FDRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac 75654 Paris

cedex 13 Tl : 01.44.23.04.04 Fax : 01.44.23.04.17 Site Web : http://www.fnclcc.fr/sor.htm E-mail : sor@fnclcc.fr

Standards, Options et Recommandations Marqueurs tumoraux sriques du cancer du sein Version abrge
Validation : avril 2000

Membres du groupe de travail

J-P. Basuyau, oncobiologiste, Centre Henri Becquerel, Rouen (coordonnateur) M-P. Blanc-Vincent, FNCLCC, Paris (mthodologiste) J-M. Bidart, oncobiologiste, Institut Gustave Roussy, Villejuif A. Daver, oncobiologiste, Centre Paul Papin, Angers L. Deneux, oncobiologiste, Institut Curie, Paris N. Eche, oncobiologiste, Institut Claudius Regaud, Toulouse G. Gory-Delabaere, FNCLCC, Paris (mthodologiste) M-F. Pichon, oncobiologiste, Centre Ren Huguenin, Saint-Cloud J-M. Riedinger, oncobiologiste, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon

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Contributeurs
Revue interne
(Validation des standards, Options et Recommandations : avril 2000)
F. Bonnet, chirurgien, Institut Claudius Regaud, Toulouse J. Bonneterre, oncologue, Centre Oscar Lambret, Lille A. Chevrier, oncologue, Centre Henri-Becquerel, Rouen B. De La Lande, radiothrapeute, Centre Ren Huguenin, Saint-Cloud L. Demange, radiothrapeute, Institut Jean Godinot M. Durand, oncologue mdicale, Institut Bergoni, Bordeaux J-M. Dilhuydy, radiothrapeute, Institut Bergoni, Bordeaux J-R. Garbay, chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Kerbrat, oncologue, Centre Eugne Marquis, Rennes A. Lortholary, oncologue, Centre Paul Papin, Angers L. Mauriac, endocrinologue, Institut Bergoni, Bordeaux A. Pecking, Chef de service de mdecine nuclaire, Centre Ren Huguenin, Saint-Cloud M. Spielmann, oncologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif

Revue externe
(Validation des standards, Options et Recommandations : avril 2000)
M. Marty, oncologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif H. Pujol, chirurgien, Ligue nationale contre le cancer, Paris B. Querleu, chirurgien, CHU Pavillon Paul Gell, Roubaix

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Comit dorganisation des SOR

A. Bataillard, mdecin gnraliste, FNCLCC, Paris (mthodologiste) C. Bayo, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris P. Bey, radiothrapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-ls-Nancy (membre du bureau excutif) M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (responsable mthodologiste) H. Borges-Paninho, charge de la gestion des documents, FNCLCC, Paris J. Carretier, charg de mission en Sant, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) M. Chevrier, assistant mthodologiste, FNCLCC, Paris S. Debuiche, FNCLCC, Paris, (charge de gestion administrative et logistique) L. Dieu, assistante mthodologiste, FNCLCC, Paris E. Estvs, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris F. Farsi, mdecin de Sant Publique, Centre Rgional Lon Brard, Lyon (mthodologiste associ) B. Fervers, oncologue mdical, FNCLCC, Paris (coordonnateur des SOR) G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (mthodologiste) S. Guillo, documentaliste, FNCLCC, Paris L. Leichtnam, charge de mission en Sant, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT) E. Luporsi, oncologue mdical, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-ls-Nancy (mthodologiste associ) T. Philip, pdiatre, Centre Rgional Lon Brard, Lyon (directeur des SOR, membre du bureau excutif) J.L. Renaud-Salis, chirurgien, Institut Bergoni, Bordeaux (expert associ) D. Rop, secrtaire Unit centrale SOR, FNCLCC, Paris S. Thobald, mdecin de Sant Publique, Centre Paul Strauss, Strasbourg (mthodologiste associ) M. Vron, cadre infirmier, FNCLCC, Paris (mthodologiste SOR SAVOIR PATIENT)

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Les Standards, Options et Recommandations

Mthodologie
Un groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) a revu les donnes scientifiques disponibles sur lutilisation des marqueurs tumoraux srique des cancers du sein. Aprs slection et analyse critique des articles, ce groupe a propos des "Standards" et des "Options". Des recommandations fondes sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts ont galement t labores. Ce document a t ensuite revu par des experts indpendants. Une mise jour est prvue en fonction de nouvelles donnes scientifiques ou de nouveaux accords dexperts.

Dfinition
La dfinition des Standards, Options et Recommandations, accompagns du niveau de preuve, repose sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rdaction (best available evidence), pouvant tre selon le sujet des mta-analyses, essais randomiss ou tudes non randomises. Lorsque les preuves scientifiques font dfaut pour un point particulier, le jugement est bas sur l'exprience professionnelle et le consensus du groupe d'experts ("accord d'experts").

La dfinition des Standards, Options et Recommandations Standards Interventions pour lesquelles les rsultats sont connus et qui sont considres comme bnfiques, inappropries ou nuisibles, lunanimit. Interventions pour lesquelles les rsultats sont connus, et qui sont considres comme bnfiques, inappropries ou nuisibles, par la majorit. Les options sont toujours accompagnes de recommandations. Elles ont pour but, lorsquil existe plusieurs options, de hirarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent galement aux experts dexprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations dexception et indications spcifiques ainsi que linclusion des patients dans des essais thrapeutiques.

Options

Recommandations

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Les niveaux de preuve

Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualit des tudes disponibles ainsi que de la cohrence ou non de leurs rsultats ; il est explicitement spcifi pour chacune des mthodes/interventions considres en utilisant la classification suivante :

La dfinition des niveaux de preuve Niveau A Il existe une (des) mta-analyse(s) de bonne qualit ou plusieurs essais randomiss de bonne qualit dont les rsultats sont cohrents. Il existe des preuves de qualit correcte : essais randomiss (B1) ou tudes prospectives ou rtrospectives (B2). Les rsultats de ces tudes sont cohrents dans l'ensemble. Les tudes disponibles sont critiquables dun point de vue mthodologique ou leurs rsultats ne sont pas cohrents dans l'ensemble. Il n'existe pas de donnes ou seulement des sries de cas. Il n'existe pas de donnes pour la mthode concerne mais lensemble des experts est unanime.

Niveau B

Niveau C

Niveau D Accord dexperts

NB : pour plus de dtails, (cf. Mthodologie de dveloppement des SOR) [FERVERS1995].

Les SOR sont une uvre collective cre par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protge par les dispositions du Code de la proprit intellectuelle. La FNCLCC est par consquent titulaire du droit d'auteur sur cette uvre, et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule dcider de l'existence et des modalits de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR.

Remerciements
Nous remercions les centres rgionaux de lutte contre le cancer le Ministre de lEmploi et de la Solidarit et la Ligue nationale contre le cancer pour leur soutien financier.

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Table des matires

1. Introduction .............................................................................................................7 2. Objectifs ..................................................................................................................7 3. Mthodologie dlaboration du SOR marqueurs tumoraux sriques du cancer du sein ......................................................................................................................7 4. Synthse des recommandations de la FNCLCC ...................................................8
4.1. Marqueurs tumoraux sriques dans les cancers du sein ................................................... 8 4.2. Quelle est la place du dosage du CA 15.3 dans le dpistage et le diagnostic du cancer du sein ?.......................................................................................................................................... 8 4.3. Intrt du taux initial de CA 15-3......................................................................................... 8 4.4. Quelle est la valeur pronostique de lvolution du taux de CA 15.3 pendant le traitement initial ? ........................................................................................................................................ 8 4.5. Elment de diagnostic prcoce de rcidive locorgionale et de rcidive mtastatique ...... 8 4.6. Quelle est la place des marqueurs tumoraux dans le suivi des diffrentes lignes de traitement ? ................................................................................................................................ 9 4.7. Quel est lapport de lassociation de marqueurs tumoraux ? .............................................. 9

Rfrences bibliographiques .....................................................................................9

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1. Introduction
La prise en charge biologique des cancers du sein a fait lobjet de plusieurs textes de recommandations [AGENCENATIONALE1997] [AMERICANSOCIETY1996] [MAURIAC1998] (ASCO, ANAES, RMO, SOR), en dpit desquelles les pratiques restent diverses. Il semblait utile de faire le point sur les connaissances actuellement valides dans le domaine des marqueurs sriques des cancers du sein.

2. Objectifs
Lobjectif de ce travail est de dfinir sur la base dune revue systmatique des donnes scientifiques de la littrature et de laccord dexperts : les caractristiques (description, techniques de dosage, valeur seuil, causes dlvation) des diffrents marqueurs tumoraux du cancer du sein ; de dterminer la place potentielle des marqueurs tumoraux du cancer du sein dans la prise en charge du patient cancreux. Les principales questions poses concernent la place du dosage du CA 15-3 ( un degr moindre de lACE) dans le diagnostic prcoce de mtastases et de rcidive locorgionale, et dans le suivi des diffrentes lignes de traitement des cancers du sein. Ces recommandations sadressent aussi bien aux biologistes quaux cliniciens. Cependant, ce document naborde pas les indications cliniques dans lesquelles les marqueurs tumoraux doivent ou peuvent tre utiliss, cette partie tant dveloppe dans les SOR cancer du sein mtastatique [MAURIAC1998]. Il sagit dapporter au groupe multidisciplinaire dorgane, seul habilit jouer ce rle, les donnes biologiques permettant loptimisation de la prise en charge des patientes atteintes de cette maladie.

3. Mthodologie dlaboration du SOR marqueurs tumoraux sriques du cancer du sein

3.1 Mthodologie
Un groupe doncobiologistes experts mis en place par la Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) a revu les donnes scientifiques disponibles sur les marqueurs tumoraux sriques du cancer du sein.

Une recherche bibliographique a t faite principalement par Medline pour la priode 1991-1998 et a t ractualise en 2000. Cette bibliographie a t complte par des rfrences bibliographiques personnelles.

3.2 Recherche bibliographique

3.3 Relecture
Aprs slection et analyse critique des articles, ce groupe a propos sur le sujet des Standards , des Options et des Recommandations pour le cancer du sein, fondes sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts. Ce document a ensuite t revu par des experts indpendants. Une mise jour est prvue en fonction de nouvelles donnes scientifiques ou de nouveaux accords dexperts.

3.4 Historique du SOR

Cette version abrge a t labore en janvier 2001 partir de la version intgrale publie dans le bulletin du cancer [BASUYAU2000] et disponible sur le site de la FNCLCC ladresse http://www.fnclcc.fr/-sci/sor/bonnes_pratiques/oncobiologie_sein.htm.
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4. Synthse des recommandations de la FNCLCC

4.1. Marqueurs tumoraux sriques dans les cancers du sein
LACE et surtout le CA 15.3 sont les marqueurs tumoraux sriques les plus usits dans les cancers du sein (standard). Si le taux de CA 15.3 est initialement lev, il ny a pas lieu de doser dautres marqueurs en routine (standard, accord dexperts). Les rsultats tant dpendants des techniques de dosage, tous les examens raliss pour un patient doivent tre effectus dans le mme laboratoire, avec la mme technique (standard, accord dexperts). Dautres marqueurs sont en cours dvaluation. Il sagit le plus souvent dpitopes prsents sur des glycoprotines appartenant au groupe des mucines. A ce jour, ils nont pas fait la preuve de leur utilit, leur dosage nest donc pas recommand.

4.2. Quelle est la place du dosage du CA 15.3 dans le dpistage et le diagnostic du cancer du sein ?
Le CA 15.3 ne doit pas tre utilis comme test de dpistage ou de diagnostic en raison de sa faible sensibilit (standard, niveau de preuve B2). Dans le cadre du diagnostic de mtastase dadnocarcinome dorigine inconnue, le CA 15.3 est susceptible dorienter le diagnostic, donc le choix thrapeutique (options, accord dexperts).

4.3. Intrt du taux initial de CA 15-3

Le taux de CA 15.3 avant tout traitement est un facteur pronostique reconnu, mais dont lindpendance nest pas prouve (standard, niveau de preuve B2). Un taux initialement lev de CA 15.3 est plus souvent rencontr dans les formes volues que dans les formes localises (standard, niveau de preuve B2) ; plusieurs tudes ont montr quil tait li au stade de la maladie (standard, niveau de preuve B2). Une valeur initiale suprieure 50 kU.L-1 doit donc faire rechercher activement, et avant toute dcision thrapeutique, une ventuelle dissmination (standard, accord dexperts), surtout si la connaissance de celle-ci va faire modifier la stratgie thrapeutique. Le taux de CA 15.3 avant tout traitement constitue une valeur de rfrence si lon est amen ultrieurement suspecter une rcidive mtastatique (recommandations, accord dexperts).

4.4. Quelle est la valeur pronostique de lvolution du taux de CA 15.3 pendant le traitement initial ?
Dans les cas o le CA 15.3 est initialement lev, sa non-normalisation constitue un index dinefficacit thrapeutique et un facteur puissant de mauvais pronostic (standard, niveau de preuve C).

4.5. Elment de diagnostic prcoce de rcidive locorgionale et de rcidive mtastatique

Lefficacit des marqueurs tumoraux, et en particulier du CA 15.3 dans le diagnostic prcoce de mtastases de cancer du sein est reconnu (standard, niveau de preuve A). Le bnfice pour les patients, en termes de dlai dapparition des signes cliniques et de survie globale, du diagnostic prcoce des mtastases, nest pas prouv (standard, niveau de preuve C).

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4.6. Quelle est la place des marqueurs tumoraux dans le suivi des diffrentes lignes de traitement ?
La concentration du CA 15.3 lors du diagnostic de mtastase ne semble pas tre un lment pronostique de rponse au traitement (standard, niveau de preuve C). Il existe une corrlation entre lvolution biologique et lvolution clinique des patientes, pendant le traitement de leurs mtastases (standard, niveau de preuve C). Le dosage du CA 15.3 pendant le suivi du traitement des phases mtastatiques constitue une aide lvaluation de lefficacit thrapeutique qui ne doit pas remplacer lexamen clinique (standard). La mise en place dessais prospectifs prenant en compte les critres dfinis par le WGTM et la cintique du marqueur est hautement souhaitable (recommandations, accord dexperts).

4.7. Quel est lapport de lassociation de marqueurs tumoraux ?

Le bnfice de lassociation systmatique de plusieurs marqueurs nest pas suffisant pour que celle-ci puisse tre propose (standard, niveau de preuve B2). Le CA 15.3 reste le marqueur de rfrence dans le cancer du sein (standard). Lassociation systmatique dautres marqueurs ne peut tre propose que dans le cadre dessais thrapeutiques visant dmontrer lintrt du diagnostic et du traitement prcoces des mtastases (recommandation, accord dexperts). Si lon veut sappuyer sur des paramtres biologiques pour apprcier lefficacit dun traitement, il peut tre intressant de disposer dun marqueur efficace (ACE, TPA ou TPS) quand le CA 15.3 reste normal (recommandations, accord dexperts).

Rfrences bibliographiques
[AGENCENATIONALE1997] Agence Nationale d'Accrditation et d'Evaluation en Sant (ANAES). Marqueurs sriques dans les cancers du sein et les cancers colorectaux. Paris: ANAES, 1997. (Recommandations et Rfrences mdicales). [AMERICANSOCIETY1996] American Society for Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Adopted on May 17, 1996 by the American Society of Clinical Oncology [see comments]. J Clin Oncol 1996;14(10):2843-77. [BASUYAU2000] Basuyau JP, Blanc-Vincent MP, Bidart JM, Daver A, Deneux L, Eche N, et al. Standards, options and recommendations (SOR) for tumor markers in breast cancer Bull Cancer 2000;87(10):723-37. [FERVERS1995] Fervers B, Bonichon F, Demard F, Heron JF, Mathoulin S, Philip T, Renaud-Salis JL, Toma C, Bey P. Mthodologie de dveloppement des Standards, Options et Recommandations diagnostiques et thrapeutiques en cancrologie. Bull Cancer 1995;82(10):761-7. [MAURIAC1998] Mauriac L, Asselain B, Blanc-Vincent MP, Cutuli B, Dilhuydy JM, Fourquet A et al. Cancers du sein non mtastatiques. In: Fdration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, editor. Recommandations pour la pratique clinique en cancrologie [cdrom]. 2nde ed. Paris: FNCLCC, John Libbey EUROTEXT, 1998.

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