Pnfigo, imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada por estafilococos

Pnfigo, que es causada por autoanticuerpos, y el imptigo bulloso (incluyendo su forma generalizada, el sndrome de la piel escaldada estafiloccica), la cual es causada por Staphylococcus aureus,son enfermedades aparentemente no relacionadas. Sin embargo, hace 200 aos, los mdicos astutos dado cuenta de que estas enfermedades tenan bastantes similitudes clnicas para llamar imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada en bebs "pnfigo neonatal". 1,2 En esta revisin se explica cmo un mecanismo comn para las cuentas de la superposicin clnicos de estas enfermedades ampollosas de la piel, y cmo la desintegracin de la fisiopatologa molecular de pnfigo proporcionado las pistas que eran necesarios para determinar el mecanismo de la formacin de ampollas en el imptigo bulloso y el sndrome de la piel escaldada estafiloccica. Tambin se analiza cmo este nuevo conocimiento de la fisiopatologa de pnfigo podra mejorar el diagnstico y el tratamiento de esta enfermedad potencialmente mortal. I.Pnfigo Hay dos grandes tipos de pnfigo, el pnfigo vulgar y el pnfigo foliceo. 3 pacientes con PV presentan ampollas y erosiones de las mucosas y la piel. Existen dos subtipos de pnfigo vulgar: el tipo mucosodominante, con lesiones de la mucosa, pero la participacin mnima de la piel, y el tipo muco-cutnea, con extensas ampollas y erosiones cutneas, adems de afectacin de la mucosa (Fig. 1A). Los pacientes con pnfigo foliceo tienen erosiones superficiales escamosas y con costra de la piel, pero no de las membranas mucosas (Fig. 1B). Las ampollas de pnfigo vulgar se caracterizan por una prdida de la adhesin celular en la epidermis profunda, justo por encima de la capa basal (Fig. 1C), mientras que en el pnfigo foliceo, la prdida de la adhesin celular en la epidermis es ms superficial, justo por debajo del estrato crneo, que es la capa de queratinocitos muertos que forma la barrera de la piel (fig. 1D). La sangre de los pacientes con pnfigo contiene los anticuerpos IgG que se unen a la superficie de los queratinocitos normales; esta unin se muestra con el uso de inmunofluorescencia (Fig. 1E y 1F). La tincin de inmunofluorescencia tambin muestra anticuerpos de IgG en la superficie de los queratinocitos en las muestras de biopsia de la piel de pacientes con pnfigo. Estos anticuerpos, que son autoanticuerpos, ya que reaccionan con las propias clulas del paciente, son directamente patgena - es decir, que puede causar la prdida de adhesin entre los queratinocitos, lo que resulta en la formacin de ampollas. Cuando se inyecta en ratones recin nacidos, IgG humano de pacientes con pnfigo vulgar o el pnfigo foliceo se une a la superficie de los queratinocitos epidrmicos (Fig. 1i) y causa ampollas (Fig. 1G) con las caractersticas histolgicas tpicas del pnfigo vulgar (Fig. 1H) o foliceo (Fig. 2D). Por lo tanto, el pnfigo vulgar y pnfigo foliceo estn relacionados en que estn ampollas enfermedades causadas por autoanticuerpos que interfieren con la adhesin entre queratinocitos. Ellos se pueden diferenciar clnicamente por la presencia o ausencia de implicacin de las membranas mucosas, e histolgicamente por el nivel de la epidermis, donde se produce la formacin de ampollas. II.Desmoglenas Debido a la adhesin de queratinocitos es defectuoso en los pacientes con pnfigo foliceo y pnfigo vulgar, era lgico preguntarse si los autoanticuerpos en los pacientes con estos trastornos se unen las molculas de adhesin en los desmosomas. Desmosomas son estructuras de adhesin celular que son especialmente prominentes en la epidermis y las membranas mucosas. Molculas transmembrana que se descubrieron en desmosomas pertenecen a dos familias de protenas - desmoglenas y desmocollins (fig. 3). Ambas familias estn relacionadas con las cadherinas, que son conocidos para modular la adhesin clula-clula. Por esta razn, desmoglenas y desmocollins se denominan ahora cadherinas desmosomas, que presumiblemente modulan la adhesin dentro de los desmosomas. El suero de los pacientes con pnfigo foliceo contiene anticuerpos que se unen a la desmoglena 1, un miembro de la

familia desmoglena. El antgeno reconocido por los autoanticuerpos en pacientes con pnfigo vulgar se clon mediante el uso de inmunotincin con los autoanticuerpos para identificar clones de una biblioteca de fago que expresa protenas a partir de los queratinocitos normales. Esta investigacin demostr que el antgeno del pnfigo vulgar fue miembro hasta ahora desconocido de la familia desmoglena. El antgeno fue posteriormente llamado desmoglena 3.11 Por lo tanto, el pnfigo vulgar y pnfigo foliceo, que son enfermedades relacionadas pero distintas, se encontr que tenan autoantgenos relacionados pero distintos - desmoglena 3 y desmoglena 1, respectivamente. III.Patogenicidad de anticuerpos Antidesmoglein Anticuerpos Antidesmoglein causan ampollas. La inyeccin de anticuerpos purificados por afinidad contra desmoglena 1 o desmoglena 3 en ratones causa ampollas con las caractersticas histolgicas tpicas del pnfigo foliceo o pnfigo vulgar, respectivamente. Por otra parte, las lesiones macroscpicas y microscpicas de pnfigo vulgar puede ser inducida en ratones por inoculacin intraperitoneal de clulas de hibridoma que producen monoclonales anti-antidesmoglena 3 anticuerpos. Adems, desmoglena 1 o desmoglena 3 pueden adsorber los anticuerpos patognicos correspondientes a partir de suero pnfigo. Cuando monitoreado en pacientes individuales, los ttulos de anti-desmoglena 1 y anti-antidesmoglena 3 autoanticuerpos IgG en el suero, medida por inmunofluorescencia indirecta o ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA), por lo general se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Pnfigo suero puede unirse a los antgenos distintos de desmoglena 1 y desmoglena 3, pero la importancia clnica de estos otros anticuerpos no est bien entendido. Por ejemplo, un subgrupo de IgG anti-antidesmoglena 1 autoanticuerpos reacciona de forma cruzada con desmoglena 4, pero estos anticuerpos no tienen ningn efecto patgeno. Los anticuerpos en el suero pnfigo pueden unirse a otros antgenos, tales como los receptores de acetilcolina, pero no se ha demostrado para mediar directamente la formacin de ampollas. Sin embargo, los receptores de acetilcolina pueden modular la actividad de la enfermedad en algunos pacientes que tienen pnfigo vulgaris.22 IV.Desmoglena Compensacin Clnicamente diferentes subgrupos de pacientes con pnfigo tienen perfiles caractersticos de anticuerpos antidesmoglein (Tabla 1). Estos patrones de autoanticuerpos, y la distribucin de isoformas antidesmoglena en la epidermis y las membranas mucosas, sugieren que la compensacin desmoglena puede explicar la localizacin blister en pacientes con pnfigo vulgar y pnfigo foliceo (Fig. 4). La teora de la compensacin desmoglena se basa en los siguientes dos observaciones: antiantidesmoglena 1 o anti-desmoglena 3 autoanticuerpos inactivan slo la desmoglena correspondiente, y funcional desmoglena 1 o desmoglena 3 solo es por lo general suficiente para la adhesin clulaclula. Compensacin Desmoglena ha sido validada experimentalmente en el modelo neonatal-ratn de pnfigo. La inyeccin de anti-desmoglena 1 autoanticuerpos en ratones en los que el gen desmoglena 3 (Dsg3) Se ha suprimido causa ampollas en las reas que estn protegidas de ampollas por desmoglena 3 en ratones normales. Por el contrario, los ratones transgnicos que han sido diseados para expresar desmoglena 3 en las zonas que normalmente expresan slo desmoglena 1 estn protegidos de la formacin de ampollas provocada por el anti-antidesmoglena 1 anticuerpos. Por ltimo, la expresin transgnica de la desmoglena 1 en las zonas que normalmente expresan slo desmoglena 3 puede corregir al menos parcialmente defectuoso adhesin clula-clula debido a la prdida gentica de desmoglena 3 en ratones knock-out. Debido a que la distribucin de desmoglenas en la piel neonatal es similar a la distribucin de desmoglenas en las membranas mucosas, que no entren en blister en el pnfigo foliceo (Fig. 4A), la compensacin de la desmoglena explica por qu ampollas generalmente no se desarrollan en los recin nacidos de madres con pnfigo foliceo, incluso aunque autoanticuerpos maternos atraviesan la placenta y se unen a la epidermis neonatal.

V.Autoanticuerpos

Pnfigo y lo ss de Adhesion de Queratinocitos

a. La inactivacin de Desmoglena Algunos investigadores propusieron que los anticuerpos pnfigo actan mediante el inicio de una cascada proteoltica no especfica que escinde molculas de la superficie celular. Estudios posteriores, sin embargo, no apoyan esta hiptesis. Otras investigaciones han demostrado que el anti-desmoglena 3 y anti-antidesmoglena 1 anticuerpos inactivan sus desmoglenas especficas con una considerable especificidad. Las lesiones causadas por estos anticuerpos son muy similares, si no idnticas, a las lesiones causadas por la inactivacin directa de desmoglena 3 o desmoglena 1.Por ejemplo, las caractersticas patolgicas de la piel de los ratones knock-out con un gen inactivado Dsg3 son similares a los de los pacientes con pnfigo vulgar y para aquellos en los ratones inyectados con antianticuerpos antidesmoglena 3. Y en ratones y seres humanos, la toxina exfoliativa, que escinde especficamente desmoglena 1, provoca ampollas que son idnticas a las burbujas causadas por los anti-antidesmoglena 1 autoanticuerpos en los casos de pnfigo foliceo. Estos hallazgos, junto con la teora de la compensacin desmoglena, sugieren que los anticuerpos inactivan pnfigo slo su desmoglena especfica y no causan una prdida generalizada de la funcin de molculas de adhesin cellsurface. b. Efectos directos e indirectos de anticuerpos Pnfigo Si autoanticuerpos pnfigo actan directa o indirectamente es controversial. Hay pruebas de que los autoanticuerpos pnfigo bloquean la adhesin al interferir directamente con transinteractions antidesmoglena (es decir, interacciones de desmoglena en una clula con s mismo o con desmocollins sobre la clula adyacente). Los estudios han demostrado que los fragmentos de autoanticuerpos pnfigo que contienen slo un nico dominio de unin a antgeno y carecen de la regin efectora (Fc) de anticuerpos pueden inducir ampollas en ratones 34-36 y, debido a que carecen de la capacidad para reticular molculas de cellsurface, probablemente interferir directamente con la adhesin. Por otra parte, un anticuerpo monoclonal de ratn anti-desmoglena 3 de anticuerpos IgG que se une a la interfaz de adhesivo N-terminal de la desmoglena 3 induce lesiones de pnfigo vulgar en ratones, mientras que otros anticuerpos monoclonales que reaccionan con menos partes funcionalmente importantes de desmoglena 3 no causan lesiones en ratones . Alternativamente, los resultados de un estudio reciente que utiliza una sola molcula de mediciones de fuerza atmica, un mtodo biomecnico que mide el grado de unin protena-protena, sugieren que el anti-antidesmoglena 1 anticuerpos IgG en suero pnfigo foliceo no interfieren directamente con la desmoglena 1 adhesivo transinteractions. En este sistema extracelular, la unin de la desmoglena 1 a s mismo no fue inhibida por anti-patgenos antidesmoglena 1 anticuerpos. Otros estudios sugieren que functionalinactivation directa de desmoglena puede no ser suficiente para provocar que las ampollas y que los autoanticuerpos pnfigo pueden actuar a travs de un mecanismo de sealizacin ms compleja. La adicin de IgG de suero para el pnfigo vulgar queratinocitos cultivados induce una serie de seales, incluyendo un aumento transitorio en el calcio intracelular e inositol 1,4,5-trifosfato, la activacin de la protena quinasa C, y la fosforilacin de la desmoglena 3, que a su vez puede conducir a la internalizacin de desmoglena 3 de la superficie celular, con el agotamiento resultante de desmoglena 3 de desmosomas. El pnfigo vulgar IgG se inform tambin de inducir la activacin de otras vas de sealizacin que pueden dar lugar a la reorganizacin del citoesqueleto, se necesitan 44,45 apoptosis de los queratinocitos, o both.46 ms estudios para aclarar si dicha sealizacin est implicada en la formacin de ampollas en vivo, porque la mayora de los estudios sobre la transduccin de la seal se realizaron in vitro con el uso de queratinocitos cultivados. VI.

Imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada estafiloccica

a. El pnfigo neonatal Una condicin de los nios que se parecan foliceo fue llamado pnfigo neonatal por los mdicos en los siglos 18 y 19. Neonatal pnfigo era en realidad el imptigo ampollar o sndrome de piel escaldada por estafilococos. La observacin de las similitudes entre el pnfigo foliceo, imptigo bulloso, y el sndrome de scaldedskin fue la primera sugerencia de que la fisiopatologa de pnfigo tambin podra aplicarse a los otros trastornos. b. La produccin de la toxina exfoliativa por Staphylococcus Infecciones estafiloccicas cutneas se encuentran entre las enfermedades de la piel ms comunes en los nios. Estudios clsicos hace ms de 30 aos mostraron que las ampollas en el imptigo bulloso y el sndrome de la piel escaldada son causadas por la toxina exfoliativa liberado por estafilococos. Posteriormente, se descubri que dos serotipos principales de esta toxina, A y B, causan el imptigo bulloso y el sndrome de la piel escaldada. En pacientes con imptigo bulloso, la toxina produce ampollas localmente en el sitio de la infeccin, mientras que en los casos del sndrome de la piel escaldada, que circula por todo el cuerpo, causando ampollas en los sitios distantes de la infeccin. El riesgo de muerte por el sndrome de piel escaldada es inferior al 5% en los nios, sino tambin entre los adultos, el sndrome ocurre generalmente en los que tienen enfermedad renal o que estn inmunodeprimidos, y el riesgo de muerte puede ser tan alta como 60%. Toxina exfoliativa se inyectan en ratones neonatales hace que las ampollas tpicas del imptigo bulloso y el sndrome de la piel escaldada. Exactamente como hace la toxina exfoliativa estas ampollas fue controversial por muchos aos. Sin embargo, cuando la toxina exfoliativa A y toxina exfoliativa B fueron clonados, que se encontr que tenan las secuencias de aminocidos y estructuras de cristal sugestivos de proteasas de serina. En algunas soluciones de cristal esta estructura era un poco irregular en que un enlace peptdico en el sitio cataltico se gira 180 grados en la direccin equivocada para formar un bolsillo cataltico activo. Estos hallazgos indican que la toxina exfoliativa podra no estar activo como una proteasa a menos que une un sustrato especfico que fue capaz de reformar su bolsillo cataltico. El sustrato especfico para la toxina exfoliativa segua siendo difcil de alcanzar durante varios aos. Sin embargo, cuatro pistas importantes de los estudios de pnfigo foliceo indicaron que el sustrato puede ser desmoglena 1. En primer lugar, las caractersticas clnicas del sndrome scaldedskin (y su forma localizada, imptigo bulloso) (fig. 2B) se parecen a los de pnfigo foliceo (fig. 2A). En segundo lugar, en los casos de sndrome de scaldedskin, las burbujas causadas por la toxina exfoliativa slo aparecen en la piel, no en las membranas mucosas (la misma distribucin que las lesiones causadas en el pnfigo foliceo). En tercer lugar, las ampollas en el imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada (Fig. 2C) son histolgicamente indistinguibles de los de pnfigo foliceo (Fig. 1D). Por ltimo, la inyeccin de anticuerpos de pnfigo foliceo IgG o toxina exfoliativa en ratones recin nacidos provoca ampollas con caractersticas generales e histolgicos idnticos (Fig. 2D y 2E). Estas pistas sugieren que la toxina exfoliativa, pnfigo foliceo como IgG, puede dirigirse a desmoglena 1. Si desmoglena 1 se escinde especficamente por la toxina exfoliativa, a continuacin, - al igual que en el pnfigo foliceo - compensacin desmoglena explicara la localizacin de las ampollas en el imptigo bulloso y el sndrome de scaldedskin slo en la epidermis superficial, no en las membranas mucosas (Fig. 4B) . De hecho, los estudios muestran que las toxinas exfoliativas hacer escindir desmoglena 1, pero no la desmoglena estrechamente relacionado 3, en los queratinocitos humanos cultivados y queratinocitos en la piel de ratones neonatales. Toxina exfoliativa escinde tambin desmoglena 1 recombinante, pero no desmoglena 3 o la molcula de adhesin intercelular E-cadherina, en solucin, que muestra un efecto proteoltico directa de la toxina. Por otra parte, la toxina exfoliativa escinde de manera eficiente un enlace pptido en particular, desmoglena 1 en un sitio de unin de calcio, y su capacidad para hacerlo depende de la conformacin del sitio - es decir, la toxina no puede escindir desnaturalizado desmoglena 1. La capacidad de la toxina para escindir desmoglena 1 tambin depende de aminocidos de alrededor de 100 residuos aguas arriba del sitio de escisin. Estos hallazgos sugieren que escinde la toxina exfoliativa desmoglena 1 por el mecanismo de llave-en-cerradura que

es comn a muchas enzimas proteolticas con especificidades de sustrato limitada. Este mecanismo extraordinario dirigido eficientemente una molcula - desmoglena 1 - que permite staphylococcus crezca por debajo de la barrera epidrmica, pero superficial suficiente para ser contagiosas por contacto con la piel. VII.Diagnstico

y Tratamiento

a. Imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada por estafilococos El sndrome de la piel escaldada estafiloccica a veces puede parecerse a los de otra enfermedad generalizada formacin de ampollas, necrlisis epidrmica txica, que por lo general es causada por una reaccin a un frmaco. Estas dos enfermedades se pueden diferenciar rpidamente mediante el examen de una seccin congelada de una muestra de biopsia, que muestra una ampolla epidrmico superficial en los casos de sndrome de la piel escaldada y una ampolla subepidrmica con queratinocitos necrticos en necrlisis epidrmica txica. El tratamiento de los pacientes con imptigo ampollar o sndrome de piel escaldada por lo general consiste en antibiticos, pero hay que tener en cuenta que los casos causados por S. aureus resistente a meticilina aureus han sido reported.60, 61 b. El pnfigo La presencia de autoanticuerpos IgG que se unen a la superficie de queratinocitos o desmoglenas es el estndar de oro para el diagnstico de pnfigo y su diferenciacin de otras enfermedades vesculo o pustulosa. Hasta hace poco, la inmunofluorescencia directa (sobre la piel de los pacientes) o inmunofluorescencia indirecta (en el suero de los pacientes) fue el mtodo estndar de deteccin de anticuerpos que se unen a la superficie de los queratinocitos. Sin embargo, ELISA con el uso de recombinante desmoglena 1 y desmoglena 3 como antgenos es mucho ms simple una ms cuantificable de inmunofluorescencia. ELISA para identificar anticuerpos contra desmoglena 1 y desmoglena 3 puede ser utilizado no slo para el diagnstico del tipo de pnfigo, sino tambin para distinguir los subtipos de pnfigo vulgar (Tabla 1). Puntuaciones de ELISA, que muestran las fluctuaciones paralelas con la actividad del pnfigo vulgar y pnfigo foliceo, son tiles para el seguimiento de actividad de la enfermedad, la planificacin de los horarios de ahusamiento la terapia con corticosteroides, y predecir las llamaradas o recadas antes de que sean clnicamente evidentes. En general, el pnfigo es tratado por la supresin del sistema inmune para embotar la respuesta autoinmune. Sin embargo, la terapia ms especfica puede ser posible. Por ejemplo, los informes de casos recientes indican que el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se dirige a las clulas B (linfocitos que maduran a clulas plasmticas productoras de anticuerpos), pueden ser muy eficaces en el tratamiento de pacientes con pnfigo que es refractario a la terapia inmunosupresora ms estndar. 63-65 podra ser posible para enfocar el desarrollo de nuevos tratamientos ms especficos, para pnfigo sobre los propios autoanticuerpos, especialmente si la poblacin de autoanticuerpos patognicos en la enfermedad no es diversa. La medida de su diversidad ha sido estudiado por presentacin de fago, lo que permite la clonacin de anticuerpos monoclonales a partir de antidesmoglein pacientes con pnfigo. Este mtodo ha sido utilizado en los estudios de un paciente con pnfigo vulgaris36 y uno con pnfigo foliceo (datos no publicados), los resultados indican que las poblaciones de anticuerpos antidesmoglein en ambos casos fueron altamente restringidos, como se juzga por la falta de la diversidad de cadenas pesadas en poblaciones de anticuerpos monoclonales. Este hallazgo contrasta con la poblacin habitual de anticuerpos antibacterianos, que se construyen a partir de una gran variedad de cadenas pesadas y cadenas ligeras. La posibilidad de un patrn estructural comn entre los autoanticuerpos pnfigo podra tener implicaciones clnicas para la terapia dirigida contra una subpoblacin de anticuerpos, en lugar de la supresin de la produccin general de anticuerpos. Por ltimo, la comprensin de cmo las clulas T y B contribuyen a la respuesta antidesmoglein podra proporcionar otra base para la terapia. Un modelo de ratn de pnfigo vulgar fue desarrollado por la transferencia de clulas T y clulas B de Dsg3-/ -

ratones knock-out, en el que desmoglena 3 acta como un antgeno extrao, en Rag2-/ - ratones inmunodeficientes que expresan desmoglena 3.66 Los destinatarios de T las clulas y las clulas B de Dsg3-/ - ratones producan anti-antidesmoglena 3 anticuerpos, y el pnfigo vulgar desarrollaron lesiones. Clulas T y B eran necesarias tanto para la produccin de anticuerpos y la formacin de ampollas. Estos resultados son consistentes con la creciente evidencia del papel de las clulas T autorreactivas en la regulacin de la produccin de autoanticuerpos IgG patgenos en los seres humanos. Adems, antidesmoglena clulas T reguladoras 3-especficos se muestran recientemente involucrada en el mantenimiento de la tolerancia perifrica a la desmoglena 3 en personas sanas. Por lo tanto, la manipulacin de las clulas T reguladoras que participan activamente en el control de una variedad de respuestas inmunes fisiolgicas y patolgicas puede proporcionar una opcin prometedora para el tratamiento de pnfigo.

VIII.Conclusiones Se necesitan ms estudios para refinar nuestra comprensin de los mecanismos patognicos de pnfigo. Este conocimiento servir de base para el desarrollo de terapias ms especficas y mejor tolerado por estos desfiguracin y las enfermedades potencialmente mortales. Con el apoyo de una subvencin (AR052672) del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesquelticas y de la Piel (con el Dr. Stanley) y por subvenciones-en-Ayudas a la Investigacin Cientfica del Ministerio de Educacin, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnologa de Japn (a Dr. Amagai). No haber conflicto de intereses pertinentes artculo era reportado. Estamos en deuda con Karl Holubar de fuentes histricas sobre pnfigo neonatal.

Figura 1 (pgina opuesta). Caractersticas clnicas, histolgicas y inmunopatolgico de pnfigo. La piel de un paciente con pnfigo vulgar mucocutnea (Panel A) muestra una gran erosin rodeado de pequeas erosiones, resultante de decorticacin y de extensin en los bordes de expansivas, ampollas epidrmicas profundas. Por el contrario, un paciente con pnfigo foliceo (panel B) tiene lesiones escamosas y con costra resultantes de la rotura de ampollas epidrmicas muy superficiales. En el pnfigo vulgar la ampolla intraepidrmica debido a la prdida de adhesin entre los queratinocitos (acantlisis) ocurre en lo profundo de la epidermis, justo por encima de la capa basal de clulas (panel C), mientras que en el pnfigo foliceo que se produce en la epidermis superficial, justo por debajo del estrato crneo (Grupo D). La inmunofluorescencia indirecta en la piel humana normal con el uso de suero (de un paciente con pnfigo vulgar mucosa-dominante) que contiene anti-IgG de desmoglena 3 muestra la tincin profunda en la epidermis (Panel E). El suero de un paciente con pnfigo foliceo, que contienen anti-antidesmoglena 1 autoanticuerpos IgG, manchas en toda la epidermis (Grupo F). La tincin de IgG drmica indica que est siempre en la dermis de la piel normal. Ratones neonatales inyectados con IgG de un paciente con pnfigo vulgar mucocutnea tienen extensas ampollas en la piel

(Grupo G) con las caractersticas histolgicas tpicas del pnfigo vulgar (Grupo H) y en la deposicin in vivo de la IgG en las superficies de queratinocitos (Panel I). Figura 2. Similitudes clnicas e histolgicas entre pnfigo foliceo y el sndrome de piel escaldada por estafilococos. Los pacientes con pnfigo foliceo (Grupo A) y las personas con el sndrome de piel escaldada estafiloccica (Panel B) tienen erosiones superficiales escamosas y con costra. Las caractersticas histolgicas de las ampollas en el sndrome de scaldedskin estafiloccica (panel C) incluyen la prdida de la adhesin celular en la epidermis superficial, justo por debajo del estrato crneo, que es indistinguible de la prdida de la adhesin celular en el pnfigo foliceo (vase la fig. 1D). Ratones neonatales inyectados con anti-desmoglena 1 autoanticuerpos IgG de los seres humanos con pnfigo foliceo (Panel D) o la toxina exfoliativa del S. aureus (Panel E) tienen ampollas epidrmicas superficiales con caractersticas histolgicas idnticas. (Grupo B cortesa del Dr. Albert Yan, y el Panel C cortesa del Dr. Phillip LeBoit.) Figura 3. Desmoglenas Dirigida por autoanticuerpos IgG pnfigo y la toxina exfoliativa estafiloccica. Desmosomas son uniones adhesivas intercelulares de la epidermis (Grupo A) con una apariencia de microscopa electrnica caracterstica (Panel B). Desmosomas contienen dos componentes principales transmembrana, desmoglenas (DSG) y desmocollins (Grupo C), que se asocian con placoglobina. Plakoglobina tambin se une a desmoplaquina, que a su vez enlaza los filamentos intermedios de queratina a la desmosomas en la superficie celular. En el epitelio escamoso estratificado, Dsg1 y Dsg3 son los dos principales isoformas desmoglena. Las interacciones exactas adhesivas entre desmoglenas y desmocollins an no se han dilucidado.

La Figura 4. La teora de la compensacin Desmoglena y los sitios de formacin de la ampolla en el pnfigo, imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada por estafilococos. Los tringulos de colores y los rectngulos representan la distribucin de Dsg1 y Dsg3 en la piel y las membranas mucosas. Anti-Dsg1 autoanticuerpos IgG en suero de pacientes con pnfigo foliceo causan ampollas superficiales de la piel; sin ampollas se forman en la epidermis inferior o membranas mucosas, porque Dsg3 mantiene la adhesin clulaclula en esas reas (Panel A). En el imptigo bulloso y el sndrome de piel escaldada por estafilococos, la toxina exfoliativa (ET) producida por S. aureus acta como tijeras Dsg1 especficos moleculares y exclusivamente escinde Dsg1 pero no Dsg3, resultando en slo ampollas epidrmicas superficiales, porque Dsg3 compensa en otras reas (Panel B). El suero de los pacientes con pnfigo vulgar mucosa-dominante contiene slo anti-Dsg3 IgG, lo que provoca ampollas y erosiones mucosas donde no hay una compensacin significativa por Dsg1 (panel C).

Tabla 1. Anti-Desmoglena perfiles de anticuerpos en los subtipos de pnfigo. Subtipo Pnfigo foliceo El pnfigo vulgar Mucosas dominante Mucocutnea
Autoanticuerpos IgG Anti-Desmoglena 1 anti-Desmoglena 3

S No S

No S S