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ans remonter jusqu lantiquit gyptienne o certains papyrus tmoigneraient de lutilisation thrapeutique de la chaleur, la premire observation mdicale date de 1866. Il y tait relat le cas extrmement intrigant dun patient porteur dun sarcome de la face et qui, aprs une forte pousse de fivre lie un erysiple, a guri de son cancer.
sanguin est habituellement plus lev dans les tissus sains et en permanence adaptable, ce qui va lencontre dune concentration de chaleur.
En pratique
La plupart des appareillages utiliss en pratique font appel la cration dun champ lectromagntique : la chaleur y est produite par lagitation molculaire, sans ionisation.
Chondrosarcome : une indication idale pour la thermothrapie.
CNRI
LA THERMOTHERAPIE
La dcouverte de la radioactivit et lutilisation subsquente de la radiothrapie mettent cependant entre parenthses ces premires dcouvertes puisque ce nest que dans les annes 60-70 que la thermothrapie redevient dactualit grce notamment aux travaux de G. Hahn de Stanford qui montre que la chaleur est dote dune action antitumorale. Malheureusement, une autre priode dobscurantisme succde cette redcouverte en raison des nombreux problmes techniques entravant lapplication mdicale de la chaleur. Ce nest donc que dans les annes 80 que la thermothrapie devient rellement oprationnelle.
Source :
Confrence de presse La thermothrapie dans la lutte contre le cancer, organise Villejuif le 24 avril 1997 avec la participation du Pr Claude Jasmin et du Dr Mario Di Palma. 1re Journe de thrapeutique photodynamique et de photodiagnostic, organise le 26 avril 1997 par linstitut de pathologie thoracique, centre chirurgical du Val dOr, Saint-Cloud.
aux lvres. Certainement parce quelle possde un effet cytotoxique qui varie en fonction du niveau de temprature (in vitro, leffet est net au-del de 42C), de la dure de lapplication (leffet est plus marqu lorsque le traitement est prolong) et du type cellulaire (les cellules tumorales tant en principe plus sensibles). Le micromilieu entourant la cellule joue aussi son rle : la cytotoxicit est accrue en milieu acide et lorsque les cellules sont en hypoxie chronique, deux conditions souvent runies dans les tissus tumoraux. Reste que les mcanismes intimes de cette toxicit sont encore mal apprhends. Lintervention de facteurs de croissance, de protines du stress (protines du choc thermique) est voque. Quoi quil en soit, la chaleur semble agir tous les niveaux cellulaires : membranes, rcepteurs, protine de transport, cytosquelette, membrane nuclaire, acides nucliques. La vascularisation tumorale est galement implique dans le rsultat thrapeutique. On sait que le rseau vasculaire noform tumoral est bien diffrent de celui dun tissu normal : il est anarchique et rudimentaire, son dbit nest pas adaptable. En raison de la fragilit des cellules endothliales de ces novaisseaux, la chaleur exerce aussi un effet antitumoral par ncrose ischmique. Mais en revanche, plus les tumeurs sont vascularises, moins elles sont accessibles la thermothrapie,
car le flux sanguin dissipe la chaleur applique dans un tissu. Que lon se place un niveau cellulaire ou tissulaire, toutes les donnes convergent vers un effet diffrentiel de la chaleur entre tissus sains et tumoraux. Dune part car les cellules normales ont vraisemblablement des capacits de rparations suprieures celles des cellules cancreuses, dautre part car le flux
La frquence de ce champ dpend de la localisation de la tumeur, les micro-ondes tant employes pour les tumeurs superficielles et les radiofrquences pour les cancers plus profonds. Lunit de thermothrapie de lhpital Paul Brousse (Villejuif) unique en France, travaille depuis plusieurs annes dans ce domaine grce un appareil prcurseur, fonctionnant avec trois lectrodes 13,56 Mhz. Un nouvel appareillage rcemment acquis (Oncocare) a permis den optimiser encore le fonctionnement, et notam-
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ment le confort du malade, le contrle de la temprature et de permettre la participation de nombreux essais dvaluation de la technique.
Cellules tumorales
publis dans les annes 70, de nombreuses difficults notamment techniques ont ici encore ralenti lexpansion de cette mthode qui apparat donc comme neuve.
Cellules saines
Fibroscopie
Laser colorant
Laser
Radicaux libres
HPD
q A J3, le site tumoral est clair avec une lumire adapte la fois au spectre dabsorption du photosensibilisant et la diffusion tissulaire. La lumire est mise dans le rouge (longueur donde de 630 nm) grce un systme laser colorant. Elle est amene jusqu la lsion noplasique par une fibre situe dans le canal oprateur dun endoscope. Cette illumination provoque une excitation du Photofrin ce qui va alors provoquer la formation de radicaux hydroxyle et doxygne singulet, produits extrmement toxiques pour la cellule. Tous les systmes membranaires semblent pouvoir tre touchs par le phnomne mais dautres effets nocifs, notamment sur lADN et les chanes doxydo-rduction mitochondriales ont t dcrits. La distribution du photosensibilisant varie en fonction du temps : tout dabord au niveau de la membrane plasmique avant de gagner les autres sites membranaires intracellulaires.
de faon slective sur les cellules cancreuses. Cette slectivit est vraisemblablement plurifactorielle. Intervient tout dabord la structure mme de lagent photosensibilisant qui conditionne sa capacit pntrer les membranes mais aussi la novascularisation tumorale, permettant notamment une diffusion plus importante du produit ainsi que le type de tumeur. Le facteur de slectivit essentiel est surtout reprsent par la focalisation du rayonnement utilis qui, ce faisant sous le contrle de la vue nirradie que la zone malade.
Ca++
q Le calcium semble jouer un rle important dans la destruction engendre par lexcitation lumineuse du Photofrin. Les ractions de proxydation lipidique survenant dans la membrane sont responsables dune destruction de celle-ci provoquant un transfert ionique anormal : le calcium en excs dans le cytoplasme est lorigine dun drglement du mtabolisme des acides gras membranaires et lactivation de la phospholipase A2 do une raction de proxydation en chane. La destruction tumorale est progressive et donc retarde. Cest pourquoi des endoscopies rptes sont ncessaires pour ter les dbris ncrotiques. Le traitement, effectu, sous anesthsie locale, est indolore. Aprs linjection, en raison dune localisation cutane du produit, le patient ne doit pas sexposer la lumire du jour. Il doit se couvrir sil veut sortir, viter les clairages intenses lintrieur et baisser les stores. Ces prcautions doivent tre maintenues pendant environ 1 mois.
LA THERAPEUTIQUE PHOTODYNAMIQUE
La thrapeutique photodynamique (PDT pour photodynamic therapy) ou photochimiothrapie constitue une autre approche originale du traitement des cancers. Si les premiers rsultats cliniques obtenus dans le cancer du sein ont t
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mthode a t la plus utilise. Lcole japonaise a notamment montr sa relle efficacit et ses possibilits curatives sur des tumeurs strictement endobronchiques sans traduction ni radiographique ni scanographique. Des rmissions compltes peuvent en effet tre obtenues dans plus de 90 % des cas pour lquipe du Pr Kato (Tokyo), dans 88 % des cas pour Michel Leroy (CCVO-Saint-Cloud). Mais la rponse est conditionne par la taille de la tumeur : selon Tom Sutedja (Amsterdam), le taux de rmission complte passe de 95 % si la zone bronchique traiter est infrieure 0,5 cm2, 43 % si la surface dpasse 2 cm2. La dosimtrie est galement un facteur prendre en compte : une mesure de la puissance de la lumire en bout de fibre avant et aprs le traitement qui dure environ une dizaine de minutes doit tre effectue. Lradication tumorale est tout fait possible avec la PDT et lindication optimale est sans doute le cancer bronchique prcoce. Dnue deffets secondaires en dehors de la possibilit dune photosensibilisation cutane (voir lgende schmas), cette technique peut ventuellement tre suivie dun acte chirurgical. Dautres indications sont bien sr possibles en ORL, gyncologie, urologie... En gastro-entrologie, le traitement a surtout t appliqu dans les cancers de lsophage. L encore, les tumeurs prcoces pourraient constituer une bonne indication bien quil existe des risques de rcidive locale et de stnose. s Dr Patricia Thelliez
1 Proxydation
membranaire
PLA2
Proxydation
Un traitement slectif
Le phnomne intressant en photochimiothrapie nest pas tant lobtention dune destruction cellulaire que la capacit du produit se fixer
4 Mort cellulaire
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.
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