Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

Clase N 9 Prof. Ins Pepper

Etiologa de las neoplasias

Cncer Nosotros vamos a considerar el cncer para nuestro anlisis como una alteracin del comportamiento social de las clulas, es decir, el comportamiento de las clulas en relacin al resto de las clulas de ese organismo vivo. Primero debemos preguntarnos cuantos somos los individuos desde el punto de vista de las clulas y podemos decir que existen alrededor de 210 fenotipos celulares diferentes en el organismo humano. Entonces tenemos 210 tipos de clulas como la clula cebada, un fibroblasto, tejido nervioso, medula osea, etc., osea hay muchas clulas que fenotpicamente son diferentes y que por lo tanto hacen cosas distintas, funcionan de manera distinta y tienen obviamente la misma dotacin gentica. Por lo tanto las diferencias fenotpicas que tienen estas clulas se deben a diferencias en la expresin de los genes que cada una de ellas tiene. Esto es uno de los conceptos ms bsicos de la biologa y es esto lo que en parte se pierde en la transformacin maligna. Entonces Cmo podemos considerar el comportamiento social de la clulas?, Cmo viven las clulas las unas con las otras? En primer lugar cada clula ocupa un lugar determinado en el que ejerce una funcin determinada. Por ejemplo si miramos este tejido intestinal normal aumentado, podemos decir que en cada una de estas vellosidades hay un epitelio, un tejido conjuntivo y que las clulas de esa zona, del fondo de esta cripta son las clulas que se multiplican (se ve una mitosis), y una vez que se multiplican y generan clulas hijas cada una de estas clulas va a actuar como clula troncal y va generar una clula hija que va a empezar a migrar hacia arriba, que se va a diferenciar en la medida que migra y que se va a desprender finalmente despus de un tiempo determinado. Todo esto esta tan finamente regulado que cada vez que nace una clula abajo, muere una clula arriba. Esto

Universidad de Chile

Pgina 1

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

es as, si o si, porque si no fuera as el epitelio desaparecera si hubiera mas muerte que nacimiento, y si hubiera mas nacimiento que muerte se producira hiperplasia, cosa que no sucede, entonces la nica manera que esto se mantenga constante es que por cada clula que muere nace una que la va a ir a remplazar. Aqu tenemos varios fenmenos que dan cuenta del comportamiento social de las clulas y esos fenmenos son fundamentalmente tres, uno es la proliferacin de la clula, vale decir su multiplicacin. El segundo es la diferenciacin, es decir, por qu una clula tienes estas sustancias que son las defensinas que van a proteger el epitelio, por qu esta clula secretan mucus, por qu estas clulas se dedican a absorber nutrientes, osea estn ocupando el mismo espacio pero ejercen funciones diferentes, vale decir son clulas diferenciadas. Entonces diferenciarse significa adquirir un fenotipo particular que les permite hacer una pega en particular (es como tener un titulo). Finalmente la clula muere, pero muere programadamente, vale decir, le toca morir y se muere. Esa muerte es una muerte apopttica que es necesaria. En este esquema del comportamiento de las clulas no hay competencia, hay colaboracin y esto que suena clich es real si lo comparamos con las clulas cancerosas donde la competencia es lo que prima, lo que hace la clula cancerosa es competir con la clula normal por el alimento, por el lugar, por el espacio que ocupa. Aqu en la imagen simplemente hay un trascurrir de la clula de un estado hacia el otro, vale decir de la clula que naci, se va a diferenciar, va a trabajar y despus se va a morir. Por lo tanto los tres componentes del comportamiento social de las clulas son la proliferacin, la diferenciacin (adquisicin de un fenotipo en particular) y la muerte. Y estos tres componentes estn controladas por seales de su entorno prximo, vale decir, una clula recibe una seal que la hace detenerse en el ciclo proliferativo para diferenciarse. Esta decisin celular no es una decisin autnoma, es una decisin que la clula toma cuando recibe una seal que le dice que haga eso. Este concepto es sper importante. La clula esta en una determinada actividad por ejemplo proliferando, recibe

Universidad de Chile

Pgina 2

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

una seal que le dice stop, permite que llega otra seal y la clula comienza a diferenciarse, a expresar otros genes. Entonces todo este comportamiento social depende de seales. Ahora veremos lo que sucede en un tejido canceroso. Vemos un carcinoma del mismo tejido que vimos antes (epitelio intestinal), se ve en esa vellosidad que hay mas de una clula por lugar. En vez de estar una detrs de la otra, estn desordenados pero est en una etapa inicial, de manera que aun no ha roto la membrana basal.

Posteriormente este mismo cncer va a comenzar a desordenarse, si se fijan es el mismo tejido, se ve que se estn desordenando y estn apareciendo clulas con distintas formas y tamaos, esto se llama pleomorfismo.

Una vez que avanza el tiempo estas clulas ya parecen cualquier cosa. Proviene del mismo tejido pero ya no se puede distinguir, es una neoplasia anaplsica, es decir, ya perdi su contacto con el pasado, no se acuerda de donde viene y lo nico que hace es multiplicarse y sobrevivir. Este tiene un grado mximo de pleomorfismo, vale decir de distintas formas, tamaos, hay clulas con muchos ncleos, con ncleos grandes, ncleos chicos, con citoplasma basfilo, etc. En este caso tenemos que en el largo camino de esta transformacin, las clulas van perdiendo su fenotipo, y pierden la capacidad de morir cuando le corresponde, las clulas son inmortales. Si tomamos una de estas clulas y la cultivamos in vitro, con un medio de cultivo adecuado, la clula no se va a morir nunca. Si en cambio, tomamos una clula normal y la cultivamos en el mismo medio de cultivo va a multiplicarse y se va a morir si o si. Por lo tanto estas clulas adquieren autonoma proliferativa y esta es la clave para entender el fenmeno canceroso, quiere decir que la clula sigue proliferando
Universidad de Chile Pgina 3

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

independientemente si hay o no seales que le digan que prolifere. La clula normal es extremadamente obediente, cuando llega una seal que le dice que pare y pase a la diferenciacin, la clula lo hace. La clula cancerosa puede baarse en seales que le digan que pare de proliferar y no para, sigue proliferando indefinidamente. Adems de la autonoma proliferativa que es la caracterstica principal, las clulas adquieren una mayor movilidad y un comportamiento invasivo con respecto del tejido que la rodea. Entonces los componentes del comportamiento social de las clulas cancerosas es la autonoma proliferativa, incluso se manifiesta tambin en que el proceso en si del ciclo proliferativo esta alterado, y el comportamiento invasivo destructivo de las clulas. Entonces prolifera, no se diferencia, no muere y no cumple ninguna labor positiva para el organismo. Genes involucrados en la transformacin maligna El fenmeno principal son mutaciones. Como saben las mutaciones son alteraciones genticas que conducen, en este caso, a la gnesis de un cncer y tienen que dar cuenta de las etapas de su historia natural. Osea, si queremos explicar como suceden los fenmenos cancerosos tenemos que explicarnos por qu la clula se inicia o como se inicia en el proceso de transformacin, porque prolifera formando una colonias, como invade y como genera metstasis a distancia, y todos estos fenmenos que observamos en la vida natural de un cncer, son fenmenos que dependen u ocurren debido a alteraciones genticas. Si vemos un censo de los genes que participan en el cncer, actualmente se sabe que hay 25 a 30 mil genes en el genoma humano y de ellos solo alrededor de 384 (2%) genes estn involucrados de alguna manera en algn tipo de cncer. Recuerdan de sus clases de biologa que tuvieron hace miles de aos atrs (), el ciclo proliferativo con todas sus etapas, la mitosis, G1, S y G2. Se acuerdan tambin que hay un checkpoint o un punto de control al final de G1 (antes de entrar a S), al final de G2 antes de entrar a M y al final de M antes de entrar a la separacin de las dos clulas. Por lo tanto, las seales que reciben las clulas y que la hacen seguir ciclando, las puede recibir en estos tres puntos fundamentalmente. Entonces las seales que recibe una clula que la hacen permanecer en el ciclo proliferativo son seales que vienen desde fuera y pueden venir de clulas vecinas o desde lejos y van a ser recepcionadas por un receptor en la superficie celular que va a originar una cascada de reacciones, de fosforilaciones que nos van a llevar al ingreso de
Universidad de Chile Pgina 4

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

una protena al ncleo a juntarse con protenas nucleares que van a llevar a la transcripcin de determinados genes que a su vez va a determinar si esa clula pasa o no este punto de control. El mensaje esta contenido en este factor de crecimiento (imagen) y ese mensaje va a ser transducido y amplificado por protenas citoplasmticas y va a llegar al ncleo. Los genes alterados en el cncer pertenecen a cuatro categoras: Proto-oncogenes cuyos productos estimulan a la clula a proliferar. Hacen que la clula permanezca en el ciclo. Genes supresores cuyos productos detienen el ciclo para que la clula se diferencie. Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula se repare, para luego ingresar nuevamente. Genes supresores que detienen el ciclo para que la clula muera. Entonces, tenemos una clula normal. Hay un agente qumico, una radiacin o un virus que le produce un dao. Hay un dao en el DNA y hay una falla en la reparacin porque hay mutaciones en genes que afectan a la reparacin del DNA o genes que afectan el crecimiento o la apoptosis. Estas mutaciones van a ayudar a la activacin de oncogenes que promueven el crecimiento y a la inactivacin de genes supresores que lo que hacen es parar a la clula que esta ciclando y tambin puede haber alteracin en genes que regulan la apoptosis. Esto lleva a
Universidad de Chile Pgina 5

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

una proliferacin desregulada y a una disminucin de la muerte celular, despus a una expansin clonal, angiognesis, escape del sistema inmune mas mutaciones provocan la progresin tumoral y tenemos la neoplasia maligna. Los genes involucrados en la transformacin maligna son los genes encargados de la comunicacin de las clulas. Son los genes que tienen que ver con los mensajes, con la recepcin de mensajes, con la transduccin de los mensajes, como llegan los mensajes al ncleo, con la transcripcin de los genes correspondiente al mensaje, etc. Entonces, es una falla comunicacional que lleva a una alteracin en el comportamiento social de las clulas.

Todas estas protenas de color rojo tienen que ver con estas sustancias que tienen que ver con la llevada del mensaje hacia cambios en la regin gnica que regula la proliferacin celular, o muerte celular, o diferenciacin celular, todos estos son los genes que pueden estar alterados por carcingenos qumicos, fsicos o virales en la carcinognesis. Recordemos los tipos de alteraciones genticas en el cncer a) Mutaciones puntuales. Por ejemplo este CG se transforma en un TA. Esta mutacin hace que la protena que se copie de aqu sea diferente a la protena normal.

b) Amplificacin gnica. Es decir un gen que tiene una o dos copias se transforma en un gen que tiene 40 copias.

Universidad de Chile

Pgina 6

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

c) Translocacin cromosmica.

d) Insercin de un genoma viral.

Todas estas alteraciones genticas son las responsables de las transformacin de la clulas normales en clulas malignas.

Algunos ejemplos de alteraciones en oncogenes

El receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) normal se activa al formar un dmero inducido por PDGF. El receptor recibe al factor de crecimiento y forman un dmero, y este dmero activa una quinasa y esta quinasa activada va a dar una seal para que la clula prolifere. En situaciones normales esto va a ocurrir si solo si, este factor de crecimiento se instala en el receptor, en el caso del cncer se produce una alteracin que hace que el receptor este prendido permanentemente y le da lo mismo si hay o no factor de crecimiento, osea comienza a desobedecer, porque aunque no haya mensaje esta prendido, y si esta prendido esta todo el tiempo dicindole a la clula que prolifere, que prolifere, que prolifere y la clula se va haciendo mas autnoma en su proliferacin.

Universidad de Chile

Pgina 7

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

Otro oncogen tiene que ver con la transduccin de las seales. Estas protenas oncognicas actan como factores de crecimiento (EGF), sus receptores y las molculas de sealizacin intracelular (Ras y Raf). Por ejemplo aqu esta el factor de crecimiento epidrmico que queda prendido y activa a esta protena Ras y sta a la Raf, as sucesivamente para llegar a la transduccin del gen que hace a su clula el hecho que tiene que ocurrir. Si todas estas protenas estn funcionando mal los mensajes que le llegan a esa clula va a ser interpretados de manera de seguir proliferando.

Entonces los oncogenes que son los genes responsables de la transformacin maligna, son genes que tiene que ver con la persistencia del estimulo hacia la proliferacin. Hay un estimulo que esta permanentemente dicindole a la clula que prolifere y la clula finalmente se independiza del mensaje y empieza a trabajar sola. Otro ejemplo, receptores unido a protena G. el receptor para tiroptropina esta acoplado a adenilato ciclasa por Gs. Los genes que codifican el receptor y la subunidad Gs pueden actuar como oncogenes y estimular la proliferacin de las clulas tiroideas.

Ustedes sabes que la palabra onco quiere decir cncer, por lo tanto los oncogenes son genes que esta relacionados con el cncer.

Aqu tenemos un factor de transcripcin AP-1 que tambin es un producto de del oncogen fos y jun que se dimerizan formando AP-1, el que activa la transcripcin de genes inducibles por factores de crecimiento.

Universidad de Chile

Pgina 8

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

Las protenas oncognicas que dan seales relacionadas con la sobrevida celular incluyen GF, GFR, PI-3kinasa y Akt .Esta va regula a Bcl-2 que promueve la sobrevida celular inhibiendo la liberacin de citocromo c desde las mitocondrias. En amarillo las protenas con potencial oncognico. La protena p53 es requerida para la detencin del ciclo proliferativo y para la apoptosis inducida por dao al DNA. Si est alterada, el ciclo celular no se detiene. La inhibicin de la progresin del ciclo celular por la protena Rb o p16, estas ya son protenas codificadas por genes supresores. La protena Rb inhibe la progresin en el punto de restriccin G1/S. El complejo Cdk4/ciclinaD promueve el pasaje por el punto de restriccin al fosforilar e inactivar a Rb. La actividad del Cdk4/ciclinaD es inhibido por p16. Si Rb y/o p16 estn alteradas, el ciclo celular no se detiene. Otro ejemplo, la protena p53 normal es la protena encargada de detener el ciclo celular para que se pueda reparar el DNA que sufri una alteracin y permite a las clulas reparadas dividirse y a las clulas que no lograron repararse deben morir. Esto es lo que ocurre normalmente con la regulacin de la protena p53. Ahora, si la p53 esta mala o no acta, esa clula que no reparo adecuadamente va a seguir proliferando y puede originar una clula cancerosa. Seales relacionadas con el comportamiento proliferativo celular Estas seales pueden ser las codificadas por proto-oncogenes (en rojo), que estn actuando porque estn sobre expuestos, estn sobre estimulados y por lo tanto le estn diciendo a la clula permanentemente que recobre el ciclo proliferativo. En cambio los genes supresores (color azul) hacen lo contrario, estn dicindole a la clula stop, vaya a repararse, a morir, o a diferenciarse. Si ese stop no esta, a la clula no la para nadie entonces sigue dando vuelta por el ciclo. Entonces, los genes supresores actan en la carcinognesis por ausencia, son genes que participan en la formacin de un cncer
Universidad de Chile Pgina 9

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

cuando no estn actuando. En cambio los proto-oncogenes son genes que actan en la carcinognesis cuando estn sobre expresados. Aqu hay un problema de nomenclatura en el siguiente sentido, si tenemos clulas que estn proliferando, que salen a crecer, los genes que estn codificando productos que tienen que ver con que la clula reciba la seal, la transduzca, llegue al ncleo y produzca un producto que hace que estas clulas hagan algo determinado, ese producto se va a producir en la medida que esa va este bien. Los genes que normalmente hacen eso que son normales y que estn en buenas condiciones se denominan proto-oncogenes. Los genes que estn sobre expresado, mutados, o translocado, etc., osea que estn alterados se llaman oncogenes. Entonces cuando un proto-oncogen se altera pasa a llamarse oncogen. Los genes que estn dedicados a regular el ciclo proliferativo normal tienen ese nombre es por una razn histrica. Es porque los oncogenes, osea los responsables del cncer se descubrieron primero que los responsables de la regulacin normal de la clula. *Cualquier alteracin en un proto-oncogen que lo lleve a la sobrexpresin ser denominado oncogen. Volviendo a lo anterior, tambin estn los genes reparadores del DNA (en verde) que antiguamente se llamaban supresores y por ultimo genes que regulan la apoptosis como el BCL-2 por ejemplo (en naranjo). Los genes Rb (en celeste) detienen el ciclo proliferativo. *(imagen). Las caderinas tambin detienen el ciclo proliferativo. (Habla sobre las tablas de la clase (diapos 24, 25, 26), dice que hay que mirar que hacen y sacar conclusiones). Ac se ven las posiciones genmicas de los genes sobrexpresados o amplificados en el cncer, se puede ver que son de distribucin aleatoria en cuanto al contenido en los cromosomas. No hay una zona especfica en el genoma que tenga que

Universidad de Chile

Pgina 10

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

ver con el cambio del comportamiento celular sino que estn ubicado en distintos lugares. Proto oncogenes y genes supresores en la transformacin maligna Esto es el concepto que acabamos de nombrar anteriormente. En condiciones normales los genes supresores que estn ac en la imagen relacionados con un control negativo osea una detencin del ciclo. Estn los proto oncogenes que estn relacionados con una estimulacin del ciclo. Cuando esto estn en equilibrio tenemos un tejido normal. Si los proto oncogenes estn sobrexpresados vamos a tener una sobre proliferacin y finalmente un cncer. Si los genes supresores estn inactivos, no permiten que las clulas paren de proliferar entonces tambin se produce un cncer.

Hay dos escenarios en el cncer que son muy interesantes, que tiene que ver con el envejecimiento y la muerte celular. Como saben en las clulas normales a medida que las clulas se van replicando van perdiendo telmero. Una vez que se pierde el ltimo segmento de telmero, se produce la muerte. En el caso de las clulas cancerosas, ellas tienen una enzima que fabrica telmero, de manera que si se gasta un poco de telmero en la clula cancerosa se vuelve a sintetizar, y as el telmero nunca se acaba y por lo tanto la clula es inmortal. Resumiendo, hay seis propiedades principales que le confieren a las clulas esta capacidad de crecimiento canceroso: 1.- Desobedecen las seales externas e internas que regulan la proliferacin celular. La clula es autnoma en su proliferacin.

Universidad de Chile

Pgina 11

Fisiopatologa, Tecnologa Mdica 2012

2.- Evitan el suicidio por apoptosis. 3.- Sortean las limitaciones a la proliferacin, escapando a la senescencia replicativa y evitando la diferenciacin. 4.- No reparan adecuadamente el DNA daado por lo que presentan inestabilidad gentica. Esto es sper importante, ya que cada vez que sufren una mutacin puede significar que ese genoma se vaya haciendo cada vez menos posible de ser reparada. La reparacin no esta bien hecha, entonces la clula se va haciendo cada vez ms inmutable. 5.- Escapan de sus tejidos de origen (invaden). 6.- Sobreviven y proliferan en sitios lejanos a su origen (metastatizan).

En este esquema esta cada una de estas propiedades dibujada de una manera diferente y de distinto color. De manera que cada cncer tiene una va propia de alteraciones sucesivas, los mismos canceres de estomago o cualquier rganos entre si tiene su propio camino. Existen algunos tipos de cncer donde se puede ver que hay una cierta concordancia en las mutaciones, primero muta el gen APC, despus el KRAS, despus SMAD 2/4, despus TP53, etc., y se va formando este cncer. Sin embargo en la gran mayora de los casos las mutaciones son distintas en cada cncer, en cada persona. *hay canceres que son virales y se puede transmitir el virus, pero el cncer no es una enfermedad que se contagie como tal.

Alejandra Orellana T.

Universidad de Chile

Pgina 12