aumentada del clearance de VLDL y la reduccin en la concentracin de TG y de LDL-C observada en numerosos estudios, debe estar relacionada con un aumento en la conversin de VLDL en LDL, que es superado por la tasa de remocin de LDL apoB. Esta idea estara apoyada por el hecho de que estudios in vivo e in vitro han demostrado que GH produce un up-regulation de receptores hepticos de LDL. A su vez, ya que las VLDL son removidas por este receptor, el catabolismo aumentado tambin podra ser explicado por esta va. (35) Se ha observado tambin que el tratamiento con GH modificaba la composicin de las VLDL, producindose una reduccin en la concentracin de colesterol y un aumento relativo en TG. Las partculas de VLDL se ven reducidas en colesterol luego de una terapia de reemplazo con GH, como se ha visto en la disminucin de la relacin entre VLDLC/VLDL apoB, y un aumento relativo en la relacin entre VLDL-TG/VLDL-apoB. Packard et al. demostraron que la composicin de las VLDL tiene un impacto directo en el potencial aterognico: partculas grandes, ricas en TG, no forman LDL en cantidades significativas, mientras que la mayora de las VLDL ricas en colesterol son convertidas en LDL y tienen por lo tanto un potencial aterognico mayor. Adems, parecera ser que los receptores para LDL sera responsables de la remocin de las partculas de VLDL ricas en colesterol, mientras que aquellas ricas en TG seran directamente captadas por LPR o por el receptor para VLDL. En consecuencia, y considerando que GH produce upregulation de receptores para LDL podra pensarse que la disminucin de las partculas VLDL ricas en colesterol sera una consecuencia de un aumento en la captacin heptica de estas partculas. (35) Con respecto a la relacin entre la proporcin plasmtica de IGF-I/IGFBP-3 y colesterol LDL (LDL-C) en plasma, datos previos muestran un mejoramiento general en el perfil lipdico en sujetos con diabetes mellitus tipo II bajo tratamiento con IGF-I. Existe la hiptesis de que IGF-I desciende la secrecin de insulina hacia la vena porta y por lo tanto la sntesis y la secrecin de VLDL estara disminuida. Como luego las VLDL son metabolizadas en partculas LDL, el resultado integral de IGF-I es una cada considerable en el nivel de VLDL que ms tarde incide en la concentracin de LDL-C. Sin embargo, estudios de ratas normales tratadas con IGF-I recombinante humano no mostraron resultados conclusivos y permitieron deducir que IGF-I no reproducira los efectos de GH en el metabolismo de las lipoprotenas. (36) CONCLUSIN Por medio de sta revisin bibliogrfica, se han expuesto los principales efectos conocidos hasta el momento de la GH en el metabolismo intermedio. A partir de estos datos se ha intentado interconectar las complejas relaciones existentes entre el metabolismo de protenas, lpidos e hidratos de carbono en las cuales las GH participa activamente. La hormona de crecimiento aumenta la extraccin de aminocidos de la sangre y su incorporacin a nuevas protenas. El aumento en la tasa de sntesis proteica obedece a un aumento en la eficacia traduccional. Por otro lado, provoca una reduccin en el catabolismo aminoacdico por disminucin en la oxidacin de los mismos, resultando en un balance nitrogenado positivo con aumento de la masa magra corporal. El papel de la GH en el metabolismo de los glcidos consiste en la estimulacin de la produccin de novo de glucosa en el hgado y por otro lado disminuye su oxidacin a nivel de los tejidos, definiendo el perfil de la hormona como estimulante de la gluconeognesis e inhibidora de la gluclisis. El tejido adiposo constituye la mayor reserva de grasa del organismo. Esta reserva es movilizada para suministrar combustible a los tejidos como el heptico, muscular, miocrdico, renal y otros con capacidad para oxidar los cidos grasos. Los cidos grasos provenientes de los triglicridos de depsito son liberados por accin de la lipasa hormono-sensible, la que a su vez es estimulada por la GH, lo cual refleja su accin lipoltica. Los cidos grasos libres y los cuerpos cetnicos evitan la oxidacin de la glucosa en el msculo por impedir su ingreso a la clula. En condicin de escasez de carbohidratos los combustibles disponibles se oxidan en el orden de

preferencia siguiente: cuerpos cetnicos, cidos grasos libres, glucosa. Esto no significa que cada combustible se oxide con exclusin total de cualquier otro, ya que por lo general se utiliza una mezcla de diferentes combustibles. La presentacin del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas como ejes separados en el desarrollo del trabajo tiene el riesgo de proyectar una imagen de compartimientos estancos, sin vinculacin entre s. Gran parte de las transformaciones de estos compuestos presentan interconversiones, las cuales estn en parte reguladas por la hormona de crecimiento. En este conjunto de reacciones, podramos decir que el principal efecto de la GH per se es la estimulacin de la liplisis y de la oxidacin lipdica. Este efecto permite que las reservas proteicas y de carbohidratos se vean aliviadas de las demandas oxidativas inmediatas y constituye un mecanismo homeosttico para preservar la masa magra. A su vez, la estimulacin de la oxidacin de los cidos grasos provee energa para la fabricacin de nuevas protenas. La disponibilidad aumentada de cidos grasos libres conlleva a que los tejidos utilicen preferentemente este sustrato como fuente energtica. Este efecto adquiere relevancia durante perodos de ayuno asegurando el suministro de glucosa al sistema nervioso central. Si bien los cidos grasos no constituyen sustrato para la neoformacin de glucosa en el hgado, sus niveles elevados canalizan sustratos gluconeognicos hacia la glucosa-6 fosfato, lo que determine que sea posible incluir a la GH dentro de las hormonas gluconeognicas. En conclusin, como ha sido demostrado en el trabajo, la hormona de crecimiento no solo cumple la funcin que le da el nombre. Es evidente que las acciones sobre el metabolismo intermedio son sumamente importantes y esto puede fundamentarse en la informacin suministrada por numerosos trabajos que parten, ya sea, desde un anlisis clnico de pacientes con dficit hormonal, como desde la investigacin bsica. REFERENCIAS 1. Blanco A, Quimica biolgica, 7ma edicin, Buenos Aires, El Ateneo,2000. 2. Knoepfelmacher M, Emprego do Gh em adultos con deficiencia de Hormonio de crescimento (DGH), captulo 11, en: Liberman B, Cukiert A, Fisiologia e fisiopatologia do hormonio de crescimento, Sao Paulo, Lemos, 2004. 3. Devesa J., Esquifino A., Tresguerrez JAF., en Tresguerres JAF., Fisiologa Humana, 2 Edicin, Madrid 1999. 4. Ramos Dias J, Lengyel A, Regulacao da secrecao de GH: secretagogos de Gh e Ghrelina, captulo 3, en: Liberman B, Cukiert A, Fisiologia e fisiopatologia do hormonio de crescimento, Sao Paulo, Lemos, 2004. 5. 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