Revista N010

Sociedad Peruana de Oncologa Mdica
Revista cientfica
Volumen 10 / 2011
JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

PERIODO 2011-2012
DR. LUIS RIVA GONZLEZ DR. FELIPE RODRGUEZ LARRAN DR. ALFREDO AGUILAR CARTAGENA DR. JULIO GUEVARA GUEVARA DR. RMULO CRDENAS AGROMONTE DRA. TATIANA VIDAURRE ROJAS DR. LUIS VERA VALDIVIA DR. CSAR SAMANEZ FIGARI
Presidente Vicepresidente Secretario General Secretario de Finanzas Secretario de Filiales Secretaria de Accin Cientfica Vocal de Actas Vocal de tica, Juicio y Opinin
COMIT DE ACCIN CIENTFICA

DR. DANIEL LEE KAY PEN TORREJN DR. MIRO RODRGUEZ INOCENTE DR. VICTOS CASTRO OLIDEN DR. ALEJANDRO FIGUEROA Presidente
COMIT DE ACCIN CIENTFICA - SUBCOMIT DE PERITAJE

DR. CRISPN DIONICIO PADILLA DR. FERNANDO SUAZO CASANOVA DRA. SILVIA FALCN LIZARASO DRA. SHIRLEY QUINTANA TRUYENQUE Presidente
COMIT DE APOYO DE SELECCIN Y TICA

DRA. CLARA PREZ SAMITIER DR. FERNANDO CALDERN HIGGINSON DR. MARTN MIRCN MORALES DRA. MILAGROS CAVERO COSAR Presidenta
COMIT DE LA REVISTA SPOM

DR. ANTONIO WACHTEL APTOWITZER DRA. PAOLA MONTENEGRO BELTRN DR. JORGE LEN CHONG DR. FRANKLIN ALDECOA BEDOYA DR. EDGARDO SALINAS ALVA DR. WUILBERT RODRGUEZ Presidente
CONTENIDO
"Compartimos los conocimientos de nuestras investigaciones y actividades cientficas".
Dr. Luis Riva Gonzlez
6 7
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

Presidente Vicepresidente Secretario General Secretario de Finanzas Secretario de Filiales Secretara de Actividades Cientficas Vocal de Actas Vocal de tica, Juicio y Opinin DR. LUIS RIVA GONZLEZ DR. FELIPE RODRGUEZ LARRAN DR. ALFREDO AGUILAR CARTAGENA DR. JULIO GUEVARA GUEVARA DR. RMULO CRDENAS AGRAMONTE DRA. TATIANA VIDAURRE ROJAS DR. LUIS VERA VALDIVIA DR. CSAR SAMANEZ FIGARI
"Feeling", c. 1635. Adriaen Brouwer.
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre total como biomarcador diagnstico en los desrdenes linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes.
Brady Beltrn Grate, Ausberto Chunga, Luis Riva, Domingo Morales, Pilar Quiones, Alejandro Yabar.
13
Hallazgo incidental de tumor maligno sincrnico tiroideo en rastreo PET/CT con 18F-FDG en un paciente con adenocarcinoma pulmonar.
Javier Palomino Rodrguez, Juan Mullo Pacoticona, Ricardo Escalante Estrada.
21
Patrones clnicos de los tumores de mama de acuerdo a su fenotipo en la poblacin peruana.
Henry L. Gmez, Joseph A. Pinto, Juan F. Suazo, Wilder R. Cruz, Carlos E. Vigil, Franco R. Doimi, Carlos Vallejos.
31
Carcinoma neuroendocrino de clulas grandes primario del esfago
Luis J. Schwarz, Luis A. Ms, Paola Montenegro, Patricia Webb, Franco Doimi.

Pasaje Pablo Luna N104 / Of. 702, San Borja Sur 949, San Borja. Telefax: (51-1) 225-9203. Correo electrnico: spom@spomedica.org www.spomedica.org
PORTADA:
37
Cncer de pulmn de clulas no pequeas: tratamiento neoadyuvante.
Luis Ms Lpez.
COMIT DE LA REVISTA SPOM

DR. ANTONIO WACHTEL APTOWITZER Presidente DRA. PAOLA MONTENEGRO BELTRN DR. JORGE LEN CHONG DR. FRANKLIN ALDECOA BEDOYA DR. EDGARDO SALINAS ALVA DR. WUILBERT RODRGUEZ
Hecho el depsito legal en la Biblioteca Nacional del Per N 2009-01704
49
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante de Clulas Progenitoras Hematopoyticas en Pacientes con Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los aos 1994-2005
Miguel Angel Ticona Castro.
"Doctors of the Church", 1499-1502. Luca Signorelli. Chapel of San Brizio, Duomo, Orvieto.
PRODUCCIN EDITORIAL: Artfice Comunicadores Jr. Mir Quesada 376, Of. 607, Lima 1. Telfono: (51-1) 426-6643. Correo electrnico: ac@artificecomunicadores.com Fotografa de esta edicin: Cortesa de Web Gallery of Art (www.wga.hu).
4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 5
"The Death of Seneca", 1684-85. Luca Giordano.
"Compartimos los conocimientos de nuestras investigaciones y actividades cientficas"

Estimados colegas:
La publicacin cientfica que ponemos a disposicin de los onclogos es producto no solo de la investigacin y de la actividad cientfica de los colaboradores de esta revista, sino tambin del inters por mantener la continuidad de nuestra informacin a los asociados, y a la comunidad mdica dedicada al tratamiento de enfermedades oncolgicas. Los artculos y revisiones no solo fueron sometidas al juicio del Comit Editorial sino a la crtica de colaboradores y nos empeamos al intento de que su contenido sea de inters informativo que seguramente llevara a la replicacin de otros trabajos de investigacin revisiones y casos que representan el quehacer diario, y la razn de nuestro trabajo acadmico asistencial. Seguiremos empeados en continuar esta ruta de beneficio cientfico.
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre total como biomarcador diagnstico en los desrdenes linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltrn Grate1, Ausberto Chunga2, Luis Riva1, Domingo Morales3, Pilar Quiones3, Alejandro Yabar3.
RESUMEN
La cuantificacin de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser til como marcador diagnstico y pronstico en especficos tipos de linfomas asociados al virus. 59 pacientes con desrdenes linfoproliferativos fueron reclutados al diagnstico y se les realiz un estudio de carga viral para la determinacin del DNA del VEB en sangre total. Se incluyeron: 46 Linfomas difuso de Clulas Grandes B Difuso, 3 Linfomas Hodgkin, 3 Linfomas nasal T/NK, 4 Leucemia/lymphoma T del Adulto (ATLL), 1 Linfoma T perifrico no especificado, 1 Linfoma T panicultico y 1 Linfoma Hidroa vaciniforme-like. Los resultados arrojaron: 13 casos positivos (rango 0.25-
Dr. Luis Riva Gonzlez

Presidente 2011-2012
Onclogo, Servicio Oncologa Mdica, Hospital Edgardo Rebagliati Martins. Patlogo clnico, Unidad de Banco de rganos, Hospital Edgardo Rebagliati Martins. 3 Anatomopatlogo, Departamento de Anatoma Patolgica, Hospital Edgardo Rebagliati Martins.
1 2
46,400 copies/ul): 7 fueron LCGBD, 2 Linfomas T/NK nasal, 2 ATLL, 1 Linfoma Hodgkin y 1 Linfoma Hidroa vaciniformelike. 11/13 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral, el cual fue positivo en todos los casos. El estudio sugiere que la cuantificacin en sangre total del DNA del VEB correlaciona con la presencia del virus en clulas tumorales y podra ser til como biomarcador diagnstico. Palabras clave: VEB, carga viral, desrdenes linfoproliferativos.
INTRODUCCIN
Los sndromes linfoproliferativos son procesos neoplsicos que se originan en el tejido linfoide tanto central como perifrico. Presentan diversas variedades morfolgicas, inmunolgicas, genticas y clnicas, expresin de la variedad citolgica y de la diversidad de la funcin inmune que corresponde a estas estructuras1. La actual clasificacin de los sndromes linfoproliferativos corresponde a la de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)2,3 que establece formas anatomoclnicas estudiadas mediante criterios morfolgicos, inmunofenotpicos, genticos y clnicos, estableciendo la clula de origen de cada uno de estos procesos. Estos trastornos se encuentran en incremento en incidencia a nivel mundial que no slo se atribuye a la epidemia del HIV sino tambin al aumento de prevalencia de linfomas en mayores de 65 aos1,2. En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen como factores a productos qumicos y fsicos como es el caso de fenilhidantona, herbicidas, ciertos solventes colorantes, as como exposicin previa a quimioterapia y radioterapia1. Otro factor causal lo representan virus y bacterias, como el Helicobacter pylori, Epstein Barr virus (VEB), el retrovirus HTLV 1/2, el herpesvirus-8, el HIV que actuara como agente permisivo y recientemente el virus simiano SV-40 4, 5, 6, 8, 9, 10. El Linfoma No Hodgkin ms frecuente en el Per es el Linfoma de Clulas Grandes B Difuso (LCGBD) que representa el 56% de todos los tipos histolgicos de acuerdo a un estudio retrospectivo de 1.034 casos de nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data no publicada). La infeccin del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido relacionada con varias entidades linfoproliferativas como el Linfoma de Burkitt11, el Linfoma T/NK extranodal12, el Linfoma/Leucemia NK agresivo13, la granulomatosis linfomatoide14, el Linfoma angioinmunoblstico de clulas T14, el Linfoma de Hodgkin15 y el Linfoma de clulas T hidroa-like16. El presente trabajo de investigacin pretende definir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB puede ser til como biomarcador diagnstico de los desrdenes linfoproliferativos asociados al VEB en inmunocompetentes.
MATERIAL Y MTODOS
59 pacientes con trastornos linfoproliferativos fueron diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre 2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvieron la determinacin srica de la carga viral para el VEB al diagnstico en sangre total. La edad promedio de los pacientes fue 60 aos (rango 17 a 90 aos). El 58% (34/59) fueron varones. Los diagnsticos de los pacientes reclutados fueron: 46 LCGBD, 3 Linfomas Hodgkin, 3 Linfoma nasal T/NK, 4 Leucemia/lymphoma T del Adulto (ATLL), 1 Linfoma T perifrico no especificado, 1 Linfoma T panicultico y 1 Linfoma Hidroa vaciniforme-like. La deteccin y cuantificacin del ADN viral se realiz a travs del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght Cycler 2.0 de Roche y la linearidad del ensayo fue de 100-1000000 copias /uL. Los casos con carga viral positiva fueron sometidos a la deteccin del VEB en tejido tumoral del taco de parafina . Para detectar la presencia del VEB se utiliz la tcnica de Hibridizacin in situ visualizada con cromgeno (CISH). Para ello se emple una sonda PNA EBER conjugada con fluorescena (DAKO). Despus de que los cortes fueron desparafinados se procedi a la incubacin con la sonda. La deteccin de la reaccin se realiz utilizando un anticuerpo primario anti fluorescena. Posteriormente se utiliz el sistema de visualizacin LSAB+ y el empleo de diaminobenzidina como cromgeno. La reaccin se consider positiva para la presencia del VEB si haba expresin en el ncleo de las clulas tumorales.
ABSTRACT
Cuantification of viral blood load for EBV has demonstrated to be useful as marker in diagnosis and prognosis in diferent specific lymphomas related to virus. 59 patients with diverse lymphoproliferative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load of EBV DNA in whole blood. We included: 46 Diffuse large B cell Lymphoma (DLBCL), 3 Hodgkin Lymphoma, 3 T/NK nasal type lymphoma, 4 Adult T Leukemia/lymphoma (ATLL), 1 T cell lymphoma unspecified, 1 T panicullitic lymphoma and 1 Hydroa vacciniform like lymphoma . Results showed: 13 cases were positive (range 0.25-46,400 copies/ul): 7 were DLBCL, 2 T/NK nasal type Lymphoma, 2 ATLL, 1 Hodgkin Lymphoma y 1 Hidroa vacciniformelike lymphoma. 11/13 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue and it was positive in all cases. This study suggests cuantification in total whole blood for EBV DNA correlates with the presence of EBV in tumoral cells and it could be a useful diagnostic biomarker. Key words: EBV, viral load, lymphoproliferative disorders.
RESULTADOS
De los 59 pacientes evaluados: 13 casos fueron positivos (rango fue 0.25-46,400 copies/ul): 7 fueron LCGBD, 2 Linfoma T/NK nasal, 2 ATLL, 1 Linfoma Hodgkin y 1 Linfoma Hidroa vaciniforme like. 11/13 casos tuvieron estudio de EBER-CISH. 9 fueron positivos para marcaje en las clulas tumorales y 2 casos fueron positivos en microambiente. 5/7 casos positivos con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH, el cual arroj positivo en todos los casos. Estos fueron definidos
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo a la nueva clasificacin de la Organizacin Mundial de Salud 2008. Uno de ellos fue evaluado al final el tratamiento y el estudio de carga viral fue negativo. Los dos casos positivos con diagnstico de ATLL tuvieron el estudio EBER-CISH , el cual fue positivo solo en las clulas del microambiente. Curiosamente solo 2/3 (66%) casos con diagnstico de Linfoma T/NK nasal fueron positivas para carga viral, 1 Linfoma Hodgkin y 1/1 (100%) Linfoma Hidroa-vacciniforme.
DISCUSIN
Este estudio correlacion la carga viral para el VEB medida en sangre total con la presencia del VEB dentro de las clulas tumorales. Dentro de los casos positivos se identific a cinco casos con diagnstico LCGBD que tambin resultaron positivos al estudio EBER CISH. Estos casos de acuerdo a la nueva clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad denominada: LCGBD asociada al VEB del anciano. El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que afecta usualmente a mayores de 70 aos con estadios avanzados y corta sobrevida. El estudio ms grande en esta entidad, fue realizado por Oyama et al. que describieron 96 de pacientes con LDCGB asociados al VEB confirmando que la presencia del virus imprime un mal pronstico. Este autor confirma que la entidad es prevalente en mayores de 70 aos, curso agresivo y frecuente compromiso extranodal (pulmn y piel). Incluso se estableci un score de dos variables como son la edad y los sntomas B como factores pronstico en esta nueva entidad17. Dicho estudio detect 156 casos de 1792 pacientes con LDCGBD (8.7%). Otros linfomas asociados al VEB son el Linfoma Hodgkin, Linfoma T/NK nasal y el Linfoma Hydroa vacinorme-like, los cuales en el presente estudio tuvieron positividad para el VEB en sangre total. Hecho que era de esperarse. Sin embargo, dos casos de ATLL fueron positivos en carga viral pero al estudio CISH, la positividad se present en las clulas no tumorales del microambiente. Este hecho es explicado por la inmunosupresin inducida por el HTLV-1 que originara una reactivacin del VEB. El rol de la infeccin del VEB en la patognesis del LDCGB es an desconocido. Estudios recientes demostraran que una inmunodeficiencia selectiva al VEB favorecera la infeccin crnica de este virus y posteriormente el desarrollo del linfoma18. El VEB puede infectar linfocitos B no activados y luego convertirlos en formas activadas19,20. Los efectos de la transformacin estn asociados con la expresin restringida de genes latentes codificados por el VEB como el LMP-121. LMP1 es una protena de membrana integral que activa
Tabla 1. Casos con carga viral positiva

Entidad
LCGBD T/NK ATLL Hydroa Hodgkin T perifrico T panicultico
N
46 3 4 1 3 1 1
N positivo
7 2 2 1 1 0 0
CISH-EBER clulas tumorales

5/5 100% 2/2 100% 0/2 0%
las protena antiapopttica Bcl222 y funciona como un miembro constitutivo activo de la superfamilia del Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) activando varias vas de sealizacin incluyendo el Factor de Trascripcin nuclear kappa-B (NF-kB)23, la cascada MAP kinasa24 y la va AKT/fosfatidilinositol 3 kinasa25. Las protenas activadas constitutivamente en estas vas podran contribuir a las caractersticas clnicas de los tumores asociados al VEB. La determinacin de la carga viral con sangre total ha sido recientemente probada por varios autores siendo incluso ms prctico que emplear las muestras en plasma o en PBMCs. Jo et al. emple carga viral de sangre total para VEB y correlacion con enfermedad extranodal al debut y recada en LCGBD. Adems encontr que los pacientes con carga viral no detectable, luego del tratamiento,
eran pacientes con respuesta completa a diferencia de los pacientes con enfermedad activa, los cuales tenan carga viral detectable en sangre26. Wing Yang et al. public un estudio donde encontr que todos los linfomas VEB tuvieron carga viral de plasma positiva, donde se incluy a 4 casos con LCGBD. El autor concluy que la carga viral es un biomarcador diagnstico y pronstico en los linfomas asociados al VEB27. Estudios posteriores tendrn que evaluar el rol predictor y pronstico de la carga viral en este tipo especfico de linfoma. En conclusin, basados en esta investigacin y apoyados en estudios previos, la carga viral para VEB en sangre total puede ser un buen biomarcador diagnstico en los desrdenes linfoproliferativos asociados al VEB en inmunocompetentes a excepcin del ATLL.
1/1 100% 1/1 100% -
Grfico 1. EBER CISH positivo en tejido tumoral
"Sappho and Phaon", 1809. Jacques-Louis David.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Hallazgo incidental de tumor maligno sincrnico tiroideo en rastreo PET/CT con 18F-FDG en un paciente con adenocarcinoma pulmonar
Javier Palomino Rodrguez1, Juan Mullo Pacoticona1, Ricardo Escalante Estrada2.
RESUMEN
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 aos, recientemente diagnosticada de cncer pulmonar. Durante el rastreo PET/CT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincrnico de tiroides. En este reporte resaltamos el impacto clnico en oncologa del rastreo corporal del PET/CT con 18F-FDG, para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincrnicos. Palabras clave: PET/CT, tumor sincrnico, diagnstico precoz.
1 2
Mdico asistente Medicina Nuclear, Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Per. Mdico asistente Radiologa, Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Per.
ABSTRACT
We report the case of a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer. During scanning of PET/CT for staging we found a synchronous second primary thyroid. In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PET/CT with 18F-FDG, for the discovery of these types of synchronous malignancies. Key words: PET/CT, syncrhonous tumor, early diagnosis.
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Diferenciado. Posteriormente recibi tratamiento ablativo con I-131 y continu en controles, ltimo rastreo corporal total con I-131, negativo. En control clnico (laboratorio) se evidencia elevacin progresiva de Cyfra 21-1 en 4.75, luego en 5.04 (VN: <3,3 ng/ml). En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PET/CT por sospecha de recurrencia. En el estudio se evidenci mltiples ndulos de hasta 5 mm sin actividad demostrable por su pequeo tamao, localizado en ambos campos pulmonares a predominio basal, sin cambios respecto al estudio previo, que ameritaran seguimiento tomogrfico posterior. Resto del scan sin evidencia de lesiones de actividad metablica patolgica sugestivas de recurrencia loco regional y/o metstasis a distancia (Figura 5).
Figura 2. Imagen axial del cuello a nivel de la glndula tiroides. A. PET: evidencia de lesin focal hipermetablica. B. CT: lesin nodular hipodensa de 1 cm en lbulo tiroideo izquierdo. C. PET/CT: lesin focal hipermetablica en lbulo tiroideo izquierdo, con SUV mx: 7.98 y VOI: 2.52cc. SUV: valor de captacin estndar y VOI: volumen de actividad tumoral. A.
Figura 1. MIP (Maximun Intensity Projection). Muestra reas focales de hipermetabolismo patolgico a nivel de la regin cervical baja izquierda y en la regin torcica. El resto de reas de actividad metablica corresponde a zonas de captacin fisiolgicas.
B.
INTRODUCCIN
La deteccin de tumores primarios malignos mltiples se ha ido incrementando en estos ltimos tiempos debido a los avances en la tecnologa y al incremento de la supervivencia de los pacientes con cncer. La prevalencia de segundos primarios en pacientes oncolgicos se ha reportado de hasta un 5.5%6. La tecnologa del PET/CT con 18F-FDG (18F-fluordeoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la deteccin de este tipo de patologa, debido que en un solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo completo, con una alta sensibilidad y especificidad.
CASO CLNICO
Paciente mujer de 57 aos, hipotiroidea en tratamiento, tabaquismo por 25 aos. En control mdico de rutina en marzo 2010 se realiza una radiografa de trax, en la cual se evidencia un ndulo en pulmn izquierdo. Examen fsico dentro de lmites normales, funciones vitales, exmenes de laboratorio y marcadores tumorales, negativos. Se le realiz una tomografa axial computarizada diagnostica (cerebro, trax, abdomen y pelvis) en
mayo 2010, la cual mostr una lesin focal de contorno lobulado en el lbulo inferior pulmonar izquierdo de 3x2cm. Adems imagen de aspecto cistoideo de 1cm en el proceso uncinado del pncreas. Fue sometida a broncofibroscopa y luego a biopsia guiada por TAC. El informe antomo-patolgico fue: Adenocarcinoma. En mayo 2010 se realiza PET/CT para Estadiaje (Figura 1), evidencindose imagen nodular hipodensa de 1cm con actividad metablica elevada con SUV mx en 7.98 y VOI en 2.52cc en el lbulo izquierdo de la tiroides (Figura 2) (SUV: valor de captacin estndar y VOI: volumen de actividad tumoral). Asimismo, se evidencia una lesin multilobulada de 2.6cm con actividad metablica incrementada con SUV mx en 7.38 y VOI en 6.34cc (Figura 3), adems de mltiples imgenes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin actividad metablica demostrable por el tamao de las mismas, en ambos campos pulmonares. No se evidencia adenomegalias con actividad metablica patolgica en mediastino ni en el resto del scan. Pncreas sin lesin focal metablica tumoral en su parnquima (Figura 4). Resto del estudio negativo para lesiones sospechosas de secundarismo. En junio 2010 fue sometida a lobectoma inferior del pulmn izquierdo y a tiroidectoma total, cuyos informes antomo-patolgicos fueron: Adenocarcinoma Pulmonar Moderadamente Diferenciado, as como
C.
Figura 3. Imagen axial del trax. A. PET: lesin focal hipermetablica en pulmn izquierdo. B. CT: lesin multilobulada de contornos irregulares de 2.6 cm de dimetro en lbulo inferior pulmonar izquierdo. C. PET/ CT: lesin multilobulada hipermetablica en lbulo inferior pulmonar izquierdo con SUV mx: 7.38 y VOI: 6.34 cc A.
Figura 4. Imagen axial del abdomen a nivel del pncreas. A. PET: no hay evidencia de lesin focal hipermetablica. B. CT: pncreas dentro de lmites morfolgicos normales. C. PET/CT: pncreas sin evidencia de lesin morfolgica ni metablica tumoral. CT sin contraste iodado EV. A.
Figura 5. Imagen MIP del estudio PET/CT control de agosto 2011, donde no se evidencia focos hipermetablicos tumorales.
B.
B.
C.
C.
DISCUSIN
Los tumores malignos primarios mltiples en un mismo paciente son relativamente raros. En la revisin de la literatura respecto a los tumores malignos primarios mltiples, la tasa de ocurrencia global es entre 0.73% y 11.7%1. Moertel et al.2 clasific los cnceres primarios mltiples, como los que se observan al mismo tiempo o dentro de los seis primeros meses como cn-
ceres primarios mltiples sincrnicos y en los casos en que se desarrollar en ms de seis meses, como cnceres primarios mltiples metacrnicos. Por otro lado, otros estudios han definido como un ao el tiempo de la divisin de estos tipos de cnceres mltiples3. El nmero de pacientes con diagnsticos de mltiples cnceres primarios se ha incrementado recientemente, esto debido a la mejora de las tcnicas de diagnstico y a la mayor supervivencia de los pacientes con cncer. Sin embargo la mayora son de doble cncer primario y la incidencia disminuye a medida que aumenta el nmero de cnceres concomitantes4. En un estudio de cohorte con pacientes oncolgicos, Agress et al.5 encontraron lesiones no sospechadas en 1.7% de los PET/CT de cuerpo entero realizados por neoplasia conocida. Este hallazgo puede ser an mayor dependiendo de la poblacin oncolgica estudiada, con una prevalencia de segundo primario de hasta el 5.5%6 y es ms elevada en neoplasias relacionadas al hbito de fumar7. As, Choi et al.8 encontraron una alta sensibilidad y valor predictivo positivo del estudio FDG PET/ CT, al momento de realizar el estadiaje inicial por neoplasia conocida, en comparacin con los mtodos de estudios convencionales, para detectar un segundo primario. En una reciente publicacin por Bowman et al.9 report que el estudio PET/CT detect una neoplasia sincrnica no sospechada en hasta 4.8% de los pacientes con neoplasia conocida. Factores de riesgo como el hbito de fumar, el alcohol o factores genticos pueden predisponer a un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sincrnica, siendo los lugares ms comunes el pulmn, la mama y el colon10. En el caso de nuestra paciente, fue referida con una lesin pulmonar izquierda con estudio de biopsia: Adenocarcinoma pulmonar, por lo que el motivo del estudio PET/CT era el estadiaje de un cncer pulmonar de clulas no pequeas. El valor del estudio 18F-FDG PET/CT en el manejo del cncer de pulmn est ampliamente aprobado y
aceptado11-14. As, Lardinois et al.15, encontr que la combinacin PET/CT es la ms precisa en demostrar compromiso de pared torcica, diafragma e invasin mediastinal comparada con el PET o CT solo. Goerres et al.16, observ que la imagen PET/CT delinea precisamente el tumor primario, debido a la exacta correlaciona anatmica con la captacin de la actividad metablica, lo que a su vez ayuda a mejorar la deteccin de cualquier compromiso de la pared torcica o pleural. Ahora, el PET/CT tambin juega un rol muy importante en el manejo del cncer de tiroides, detectado de manera incidental en esta paciente. As, en un estudio reciente de Law y Lang17, encontraron una alta incidencia de cncer de tiroides en estudios
PET/CT realizados. En un artculo actual publicado por Yun et al.18, report que la valoracin visual positiva de captacin de FDG por microcarcinoma papilar de tiroides es un factor de riesgo que podra ser til en la estratificacin de riesgo preoperatorio. El rol fundamental de la 18F-FDG PET/CT en este tipo de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y con elevacin de los niveles de tiroglobulina19-21. En conclusin, el estudio 18F-FDG PET/CT es una herramienta muy til para la deteccin de tumores malignos sincrnicos en pacientes con neoplasia primaria en estudio. As, como tambin cumple un rol muy importante en el manejo de las neoplasias de pulmn y tiroides.
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"The Doctor and His Patient". Jan Steen.
Patrones clnicos de los tumores de mama de acuerdo a su fenotipo en la poblacin peruana

Henry L. Gmez1, Joseph A. Pinto1, Juan F. Suazo1, Wilder R. Cruz1, Carlos E. Vigil2, Franco R. Doimi3, Carlos Vallejos1.
RESUMEN
Introduccin: La clasificacin de los tumores de mama estuvo basada en caractersticas histolgicas, mientras que variables clinicopatolgicos eran usadas como factores predictivos del curso clnico de la enfermedad. Los estudios de los perfiles genticos consiguieron una clasificacin molecular mucho ms exacta. El objetivo de este estudio fue evaluar los patrones clnicos y de recurrencia de los tumores de mama de acuerdo a su fenotipo determinado por inmunohistoqumica. Material y mtodos: Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con cncer de mama operable entre los aos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enferme-
Departamento de Medicina Oncolgica, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. Departamento de Ciruga en Mamas y Tejidos Blandos, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. 3 Departamento de Patologa, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.
1 2
dades Neoplsicas. Los fenotipos fueron caracterizado por inmunohistoqumica en [RE+ y/o RP+, HER2+], triple negativo [RE-, RP-, HER2-] y HER2+ [HER2+, sin importar el estado de los receptores hormonales]. Se evalu la significancia pronstica del fenotipo. Resultados: En nuestros casos, el 519 (49.7%) presentaron tumores [RE+ y/o RP+, HER2-], 212 (20.3%) presentaron tumores triple negativo y 313 (30.0%) presentaron tumores HER2+. El 23.2% (242) de los casos presentaron recurrencia local o a distancia y el 22.5% (235) fallecieron. El fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2+] mostr una frecuencia ms elevada de metstasis sea (38.9%), seguido del fenotipo HER2 (27.2%) y triple negativo (23.6%). El fenotipo triple negativo mostr una baja tendencia a producir metstasis heptica (1.8%) comparado con [RE+ y/o RP+, HER2+] y HER2+ (21.1% y 19.6%, respectivamente). Se encontraron diferencias entre fenotipos en la sobrevida libre de enfermedad (P=0.001) y sobrevida global (P=0.005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte fueron tiempodependientes. Conclusiones: El fenotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresivos. La determinacin del fenotipo por inmunohistoqumica es una excelente herramienta del pronstico del curso de la enfermedad.
INTRODUCCIN
Durante dcadas la clasificacin de los tumores de mama estuvo basada en las caractersticas histolgicas y varios factores clnicos como: edad al diagnstico, estado menopusico, tamao del tumor, grado histolgico, expresin de receptores hormonales y HER2 han sido usados como variables de pronstico del curso clnico (Sotiriou y Piccart, 2007). Los adelantos en la tecnologa para evaluar el RNA mensajero con el objetivo de estudiar la expresin gentica, condujo a Perou et al., (2000) y posteriormente a Sorlie et al, (2004) a identificar diferentes subtipos de tumores de mama que compartan caractersticas moleculares con comportamiento clnico similar. Estudios ms profundos llegaron a establecer 4 grandes subtipos moleculares de cncer de mama, los tipos luminal A, luminal B, HER2 y subtipo basal; los mismos que a pesar de haberse construidos con complejos algoritmos moleculares, eran capaces de ser identificados por inmunohistoqumica basado en la expresin del Receptor de Estrgeno, Progesterona, Citokeratina 5/6, EGFR, Ki-67 y HER2 (Carey et al., 2006; Spitale et al., 2009). En la actualidad, muchos estudios apoyan la categorizacin de subtipos moleculares mediante el empleo de marcadores de inmunohistoqumica, tcnica que tiene la ventaja de ser barata y de fcil acceso, a comparacin de la evaluacin de perfiles genticos que emplean cDNA microarrays, que solo pueden ser ejecutados en laboratorios sofisticados. Un estudio realizado por de Ronde et al. (2010) describi que existe una alta concordancia entre la caracterizacin por subtipos moleculares y fenotipo por inmunohistoqumica. La equivalencia entre la inmunohistoqumica y los perfiles moleculares tiene un gran impacto en la prctica clnica diaria, ya que la determinacin de marcadores es rpida, barata, y ampliamente disponible. Existen numerosos estudios que describen un comportamiento clnico similar en cada uno de estos fenotipos (Nguyen et al., 2008; Onitilo et al., 2009; Zhao et al., 2009, Huber et al., 2009, Wiechmann et al., 2009). Los objetivos de este trabajo fueron evaluar los patrones clnicos y de recurrencia de los tumores de mama de acuerdo a su fenotipo determinado por inmunohistoqumica. Para ello categorizamos los fenotipos en aquellos que solo expresaron los receptores hormonales [RE+ y/o RP-, HER2-], aquellos que fue-
ron triple negativo (receptores hormonales negativos y HER2 negativo), y aquellos que sin importar la expresin de receptores hormonales expresaron HER2 [HER2+]. A pesar de que algunos autores separan a los tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o no receptores hormonales (HER2 puro vs Luminal B, respectivamente), en este estudio los incluimos como un solo grupo, ya que consideramos que HER2 es una variable independiente importante (Ross et al., 1998; Ross et al., 2003; Fritz et al., 2005).
MATERIAL Y MTODOS
Diseo del estudio Este es un estudio retrospectivo. Analizamos una gran base de datos hospitalaria que incluy pacientes con cncer de mama diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas durante los aos 2000 al 2002. Pacientes De todos los pacientes incluidos, 1.044 pacientes tuvieron los criterios de elegibilidad. Se revisaron las historias clnicas para determinar las principales caractersticas clinicopatolgicas de la enfermedad. Criterios de elegibilidad Los criterios de inclusin fueron: pacientes con cncer de mama cuyo diagnstico y tratamiento se realiz en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas, que tuvieron ciruga como tratamiento de inicio, seguimiento completo y material biolgico disponible. Los criterios de exclusin incluyeron ausencia de material biolgico, tratamiento incompleto y prdida de seguimiento. Clasificacin de los fenotipos Se realiz un estudio de inmunoshistoqumica para determinar la expresin del receptor de estrgeno (ER), receptor de progesterona (RP) y HER2. Para evaluar la expresin del RE y RP, se consider a un caso positivo, cuando en la muestra 10% de las clulas tumorales presentaron tincin. En caso del HER2 se realiz una cuantificacin en cruces; se consider un caso positivo cuando la muestra fue catalogada negativa o una cruz, y positiva cuando present una expresin de tres cruces (+++). Los fenotipos fueron categorizados de acuerdo a su estado de expresin de RE,
ABSTRACT
Introduction: The classification of breast tumors was based on histologic features, while clinicopathologic variables were used as predictors of clinical course of the disease. Studies of genetic profiles obtained a more accurate molecular classification. The objective of this study was to evaluate the clinical patterns and recurrence of breast tumors according to their phenotype determined by immunohistochemistry. Material and methods: We evaluated a cohort of 1044 patients diagnosed with operable breast cancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas. The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and / or PR +, HER2 +], triple negative [ER-, PR-, HER2-] and HER2 + [HER2 +, regardless of the status of hormone receptors]. We assessed significant prognostic phenotype. Results: In our cases, 519 (49.7%) had tumors [ER + and / or PR +, HER2-], 212 (20.3%) had triplenegative tumors and 313 (30.0%) had HER2 + tumors. 23.2% (242) of cases had local or distant recurrence and 22.5% (235) died. The phenotype [ER + and / or PR +, HER2 +] showed a higher frequency of bone metastasis (38.9%), followed by HER2 phenotype (27.2%) and triple negative (23.6%). The triple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (1.8%) compared with [ER + and / or PR +, HER2 +] and HER2 + (21.1% and 19.6%, respectively). Differences were found between phenotypes in disease-free survival (P = 0.001) and overall survival (P = 0.005) relative risks of recurrence and death were time-dependent. Conclusions: Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive. The determination of the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool for predicting the course of the disease.
RP y HER2. El primer fenotipo correspondi a [RE+ y/o RP+, HER2-], el segundo a triple negativo [RE-, RP- y HER2-], y el tercero a HER2 + [HER2+, sin importar la expresin del RE o RP] Anlisis estadstico Se realiz una descripcin de las principales variables clnico-patolgicas. La asociacin entre las variables clnico patolgicas y el fenotipo fue realizado mediante el test de Chi-cuadrado con una significancia del 95%. Realizamos el clculo de la sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida post recurrencia. La sobrevida global fue calculada desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte o fecha de ltimo seguimiento; la sobrevida libre de enfermedad fue calculada desde la fecha de la ciruga hasta la fecha de recurrencia o ltimo seguimiento. La sobrevida post recurrencia fue calculada desde el inicio de la recurrencia hasta la fecha de muerte o fecha de ltimo seguimiento. Las diferencias entre las sobrevidas entre los grupos triple negativo versus no triple negativo fue realizado con el test de log Rank. Adems se calcularon los riesgos relativos para los diferentes tiempos de sobrevida. En todas la pruebas se determin la significancia estadstica con P<0.05.
RESULTADOS
Caractersticas clinicopatolgicas Se incluyeron 1.044 pacientes quienes reunieron los criterios de elegibilidad, de los cuales 519 (49.7%) presentaron tumores [RE+ y/o RP+, HER2-], 212 pacientes (20.3%) presentaron tumores triple negativo y 313 pacientes (30.0%) presentaron tumores HER2+. El 52.0% de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 aos al ser diagnosticadas con la enfermedad, el 39.7% (414) tuvieron entre 50 a 69 aos y el 8.3% de los pacientes (87) tuvieron 70 aos de edad o ms. Los tumores HER2+ fueron los ms frecuentes (55.0%) entre las mujeres menores a 50 aos de edad al diagnstico, mientras que el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] fue el ms frecuente (11.6%) entre las mujeres de 70 aos a ms, encontrndose asociacin significativa entre el grupo
etario y el fenotipo de cncer de mama (P=0.006). El 49.6% de los pacientes (518) fueron premenopusicas y el 50.4% (526) fueron postmenopusicas, no existi asociacin significativa entre los fenotipos de cncer de mama y el estado menopusico (P=0.459). Con relacin al estadio patolgico, los tumores [RE+ y/o RP+, HER2-] se presentaron con ms frecuencia (17.9%) entre las pacientes con estadio I. Asimismo, en el grupo de pacientes con estadio II el fenotipo triple negativo se presento ms frecuentemente (59.8%), mientras entre las pacientes en estadio III no se observaron grandes diferencias. No se observ asociacin significativa entre el estadio patolgico y el fenotipo tumoral (P=0.194). El tamao tumoral se asoci significativamente con los fenotipos de cncer de mama (P=0.002), observndose que el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] se present con ms frecuencia (30.8%) en tumores menores o iguales a 2 centmetros, mientras que se encontr una mayor presencia de tumores triple negativo (14.2%) mayores a 5 centmetros. En 59 casos no se pudo determinar el tamao del tumor. Entre las pacientes con compromiso en los ganglios axilares el fenotipo triple negativo tuvo mayor frecuencia (55.7%), mientras que entre las pacientes sin compromiso axilar el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] se present con mayor frecuencia (55.7%); el compromiso axilar se asoci significativamente con el fenotipo de cncer de mama (P=0.021). El grado histolgico se asoci significativamente al fenotipo (P<0.001). Entre las pacientes con tumores bien diferenciados el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] tuvo mayor frecuencia (19.9%), mientras que entre los tumores pobremente diferenciados se hall una alta frecuencia del fenotipo triple negativo (62.7%). Con relacin a la invasin vascular o linftica, esta estuvo presente en el 47.7% (498) mientras que en el 52,3% (546) de los pacientes estuvo ausente, no encontrndose un asociacin significativa. Con respecto a la expresin de marcadores, el 62.5% de los casos (652) presentaron expresin del receptor de estrgeno, 48.5% (506) del receptor de progesterona y el 30.0% (313) presentaron expresin de HER2. Las caractersticas clinicopatolgicas estn descritas en la Tabla 1.
Tabla 1. Caractersticas de las pacientes con fenotipo triple negativo vs otros fenotipos de cncer de mama, INEN (Lima, Per) 2000 2002
Variable
Edad n (%) <50 50-69 70 Estado menopusico n (%) Premenopusica Postmenopusica Estadio AJCC n (%) Estadio I Estadio II Estadio III Desconocidoa Tamao tumoral n (%) 2.0 cm 2.0 5.0 cm > 5.0 cm Indeterminadoa Compromiso axilar n (%) Positivo Negativo Grado histolgico (Elston/Ellis) n (%) Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Pobremente diferenciado Indeterminadoa Invasin vascular o linftica Positivo Negativo RE Positivo Negativo RP Positivo Negativo Her2 Positivo Negativo 652 (62.5%) 392 (37.5%) 500 (96.3%) 19 (3.7%) 0 (0.0%) 212 (100.0%) 152 (48.6%) 161 (51.4%) NA
Total n=1044
543 (52.0%) 414 (39.7%) 87 (8.3%)
[RE+ y/o RP+, HER2-] n=519 (49.7%)

257 (49.5%) 202 (38.9%) 60 (11.6%)
Triple negativo n=212 (20.3%)

114 (53.8%) 87 (41.0%) 11 (5.2%)
HER2+ P n=313 (30.0%) (prueba chi-cuadrado)

172 (55.0%) 125 (39.9%) 16 (5.1%) 0.006
518 (49.6%) 526 (50.4%)
243 (46.8%) 276 (53.2%)
110 (51.9%) 102 (48.1%)
165 (52.7%) 148 (47.3%)
0.196
163 (16.3%) 526 (52.7%) 309 (31.0%) 46
89 (17.9%) 247 (49.8%) 160 (32.3%) 23
27 (13.6%) 119 (59.8%) 53 (26.6%) 13
47 (15.5%) 160 (52.8%) 96 (31.7%) 10
0.194
264 (26.8%) 629 (63.9%) 92 (9.3%) 59
151 (30.8%) 309 (62.9%) 31 (6.3%) 28
42 (21.3%) 127 (64.5%) 28 (14.2%) 15
71 (23.9%) 193 (65.0%) 33 (11.1%) 16
0.002
497 (47.6%) 547 (52.4%)
230 (44.3%) 289 (55.7%)
118 (55.7%) 94 (44.3%)
149 (47.6%) 164 (52.4%)
0.021
97 (11.0%) 468 (53.2%) 315 (35.8%) 164
83 (19.9%) 256 (61.2%) 79 (18.9%) 101
1 (0.6%) 65 (36.7%) 111 (62.7%) 35
13 (4.6%) 147 (51.6%) 125 (43.9%) 28
<0.001
498 (47.7%) 546 (52.3%)
252 (48.6%) 267 (51.4%)
86 (40.6%) 126 (59.4%)
160 (51.1%) 153 (48.9%)
0.051
506 (48.5%) 538 (51.5%)
388 (74.8%) 131 (25.2%)
0 (0.0%) 212 (100.0%)
118 (37.7%) 195 (62.3%)
NA
313 (30.0%) 731 (70.0%)
0 (0.0%) 519 (100.0%)
0 (0.0%) 212 (100.0%)
313 (100.0%) 0 (0.0%)
NA
Abreviaciones: DE: desviacin estndar; RE: receptor de estrgeno; RP: receptor de progesterona; HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidrmico; NA: no aplicable; AJCC: American Joint Committee on Cncer. a No considerado en el clculo de porcentajes ni en la prueba chi-cuadrado.
Tabla 2. Lugar de la primera recurrencia en pacientes con fenotipo triple negativo comparado con los otros fenotipos
Sitio de recurrencia
Hueso Pulmn Hgado Nodos distantes Pleural/peritoneal Cerebro Otros tejidos blandos Otros
Grafico 1: (A) Sobrevida libre de enfermedad segn el fenotipo de cncer de mama. (B) Sobrevida global segn el fenotipo de cncer de mama. (C) Riesgo de recurrencia segn fenotipo de cncer de mama. (D) Riesgo de muerte segn el fenotipo de cncer de mama
A
Sobrevida libre de enfermedad
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
Total n=242
75 (31.0%) 56 (23.1%) 39 (16.1%) 17 (7.0%) 17 (7.0%) 16 (6.6%) 91 (37.6%) 15 (6.2%)
[RE+ y/o RP+, HER2-] n=95 (39.3%)

37 (38.9%) 22 (23.2%) 20 (21.1%) 5 (5.3%) 9 (9.5%) 3 (3.2%) 25 (26.3%) 6 (6.3%)
Triple negativo n=55 (22.7%)

13 (23.6%) 11 (20.0%) 1 (1.8%) 5 (9.1%) 2 (3.6%) 5 (9.1%) 27 (49.1%) 4 (7.3%)
HER2+ n=92 (38.0%)

25 (27.2%) 23 (25.0%) 18 (19.6%) 7 (7.6%) 6 (6.5%) 8 (8.7%) 39 (42.4%) 5 (5.4%)
B
P=0.001
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
P=0.005
Sobrevida global
RE+ y/o RP+, HER2Triple negativo HER2+

2 4 6 8 10

0 2 4 6 8 10
Aos
Aos
Patrones de recurrencia de acuerdo al fenotipo (primer lugar de recurrencia) Con respecto al lugar de primera recurrencia, entre las pacientes que tuvieron metstasis sea como primera localizacin, el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] present una mayor frecuencia (38.0%). Los tumores triple negativo mostraron una tasa bastante baja en el hgado (1.8%) a comparacin de los tumores [RE+ y/o RP+, HER2-] y HER2+ (21.1% y 19.6%, respectivamente). Con respecto a la recurrencia cerebral, los tumores triple negativo y HER2+ mostraron tasas de recada ms altas (9.1% y 8.7%, respectivamente). Con respecto a la primera recurrencia en el pulmn, los tres fenotipos mostraron frecuencias de presentacin similares. Los lugares de primera recurrencia se encuentran descritos en la Tabla 2. Fenotipo y la sobrevida en pacientes con cncer de mama Durante el periodo de seguimiento el 23.2% (242) de los casos presentaron recurrencia local o a distancia y el 22.5% (235) de los pacientes fallecieron. Al evaluar la sobrevida libre de enfermedad estratificada segn el fenotipo, se encontr diferencias significativas (prueba de log-rank; P=0.001); las pacientes con tumores [RE+ y/o RP+, HER2-] tienen una sobrevida libre de enfermedad significativamente ms alta (sobrevida 8 aos=78.5%, IC 95% 76.5 - 80.5) a compa-
racin de las pacientes con tumores triple negativo (sobrevida 8 aos=69.5%; IC 95% 65.9 73.1) o HER2+ (sobrevida 8 aos=68.8%; IC 95% 66.1 71.5) quienes tuvieron una sobrevida libre de enfermedad ms corta, ver Grfico 1A. Se observ algo similar cuando se calcul la sobrevida global estratificada por fenotipos (prueba de log-rank; P=0.005); los tumores [RE+ y/o RP+, HER2-] tienen una sobrevida global significativamente ms alta (sobrevida 8 aos=78.9%, IC 95% 76.9 - 80.9) en comparacin con las pacientes con tumores triple negativo (sobrevida 8 aos=71.3%; IC 95% 68.0 74.6) o HER2+ (sobrevida 8 aos=73.2%; IC 95% 70.6 75.8) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de enfermedad, ver Grfico 1B. Los riesgos de recurrencia o fallecimiento entre los tres fenotipos analizados se estimaron en periodos anuales. Se observaron diferencias cuantitativas entre las tasas de recurrencia entre los fenotipos de cncer de mama; las pacientes con fenotipo triple negativo y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia hasta los dos aos despus de la ciruga, momento a partir del cual en los tres grupos se pueden observar tasas similares de recurrencia, ver Grfico 1C. Estas diferencias se hicieron mucho ms notorias con respecto al riesgo de muerte, donde los pacientes con fenotipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de muerte mucho mayor durante los primeros tres aos despus de la ciruga, ver Grfico 1D.
C
Riesgo relativo de recurrencia
0,20
0,10
0,15
Riesgo relativo de muerte
0,08
0,06
0,10
0,04
0,05
0,02
0,00 0 2 4 6 8 10
0,00 0 2 4 6 8 10
Aos
Aos
Efecto del fenotipo en la sobrevida postrecurrencia El fenotipo de cncer de mama fue una variable predictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente significativa (P=0.007). Se observ que los casos con tumores triple negativo tuvieron una mediana de sobrevida postrecurrencia mucho ms corta (8.0 meses) comparado con las pacientes con tumores [RE+ y/o RP+, HER2-] y HER2+ (25.5 y 16.0 meses, respectivamente). Al agrupar los casos segn el lugar donde ocurri la primera metstasis, se observaron diferencias significativas entre los fenotipos en los casos cuya recurrencia se produjo en los tejidos blandos o vsceras (P=0.022 y P=0.037, respectivamente), observn-
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia significativamente menor en las pacientes con primera recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple negativo (8.6 meses). Asimismo, entre las pacientes con primera metstasis en vsceras, los casos triple negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de sobrevida postrecurrencia (6.5 y 7.6 meses, respectivamente). Mediante el modelo de regresin de Cox, se observ que el riesgo de muerte de las pacientes con tumores triple negativo fue 1.8 veces ms alto con respecto a las pacientes con tumores [RE+ y/o RP+, HER2-]. Resultados similares se observaron al evaluar a las pacientes con primera recurrencia en tejidos blandos, donde los tumores triple negativo tuvieron
Tabla 3. Efecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia, segn el lugar de la primera recurrencia
Lugar de recurrencia
Todas las localizaciones [RE+ y/o RP+, HER2-] Triple negativo HER2+ Hueso [RE+ y/o RP+, HER2-] Triple negativo HER2+ Tejidos blandos [RE+ y/o RP+, HER2-] Triple negativo HER2+ Vscera [RE+ y/o RP+, HER2-] Triple negativo HER2+
N pacientes con recurrencia

95 55 92
N de muertes
69 48 67
Mediana de sobrevida postrecurrenciaa (meses)

25.5 8.0 16.0
IC 95% a
RR
IC 95% b
Pb
20.1 31.0 4.8 10.8 10.6 21.4
1.0 1.8 1.2
1.2 2.6 0.8 1.6
0.007 0.002 0.393
37 13 25
27 11 17
25.7 3.6 16.2
17.7 33.7 0.0 15.6 12.0 20.8
1.0 1.8 1.3
0.9 -3.6 0.7 2.4
0.246 0.101 0.386
29 29 42
20 25 31
26.8 8.6 21.5
21.3 32.2 4.8 12.0 14.3 28.7
1.0 2.1 1.2
1.2 3.9 0.7 2.0
0.022 0.012 0.600
44 20 46
33 19 38
20.7 6.5 7.6
9.4 -32.1 2.4 9.6 2.9 12.3
1.0 1.9 1.7
1.1 3.4 1.0 2.7
0.037 0.025 0.033
Abreviaciones: RR: riesgo relativo. a Mtodo de Kaplan Meier b Modelo de regresin de Cox para el tiempo postrecurrencia
un riesgo de muerte 2.1 veces ms alto con respecto a los tumores [RE+ y/o RP+, HER2-]. Por otra parte, al dividir a las pacientes segn su primera recurrencia en vsceras, los tumores triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de muerte ms alto (RR=1.9 y RR=1.7, respectivamente) comparados con las pacientes con tumores [RE+ y/o RP+, HER2-]. En las pacientes quienes presentaron metstasis sea como primer sitio de metstasis, no se observaron diferencias significativas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de muerte, ver Tabla 3.
DISCUSIN
Este estudio demuestra la importancia que tiene el perfil gentico del tumor en el curso clnico de la enfermedad. Hasta hace una dcada las variables que se evaluaban estaban basadas en hallazgos clnicos y patolgicos. Posteriormente, gracias a notables avances en la evaluacin de la expresin gentica, se pudieron construir perfiles moleculares de los tumores de
mama, lo que conllev a la agrupacin del cncer de mama en 4 subtipos moleculares, que incluyen a los subtipos luminal A, luminal B, HER2 y subtipo basal. (Perou et al., 2000; Sorlie et al., 2001). La caracterizacin de estos subtipos moleculares incluye el empleo de cDNA microarrays para evaluar la expresin de los genes que identifican a los tumores dentro de estas cuatro categoras. No obstante, esta es una tcnica cara y no es disponible en la rutina diaria, por lo que se ha creado una equivalente de estos subtipos moleculares mediante la evaluacin del Receptor de estrgeno, receptor de progesterona y HER2 por inmunohistoqumica. Un estudio realizado en la poblacin peruana mostr la distribucin de los subtipos moleculares, donde el subtipo luminal A fue el ms frecuente, seguido del triple negativo (21.3%), HER2 (16.2%) y el luminal B (13,2%) (Vallejos et al., 2010), observndose que nuestra poblacin tiene una frecuencia de tumores triple negativo ms alta que la poblacin caucsica (Spitale et al., 2009) En este trabajo decidimos agrupar a los tumores de mama en tres fenotipos. El primer fenotipo estu-
vo caracterizado solo por la expresin de receptores hormonales [ER+ y/o RP+, HER2 negativo]. El segundo fenotipo, triple negativo, estuvo caracterizado por la ausencia de la expresin de cualquier marcador [RE-, RP-, HER2-]. Y el tercer fenotipo se caracteriz por presentar la expresin de HER2 sin importar la expresin de receptores hormonales. Decidimos agrupar a los pacientes [RE y/o RP+, HER2+] y [RE- y RP-, HER2+] en un solo subgrupo, ya que consideramos la expresin de HER2 como una variable de pronstico independiente suficientemente fuerte. En este estudio pudimos observar una asociacin significativa entre el fenotipo y grupo etario, el tamao del tumor, compromiso axilar y grado histolgico. Se observ que los tumores triple negativo y aquellos que expresan HER2 son ms agresivos. Un mayor porcentaje de tumores Triple negativo present un tamao de tumor 5 cm, compromiso axilar, as como tumores con grado histolgico pobremente diferenciados, seguidos por los tumores que expresaron HER2 (Tabla 1). Este comportamiento clinicopatolgico ha sido descrito extensamente en la literatura (Dent et al., 2007; Liedtke et al., 2008; Onitilo et al., 2009; Zhao et al., 2009). Cuando se evaluaron los patrones de recurrencia, considerando el lugar de primera recurrencia, observamos un comportamiento distinto entre los tres fenotipos estudiados. En primer lugar, el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] mostr tener una mayor predisposicin para hacer metstasis sea, seguido por el fenotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2). La menor frecuencia de metstasis sea en los casos triple negativo ha sido descrita previamente por Liedkte et al. (2009) quien reporta un 13% de casos que presentaron recurrencia sea como primer sitio de metstasis, que no obstante, es una frecuencia mucho menor a la reportada en este estudio. El hgado constituy el rgano con menor frecuencia de recurrencias en tumores triple negativo, pero se pudo observar que los tumores los tumores con el fenotipo [RE+ y/o RP+, HER2-] fueron los que presentaron mayor recurrencia en este rgano como primer sitio de metstasis.
Cuando se evalu el curso clnico de la enfermedad, se pudo observar el comportamiento agresivo de los fenotipos HER2 y triple negativo, observndose que los tumores [RE+ y/o RP+, HER2] presentan un mejor pronstico en trminos de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global; previamente se ha descrito extensamente en la literatura que los tumores de mama con fenotipo luminal (aquellos que expresan receptores hormonales) presentan un mejor pronstico (Carey et al., 2006; Onitilo et al., 2009; spitale et al., 2009; Vallejos et al., 2010). Cuando analizamos los riesgos relativos de recurrencia, pudimos observar que la diferencia en el riesgo de recurrencia que existe entre los tres fenotipos solo se mantiene hasta los dos aos posteriores a la ciruga, luego de este periodo el riesgo de recurrencia es similar entre los fenotipos. Un hecho similar se observa cuando se evala el riesgo relativo de muerte, ya que una vez transcurridos tres aos luego de la ciruga, el riesgo es el mismo para los tres fenotipos (Grfico 01). Al analizar la sobrevida luego de la recurrencia, pudimos observar que el fenotipo triple negativo fue el que tuvo un comportamiento ms agresivo y presenta un riesgo relativo mucho ms alto que los otros dos fenotipos. En este estudio pudimos observar como el fenotipo determinado por inmunohistoqumica es til para predecir el curso clnico de la enfermedad. A pesar de que observamos que los fenotipos triple negativo y HER2 presentan ciertos patrones de agresividad similares, debemos sealar y resaltar que con la terapia blanco-dirigida anti HER2, esto va a cambiar (Untch et al., 2008; Normanno et al., 2009). Nuestra cohorte evaluada incluy a pacientes que fueron manejados bajo estndares de tratamiento, que en ese entonces no incluan el uso de drogas anti HER2 como trastuzumab o lapatinb, por lo que se esperara que exista una mayor diferencia en el pronstico de los casos HER2+ y triple negativo. En conclusin, el fenotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresivos. La determinacin del fenotipo por inmunohistoqumica es una excelente herramienta de pronstico del curso de la enfermedad.
"St Sebastian Healed by an Angel". Giovanni Baglione.
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Carcinoma neuroendocrino de clulas grandes primario del esfago

Luis J. Schwarz1, Luis A Mas1, Paola Montenegro1, Patricia Webb2, Franco Doimi2.
RESUMEN
Los tumores neuroendocrinos primaros del esfago son raros y difcilmente considerados dentro del diagnstico diferencial de los tumores primarios del esfago. En este artculo describimos el caso de un paciente de 76 aos portador de un tumor neuroendocrino de clulas grandes primario del esfago, el cual constituira el segundo caso reportado a nivel mundial, as como una revisin de la literatura.
ABSTRACT
Primary neuroendocrine tumors of esophagus are rare and hardly included in the differential diagnoses to esophageal tumors. In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroendocrine carcinoma primary of the esophagus; this would be the second case reported worldwide. A literature review is presented.
1 2
Departamento de Medicina Oncolgica, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. Departamento de Patologa, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.
INTRODUCCIN
Los tumores neuroendocrinos de esfago son extremadamente raros. En el anlisis del SEER (2003) (Surveillance, Epidemiology, and End Result Program), de 10 878 casos de tumor carcinoide el 64% se originan en el tracto gastrointestinal1, y de los cuales, el 29% son del intestino delgado, 14% del recto, 5% del estmago y el 5% del apndice. En esa revisin, solo se reportaron 6 casos primarios del esfago, representando apenas el 0.06% de todos los tumores carcinoides del tracto gastrointestinal y el 0.02% de todos los tumores malignos primarios del esfago1, 2. Los tumores neuroendocrinos pueden clasificarse como tumores carcinoides tpicos, tumores carcinoides atpicos, carcinomas de clulas pequeas y carcinoma neuroendocrino de clulas grandes. En este artculo describimos el caso de un paciente con carcinoma neuroendocrino de clulas grandes primario de esfago y realizamos una revisin sobre los tumores neuroendocrinos de esfago, su presentacin, diagnstico, pronstico y tratamiento.
tiroides con presencia de circulacin colateral en trax anterior, adems se observ ingurgitacin yugular moderada y leve pltora facial; adicionalmente se palp otra masa cervical de 4 cm de dimetro mal definida en el grupo IV-A, la cual es dura y est fija a planos profundos. Se realiz una nasofibroscopa que mostr una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a nivel de hipofaringe.
Figura 1. Extensa lesin neoformativa localizada a nivel del esfago de manera circunferencial con extensin hasta el tercio inferior del mediastino y extensin ceflica hasta los dos tercios inferiores de la regin cervical, la cual se encuentra en ntimo contacto con la glndula tiroides
Figura 2. Estudio de inminohistoqumica: A) Tincin con hematoxilina y eosina, B) Melan-A, C) Panqueratina, D) Sinaptofisina y E) Ki-67 A.
ESTUDIOS DE IMGENES
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-enero-2010): Se observa una extensa lesin neoformativa que se localiza a nivel del esfago de manera circunferencial con extensin caudal hasta el tercio inferior del mediastino y con extensin ceflica hasta los dos tercios inferiores de la regin cervical, la cual presenta ntimo contacto con la glndula tiroides, pero sin adecuada interfase con la misma, no descartndose infiltracin por la enfermedad. Dicha lesin no condiciona sndrome de la vena cava superior, pero la desplaza y lamina. A nivel de la trquea, dicha lesin condiciona una infiltracin y la disminucin de la luz a nivel de la horquilla esternal con un dimetro de 7 cm a nivel transversal. A nivel cervical se evidencia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y IV izquierdo. TAC DE TORAX (21-enero-10): Se observa un extenso proceso neoformativo captador de la sustancia de contraste, con bordes lobulados, a nivel del esfago y extendindose caudalmente hasta por 2 cm por encima de unin gastroesofgica en relacin al primario. Dicha lesin no condiciona el sndrome de vena cava superior, desplazando la trquea y el esfago disminuyendo su luz. Adicionalmente se observan ganglios mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de dimetro mayor de aspecto secundario. Se evidencia la presencia de tubo de traqueostoma en adecuada posicin. A nivel de los campos pulmonares, se aprecia un derrame pleural basal bilateral, que est asociado a las alteraciones intersticiales a manera de rbol en brote bilateral con predominio derecho, sugestivo de proceso especfico.
B.
C.
TAC DE ABDOMEN PELVIS (21-enero-10): Se presentan caractersticas normales. El 16 de enero de 2010, el paciente present un estridor moderado con una saturacin de O2 del 97%, con uso de msculos respiratorios accesorios. Se program una traqueostoma y exploracin cervical con biopsia, la que mostr caractersticas compatibles con un linfoma de alto grado (probablemente anaplsico). El 25 de enero de 2010, se realiz una endoscopa digestiva alta donde que describi una lesin proliferativa en el esfago a 20 cm de la arcada dental, de aspecto mamelonado y que estenosa la luz esofgica en un 70%. Se avanz hasta los 23 cm donde la tumoracin no permite el paso del instrumento y se tom una biopsia que mostr una extensa necrosis, por lo cual se realiz otra biopsia, pero esta vez en el ganglio cervical. El estudio histopatlogico y de inmunohistoqumica de la biopsia del ganglio linftico mostr un CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES con las siguientes caractersticas inmunofenotpicas: panqueratina positivo; sinaptofisina positivo, Ki-67 elevado (95%), CD20 negativo, CD3 negativo, TdT negativo, melan-A negativo, S-100 negativo, CD30 negativo, CD38 negativo y TTF-1 positivo.
PRESENTACIN DEL CASO

Un paciente varn de 76 aos de edad, natural de Huancavelica y procedente de Huancayo Chilca, agricultor y sin antecedentes mdicos de importancia, acudi a consulta presentando un tiempo de enfermedad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal, disfona, prdida de peso de aproximadamente 8 Kg, dificultad respiratoria y disfagia progresiva llegando a tolerar solo lquidos. Por este motivo se le realiz una TAC de trax que report un proceso neoformativo a nivel del esfago medio distal, asociado a un conglomerado ganglionar con un centro necrtico en las regiones del mediastino superior y medio. Este paciente fue admitido en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y fue evaluado inicialmente por el Departamento de Trax. Al examen fsico, el paciente present apariencia sumamente delgada con un estado de performance ECOG 2, se palp en la zona supraclavicular izquierda una adenomegalia de 3 cm de dimetro que se introduce al mediastino superior y desplaza la glndula
D.
E.
DISCUSIN
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco ms de 20 casos reportados, de los cuales uno corresponde a la descripcin de un tumor esofgico de colisin que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroendocrino de clulas grandes provenientes de un esfago de Barrett3. La edad de presentacin es de aproximadamente 60 aos (45 a 82 aos) y es ms frecuente en varones con un radio de 6:14. Los sntomas en la presentacin del carcinoma neuroendocrino primario de esfago son muy similares a los presentados en los carcinomas primarios de esfago: 64% disfagia, 43% prdida de peso, 14% dolor, 14% esofagitis de reflujo, 7% fatiga y 7% melena4; solo se ha descrito un paciente con un sndrome carcinoide, el cual tuvo una secrecin urinaria de 24 horas de 45 mg de acido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA)5. El lugar de presentacin ms comn es en el tercio inferior del esfago o en la unin esfago-gstrica, donde hay una mayor proporcin de clulas APUD (amine precursor uptake and decarboxylation cells), los tumores neuroendocrinos aparecen en el esfago en dos escenarios: a) como hallazgo incidental asociado a esfago de Barrett y adenocarcinoma; y b) como un tumor polipoide o nodular nico8. Dentro de los tipos histolgicos de tumores neuroendocrinos, el carcinoma neuroendocrino de clulas grandes ha sido descrito en tumores pulmonares, tmicos y de vejiga, y solo hay un caso descrito en el esfago, que es componente de un tumor de colisin3. Los criterios de diagnstico del carcinoma neuroendocrino de clulas grandes es controversial, no solo est basado en la descripcin microscpica, sino adems en la expresin de marcadores neuroendocrinos positivos por inmunohistoqumica o el hallazgo de grnulos neurosecretores por microscopa electrnica sumado al patrn neuroendocrino6. Las caractersticas histolgicas de estos tumores son: a) patrn histolgico comn a otros tumores neuroendocrinos (organoide, trabecular, etc.); b) presencia de necrosis; c) clulas poligonales con un ratio ncleo/ citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoflico; d) actividad mittica alta (> 10 mitosis por 10 campos de alto poder, lo cual puede relacionarse cuna una alta expresin de Ki 67; e) Nucleolo prominente con croma-
tina granular densa; f) Tincin de inmunohistoqumica tpica de tumores neuroendocrinos; g) grnulos neurosecretores citoplasmticos densos detectados por microscopa electrnica3. La sinaptofisina y cromogranina son los marcadores de inmunohistoqumica con expresin ms frecuente, no obstante, se ha reportado en tumores neuroendocrinos primarios de esfago, la expresin de enolasa neuroespecfica, citoqueratina AE1/AE3, serotonina, glucagn y polipeptido pancretico7. Debemos resaltar que en nuestro caso se observ la expresin de TTF-1, el que es expresado en carcinomas neuroendocrinos de clulas grandes primario del pulmn con una frecuencia del 85-90% de los casos (8), as mismo, se ha observado que los carcinomas neuroendocrinos que son extrapulmonares tambin tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos, por lo que la expresin de este marcador es insuficiente para determinar el origen pulmonar o no de esta clase de tumores9. En la serie de casos de Lindberg et al. (1997) se describe que los pacientes presentan las siguientes caractersticas al momento del diagnstico: estadio clnico I (6 pacientes); estadio clnico II (4 pacientes); estadio clnico III (un paciente) y estadio clnico IV (3 pacientes). El pronstico de estos tumores no est bien definido y normalmente son reconocidos como tumores de mal pronstico10, sin embargo, en la revisin de Hoang et al. (2007), 3 estaban vivos hasta el momento de dicho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento de 23 aos10; seis pacientes en la literatura inglesa han tenido un seguimiento entre 1 a 8 aos11,12,13,14,15,16,17, y si se suman estos resultados tenemos 11 pacientes con una sobrevida libre de enfermedad entre 1 a 23 aos (media de 3 aos, mediana de 5.5 aos). No hay muchos datos sobre la histologa de los tumores neuroendocrino de clulas grandes de presentacin extrapulmonar. En cuanto al tratamiento, se describe la reseccin tumoral transhiatal, inclusive con metastasis ganglionar14 y el uso de la terapia sistmica con de sales de platino, somatostatina e inclusive talidomida18. En conclusin, los tumores neuroendocrinos primarios de esfago son poco frecuentes, con un poco ms de veinte casos reportados a nivel mundial, de los cuales, solo se ha reportado un caso previo de carcinoma neuroendocrino de clulas grandes en el
esfago en un tumor de colisin. La edad de presentacin es en promedio de 60 aos, con mayor frecuencia en hombres y un pronstico variable; su presentacin est relacionado con los sntomas ocasionados por el tumor y con poca frecuencia estn asociados
al sndrome carcinoide; la opcin teraputica a ttulo curativo es la quirrgica en casos de estadios clnicos tempranos (EC I y II), mientras que en la enfermedad localmente avanzada y metasttica, el tratamiento es a titulo paliativo.
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"Tobias Healing the Blindness of His Father". Jacques Blanchard.
Cncer de pulmn de clulas no pequeas: tratamiento neoadyuvante

Luis Ms Lpez1
RESUMEN
El cncer de pulmn constituye una de las principales causas de muerte por cncer a nivel mundial. En este artculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia.
ABSTRACT
Lung cancer is one of the main causes of death due to cancer worldwide. This article discusses the role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of this neoplasia.
Departamento de Medicina Oncolgica, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.

INTRODUCCIN
El cncer de pulmn es la principal causa de mortalidad por cncer a nivel mundial, con cifras que describen de ms de 1.1 milln de muertes por ao1. En EEUU, esta neoplasia es la primera causa de muerte. Se han reportado 219,440 casos nuevos (116,090 en varones y 103,350 en mujeres) y 159,390 muertes (88,900 varones y 70,490 mujeres) en el ao 2009. En el Per, de acuerdo al Registro del Cncer de Lima Metropolitana (1994-1997), el cncer de pulmn ocupa el tercer lugar de incidencia de cncer en varones y el quinto lugar en mujeres, con una tasa de incidencia cruda en varones de 11.24 x 100,000 habitantes y en mujeres de 6.74 x 100,000 habitantes. Los datos del Registro del Cncer Poblacional de Trujillo (1996-2002), muestran una tasa de incidencia de 3.3 casos x 100,000 en varones y 2.90 x 100,000 en mujeres. Segn el Registro de Cncer de Arequipa (20022003), la tasa de incidencia en ambos sexos es de 6.90 x 100,000 habitantes. La ciruga es el tratamiento de eleccin para el cncer de pulmn en estadios tempranos, la supervivencia a los cinco aos de los pacientes operados que no reciben tratamiento complementario vara desde el 67% al 23% (para pacientes con estadio clnico IA y IIIA, respectivamente)1. Las recurrencias se presentan principalmente en sitios extratorcicos, por lo que el objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
fermedad micrometastsica. El tratamiento adyuvante del cncer de pulmn de clulas no pequeas puede resumirse en el contexto de los estudios previos a la publicacin de los resultados del grupo cooperativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group), que marca el inicio de la era del tratamiento adyuvante en el cncer de pulmn resecado quirrgicamente.
INICIOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE EN NSCLC

En el ao 1991, un consenso internacional recomend que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no haba demostrado beneficios y debera ser considerada experimental. Se analizaron 50 estudios clnicos de los 30 aos previos que reclutaron un total de 10,000 pacientes. Sin embargo, estos estudios eran con poco nmero de pacientes, de diseo inadecuado y esquemas que contenan drogas con poca o nula actividad en cncer de pulmn10. En 1995 se public un meta-anlisis realizado por el NonSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCCG) que evalo el rol de la quimioterapia en NSCLC. Catorce estudios con un total de 4,357 pacientes
evalan el rol de la quimioterapia luego de la ciruga. Cinco estudios con 2,145 pacientes evalan esquemas que contienen agentes alkilantes, estos pacientes presentaron una menor supervivencia hazard ratio HR a los 5 aos, 1.15; intervalo de confianza del 95% [CI], 1.041.27; P = 0.05). Ocho estudios con un total de 1,394 pacientes usaron regimenes basados en platino y se demostr un 5% de mejora en la supervivencia en los pacientes que recibieron quimioterapia (HR, 0.87; 95% CI, 0.741.02; P = 0.08), pero sin significancia estadstica; aunque estos estudios no brindaron suficiente evidencia para la prctica clnica diaria permitieron el inters en el desarrollo de modalidades de tratamiento con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11.
lizada de acuerdo al criterio del mdico tratante. Con un seguimiento de 34.6 meses, el Riesgo Relativo fue de 1.02 (95% CI, 0.771.35; P = 0.90), este estudio no tena poder estadstico para demostrar beneficio de la adicin de quimioterapia13. Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) En este estudio, pacientes portadores de NSCLC EC I, II o IIIA operados fueron randomizados para recibir o tres ciclos de quimioterapia (mitomicina, vindesina y cisplatino) u observacin. La radioterapia postoperatoria (PORT) fue utilizada de acuerdo al criterio del mdico tratante. Con un seguimiento de 64.5 meses no se demostr diferencia estadstica significativa entre los grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el grupo de observacin; con un RR para la supervivencia global de 0.96 (95% CI, 0.811.13; P = 0.589), y un RR para la Sobrevivencia Libre de Progresin de 0.89 (95% CI, 0.761.03; P = 0.128). El 43% de los pacientes recibieron tratamiento con PORT14.
ESTUDIOS PREVIOS AL IALT

North American Intergroup Trial INT0115 (ECOG 3590) Es el nico estudio que incluy tratamiento con radioterapia postoperatoria en todos los pacientes, el diseo inclua cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y etopsido en forma concurrente con la radioterapia torcica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12. Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de seguimiento de 44 meses, no se obtuvo diferencia significativa en la mediana de la supervivencia entre el grupo que recibi radioterapia torcica (39 meses; 95% CI, 3052 meses) con el grupo que recibi tratamiento con quimioterapia y radioterapia concurrente (38 meses; 95% CI, 3142 meses; P = 0.56). No se pudo demostrar disminucin del riesgo de recurrencia entre el grupo de radioterapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia concurrente (Riesgo Relativo de 0.98; 95% CI, 0.771.25); este estudio no ha sido incluido en el Meta-anlisis del Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5. Big Lung Trial (BLT) El Big Lung Trial (BLT) evala el rol de la quimioterapia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de NSCLC. Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ciruga fueron randomizados para recibir quimioterapia u observacin con esquemas basados en Platino: Cisplatino/Vindesine, Cisplatino/Ifosfamida/Mitomicina, Cisplatino/Vinblastina/Mitomicina o Vinorelbine/Cisplatino. La radioterapia postoperatoria (PORT) fue uti-
ESTUDIO IALT
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) Luego del meta-anlisis de 1995 del grupo NSCLCCG, el estudio IALT fue la primera prueba clnica que mostr evidencia del beneficio en supervivencia de los pacientes con NSCLC operados que reciban quimioterapia adyuvante. 1,867 pacientes operados adecuadamente en estadios clnicos I, II, o III fueron randomizados a observacin o cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino (Cisplatino con Vindesina, Vinorelbine o Etoposido). La eleccin del esquema de tratamiento y la indicacin de PORT fue a discrecin de cada centro participante. Un promedio de 50 % de los pacientes recibiern la combinacin de Cisplatino/Etopsido y PORT fue planificada en 31% de los pacientes, con un seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejora de la supervivencia en el grupo asignado a quimioterapia comparado al grupo de observacin RR, 0.86; 95% CI, 0.760.98; P < 0.03. Este beneficio se traslada en una ventaja absoluta de 4% a los cinco aos. Este trabajo no cambi los patrones de tratamiento de pacientes operados por cncer pulmonar, pero permiti una investigacin intensa del valor de la quimioterapia adyuvante en cncer pulmonar operado2. Este estudio fue actualizado en el congreso de 2008 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), con una mediana de seguiSOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 39
Tabla 1. Patrones de recurrencia luego de ciruga para cncer de pulmn

Autor
Feld et al.
Estadio clnico
T1 N0 T2 N0 T1 N1
N pacientes
162 196 32 93 114 46 103 170 158 18 226 346
Patron de recurrencia % Loco-regional Distancia

9 11 9 16 8 13 17 6 6 28 5 9 17 30 22 31 54 52 61 15 23 39 7 17
Martini et al.
T1-2 N1(epid) T1-1 N1(adeno) T2-3 N2 (Epid) T2-3 N2 (adeno)
Pairolero et al.
T1 N0 T2 N0 T1 N1
Thomas et al.
T1 N0 (epid) T1 N0 ( No epid)
miento de 7 aos, el RR para supervivencia global de los pacientes asignados a quimioterapia u observacin fue de 0.91 (95% CI, 0.811.02; P = 0.10), la supervivencia libre de progresin fue 0.88 (95% CI, 0.780.98; P = 0.02). el beneficio de supervivencia global fue perdido durante el seguimiento en el tiempo15.
ESTUDIOS POST IALT

National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) JBR.10 En este estudio, 482 pacientes con cncer de pulmn a clulas no pequeas EC IB o II completamente resecados fueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia con el esquema Cisplatino/Vinorelbine u observacin, no se permiti radioterapia postoperatoria. El Riesgo Relativo para supervivencia global fue RR, 0.69 (95% CI, 0.520.91; P = 0.0009, luego del ajuste de un anlisis intermedio P = 0.04). El Riesgo Relativo para supervivencia libre de recurrencia fue RR 0.60 (95% CI, 0.450.79; P < 0.001), fue mejor en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con quimioterapia comparado al grupo de observacin4. El anlisis de subgrupos mostr que los pacientes con estadio clnico IB tratados con quimioterapia post-operatoria no obtenan beneficio en supervivencia comparado al grupo que solo recibi observacin (P = 0.79). Una evaluacin retrospectiva para evaluar el impacto de la edad en la supervivencia demostr que los pacientes mayores de 65 aos de edad obtuvieron beneficio con quimioterapia (RR: 0.61; 95% CI, 0.380.98), un beneficio similar visto en toda la poblacin de pacientes16. Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron 840 pacientes con NSCLC en estadios clnicos IBIIIA operados de 101 centros en 14 pases a reciber quimioterapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine postoperatoria comparado con solo observacin. Luego de un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo relativo de muerte fue disminuido en una manera significativa en los pacientes que recibieron tratamiento comparado a los asignados a observacin (RR = 0.80; 95% CI, 0.660.96; P = 0.017), esto se traduce en un 8.6% de beneficio absoluto a los 5 aos el cual persiste en un seguimiento de 7 aos 8.4%. Los riesgo relativos de cada
estadio clnico fueron: EC IB: RR, 1.10; 95% CI, 0.761.57. EC II: HR, 0.70; 95% CI, 0.491.03. EC IIIA: RR, 0.69; 95% CI, 0.520.90. este estudio confirm el beneficio de la quimioterapia adyuvante3. En este estudio el 33% de los pacientes en el grupo de observacin y el 22% de los pacientes en el grupo de tratamiento activo recibieron tratamiento con radioterapia post operatoria, un anlisis no planificado del subgrupo de pacientes que recibi radioterapia postoperatoria mostr que los pacientes con N2 se benefician de la adicin de radioterapia a la quimioterapia, aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se beneficiaron de la adicin de radioterapia. Adicionalmente los pacientes del grupo de observacin con enfermedad ganglionar N1 y N2 se beneficiaron de la radioterapia postoperatoria. Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial Este estudio enrol 344 pacientes con NSCLC estadio clnico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de carboplatino-paclitaxel u observacin. Los pacientes no recibieron radioterapia postoperatoria. El estudio fue cerrado tempranamente cuando un anlisis intermedio mostro un beneficio absoluto del 12% de ventaja en la superviviencia del 71% contra el 59% en el grupo de tratamiento con quimioterapia comparado con el grupo en observacin, el anlisis a los cuatro aos mostr un RR, 0.62 (95% CI, 0.410.95; P = 0.028)17. En la reunin del ASCO del 2006, los resultados del CALGB 9633 fueron actualizados con un seguimiento promedio de 57 meses, se observ que se perda el beneficio en la supervivencia18. Cuando se realiz un seguimiento de ms tiempo, la supervivencia no fue diferente en ambos grupos (RR = 0.80; 95% CI, 0.601.07; P = 0.10. la publicacin final con un seguimiento de 74 meses encontr un RR: 0.83, 90% CI 0.641.08; P = 0.12)46. En un anlisis no planificado, los pacientes con tumores mayores de 4 cm. tuvieron un beneficio de mejora de supervivencia (RR: 0.69; 95% CI, 0.480.99; P = 0.043). Meta-anlisis: LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) El meta-anlisis LACE fue desarrollado con la finalidad de poder identificar las opciones de tratamiento con mayor beneficio. Datos individuales de 4.584 pacientes que participaron en cinco estudios fueron analizados (BLT, ALPI, IALT, JBR.10, ANITA). Con un seguimiento medio de 5.2 aos, el RR de muerte fue 0.89 (95% CI, 0.820.96; P = 0.005), que corresponde a un beneficio
absoluto a los cinco aos de 5.4% para el grupo que recibi tratamiento con quimioterapia adyuvante. El beneficio de tratamiento vara segn el estadio clnico de la enfermedad. RR de muerte para EC IA = 1.40 (95% CI, 0.952.06), EC IB = 0.93 (95% CI, 0.781.10), EC II = 0.83 (95% CI, 0.730.95), EC III = 0.83 (95% CI, 0.720.94). El beneficio del tratamiento no se afecta por la segunda droga que acompaa al platino (vinorelbine, etoposido, vinca-alcaloides). El RR con vinorelbine: 0.8 (95% CI, 0.700.91), con etoposido o vinca alcaloides 0.92 (95% CI, 0.801.07), Otras drogas: 0.97 (95% CI, 0.841.13). El estado de actividad fue asociado con un mayor beneficio, los pacientes con estado de actividad ECOG 2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con tratamiento adyuvante. En este estudio el efecto de la quimioterapia no fue alterado por edad, sexo, radioterapia o dosis de cisplatino, histologa o tipo de ciruga5. Estudios de tratamiento adyuvante basados en Uracil/Tegafur Uracil/tegafur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento adyuvante de NSCLC en el Japn. Un meta-anlisis de seis estudios clnicos randomizados que compara tratamiento adyuvante con UFT a la ciruga, Datos de 2,003 que participaron en estos estudios fueron evaluados. La supervivencia a los 5 y 7 aos fue mayor en el grupo de UFT comparado con ciruga sola. RR: 0.74 (95% CI, 0.610.88; P = 0.001). No se han realizado estudios de UFT fuera de Japn 24.
ganglionar era N0 N1, sin embargo, en los pacientes N2 se demostr beneficio de la supervivencia global27. En un estudio retrospectivo de la Clnica Mayo con pacientes con enfermedad N2, se observ una mejora en el control local de la enfermedad, as como en la supervivencia global a los cuatro aos en pacientes que recibieron PORT28. En un anlisis no planificado del estudio ANITA de los pacientes con enfermedad N2 que recibieron PORT, se observ un beneficio en la supervivencia en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron quimioterapia y recibiern PORT3. Un anlisis reciente de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3590, mostr que el riesgo de muerte con enfermedad intercurrente en los pacientes con NSCLC resecados con Estadios Clnicos II o IIIA, no se increment con el uso de PORT o asociado a quimioterapia29. Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que recibieron PORT no mostr incremento en el riesgo de enfermedad intercurrente asociado a la radioterapia30. Estos datos sugieren que se debe realizar una cuidadosa evaluacin individual del paciente para definir el uso de PORT. El estudio clnico Lung Adjuvant Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se encuentra en fase de reclutamiento que revelar el valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes con enfermedad N2.
RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA
Existe un constante debate del valor de la radioterapia postoperatoria en los pacientes con NSCLC operado. Estas controversias tienen su respaldo en el resultado negativo de la radioterapia como tratamiento complementario a la ciruga del resultado del metaanlisis publicado en 1995, se mostr en este estudio un efecto adverso que era evidente mayormente en los pacientes con N0 y N126 sin observarse el efecto adverso en los pacientes con N2. Un anlisis de la base de datos Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Lally y colaboradores no encontraron beneficio en el uso de PORT, este anlisis mostr deterioro en la supervivencia de los pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONSTICOS Y PREDICTIVOS

Un factor pronstico es una caracterstica basal del paciente o del tumor que brinda informacin del resultado independiente del tratamiento que se indique al paciente. Un factor predictivo es una caracterstica del tumor o del paciente que nos brinda informacin del resultado de un tratamiento especfico. Es preciso definir adicionalmente que un biomarcador puede ser pronstico y predictivo en forma simultanea, en la actualidad existe un inters creciente en el rea de identificar biomarcadores pronstico y predictivos con la finalidad de poder individualizar los tratamientos. En el contexto del tratamiento adyuvante de los pacientes portadores de NSCLC operado se han realizado evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores los cuales detallaremos a continuacin.
Excision repair cross-complementation Group 1 Los pacientes que participaron en el IALT fueron evaluados en forma retrospectiva usando pruebas de Inmunohistoquimica para la expresin de la proteina ERCC-1 (excision repair cross-complementation Group 1). Se evaluaron 761 muestras tumorales, 335 (44 %) fueron positivas y 426 (56%) negativas. La quimioterapia adyuvante basada en platino prolong la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negativos (RR=0.65, IC 95% 0.50-0.86) pero no en los casos ERCC1 positivos (RR: 1.14; 95% CI: 0.841.55). En los pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante los pacientes con tumores ERCC1 positivos tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes con tumores ERCC1 negativo (RR: 0.66; 95% CI: 0.490.90)31. Beta Tubulina-III Las tubulinas constituyen un grupo de protenas que son vitales para la estructura de la clula, movimiento, mitosis y metabolismo. La alta expresin de TubIII en NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de respuestas y menor supervivencia cuando reciben tratamiento con agentes anti-microtbulos. Winton et al. public los resultados del estudio JBR10, donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes incluidos fueron evaluados para la expresin de TubIII por inmunohistoqumica. La alta expresin de TubIII fue asociada con una pobre supervivencia libre de recurrencia (RR: 1.52; 95% CI: 1.052.22; P = 0.03), observndose una similar en la supervivencia global RR: 1.39; 95% CI: 0.962.01; p = 0.08. Sin embargo, en el grupo de alta expresin de TubIII (n = 133) los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa libre de recurrencia ms favorable que el grupo control (RR: 0.45; 95% CI: 0.270.75; p = 0.002). Similares resultados fueron observados para la supervivencia global (RR: 0.64; 95% CI: 0.391.04; p = 0.007). Estos resultados muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la sobrevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los pacientes con alta expresin de beta-tubulina. Ribonucleotido reductasa RRM1 Bepler y colaboradores demostr que la expresin en los tumores del gen RRM1, que codifica para la subunidad regulatoria de la ribonucletido reductasa es un biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento con quimioterapia basada en la combinacion Cisplatino/Gemcitabina, lo mismo que la expresin de ERCC-1 es predictivo de respuesta32.
PERFILES MOLECULARES
Los estudios han confirmado el beneficio del tratamiento adyuvante en mejorar la supervivencia de los pacientes con cncer de pulmn operado. Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con estadios clnicos I tienen un supervivencia de 70%, lo cual indica que existe una subpoblacin de pacientes que presentan un peor pronstico, as como subpoblaciones de pacientes con estadios II y III en donde el beneficio de la quimioterapia adyuvante sera no beneficiosa. Los perfiles de expresin de mRNA de los tumores resecados estn siendo estudiados usando dos mtodos. Las plataformas de microarreglos de alta densidad, que no es clnicamente aplicable por la necesidad de laboratorios altamente especializados y anlisis estadsticos complejos. Modelos pronsticos basados en la expresin de un nmero limitados de genes usando reaccin de la cadena de polimerasa en tiempo real (RTPCR) tendra mayor utilidad clnica se considera actualmente como el estndar para evaluar las plataformas genticas por su relativa facilidad de reproduccin y relativa simpleza de su metodologa. Existen muchos estudios publicados y ninguno de ellos hasta la actualidad muestra una plataforma que disponible para su aplicacin clnica. Los puntos crticos son la reproducibilidad y la validacin estadstica.
do Estadios Clnicos IBIIIA. Este estudio fue cerrado tempranamente luego de observarse los resultados negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation in Advanced Lung Cancer)38. El estudio SWOG 0023 (the Southwest Oncology Group trial 0023)39, incluy pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que fueron randomizados a recibir Gefitinib o placebo por dos aos luego de haber completado quimioterapia y radioterapia adyuvante, los resultados fueron negativos y se observ un deterioro de la supervivencia. El estudio RADIANT (Randomized Double-blind Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC estadios I-B a IIIA, luego de recibir cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino, los pacientes con sobre-expresin del EGFR ya sea por inmunohistoqumica o FISH sern randomizados a recibir erlotinib 150 mg diarios por dos aos o placebo. Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular El estudio fase III ECOG 1505, ha sido diseado para evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia. Pacientes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con EC II y IIIA sern randomizados a recibir cuatro cursos de quimioterapia basada en platino: cisplatino/vinorelbine, cisplatino/docetaxel o cisplatino/gemcitabina con o sin bevacizumab, los pacientes asignados al grupo de tratamiento recibirn en forma concomitante bevacizumab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en forma concurrente con la quimioterapia, culminado dicho tratamiento los pacientes continuarn con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 ao. Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio tengan una adecuada evaluacin de los grupos ganglionares mediastinales, Grupo ganglionar 7 en todos los pacientes, Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del lado izquierdo, se piensa reclutar 1500 pacientes. Vacunas tumorales El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonSmall Cell LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la vacuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Clnicos IB/II cuyos tumores expresen el antgeno MAGEA3. Se espera reclutar 2000 pacientes.
CONCLUSIONES
El tratamiento adyuvante es recomendado en pacientes portadores de NSCLC operado, EC II-III. Los beneficios son modestos con una mejora absoluta en la supervivencia de un 5%. Deben identificarse biomarcadores para poder personalizar el tratamiento. El rol de la radioterapia postoperatoria est por de finirse.
ROL DE LOS NUEVOS AGENTES EN EL TRATAMIENTO ADYUVANTE

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-especfico en el tratamiento de NSCLC avanzado, existe un gran inters en de la evaluacin de estos agentes en el tratamiento adyuvante. Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento Epidermal El estudio Fase III JBR.19 ha sido diseado para evaluar el rol de Gefitinib en pacientes con NSCLC opera-
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Medicamentos que transforman la vida de los pacientes

Dr. Jose Josn, Director Mdico de Roche 300. Ese es el nmero aproximado de medicamentos que en los ltimos 10 aos han sido aprobados para ser comercializados y que estn ayudando a prolongar la calidad y la vida de los pacientes. Como en el tratamiento del cncer, las nuevas opciones para pacientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alternativas para las llamadas enfermedades hurfanas. Si nos enfocamos en el cncer, podemos observar cambios radicales en la historia de esta enfermedad: - La expectativa de vida de los pacientes con cncer se ha incrementado en aproximadamente 3 aos desde 1980. Por otro lado, de acuerdo a un nuevo informe del Instituto Nacional del Cncer, entre 2003 y 2007, las tasas de mortalidad se redujeron un promedio de 1,6% anual. - Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 aos aument en 19% para las mujeres con cncer de mama, en 50% en hombres con cncer de prstata, en 35% en pacientes con cncer de colon y recto, y en 39% para el cncer de pulmn y bronquios.1 - Un informe de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica (ASCO) identific 12 grandes avances en el tratamiento del cncer durante el 2010 y, entre ellos, 8 en relacin con nuevos medicamentos.2 Como se remarc en ASCO, cientficamente, nunca se ha estado en mejor posicin en el avance del tratamiento contra el cncer, se conocen actualmente muchas vas celulares que pueden conducir al cncer, y se ha aprendido cmo desarrollar medicamentos que bloqueen esas vas. Y cada vez se sabe ms como personalizar la terapia a la gentica nica del tumor y del paciente.3
1
Los nuevos medicamentos, en muchos casos desarrollados por biotecnologa, estn jugando un rol trascendente y predominante, hay alrededor de 250 medicamentos biotecnolgicos aprobados para 380 indicaciones.4 Los cientficos de la industria farmacutica investigan las bases moleculares de una enfermedad, seleccionan compuestos contra nuevos blancos (targets) y conducen estudios clnicos con miles de pacientes en diferentes lugares del mundo con el objetivo de encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cuidado de la salud y satisfagan necesidades no atendidas. Este desarrollo es un proceso largo y complejo, la inversin en costos es alrededor de1.2 billones de dlares para desarrollar un producto biotecnolgico, el tiempo de duracin total de desarrollo es de 10 a 15 aos. La seguridad del paciente es lo ms importante, y debe garantizarse de igual manera tanto en la fase de estudios clnicos como cuando el producto est en el mercado. Esto se hace a travs de la Farmacovigilancia que es la recoleccin permanente de informacin de seguridad del medicamento que involucra al mdico, al paciente, a la industria y al gobierno. El riesgo de problemas de inmunogenicidad, sobre todo en el manejo de medicamentos biotecnolgicos (protenas de alto peso molecular) es una de las principales razones de hacer un seguimiento meticuloso de su uso, sobre todo con la futura introduccin de medicamentos biosimilares.5 Tener un control meticuloso de cmo viene actuando un producto que ya est en el mercado no solo es deber de la industria farmacutica y del profesional de la salud, sino que es un acto de responsabilidad para con el paciente y su familia.
AVISO
ONCOSALUD
National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology and End Results, Fast Stats: An interactive tool for access to SEER cancer statistics, Surveillance Research Program, National Cancer Institute, http://seer.cancer.gov/ faststats. accessed 17 May 2011. 2 American Society of Clinical Oncology, N.J. Petrelli, et al., Clinical Cancer Advances 2009: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention and Screening A Report From the American Society of Clinical Oncology, Journal of Clinical Oncology, 27, No. 35: (10 December 2009). 3 Richard L. Schilsky, MD, Professor, University of Chicago, and former President, ASCO, 2008. 4 2011 Profile Phrma http://www.phrma.org/sites/default/files/159/phrma_profile_2011_final.pdf 5 Josan J. El Reto de los Medicamentos Biosimilares. Diagnstico, Volumen 49, Numero 4 Octubre diciembre 2010. http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2010/oct-dic/173-176.html
"The Surgeon". Jan Sanders van Hemessen.
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante de Clulas Progenitoras Hematopoyticas en Pacientes con Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los aos 1994-2005
Miguel Angel Ticona Castro1
RESUMEN
"Anatomical studies of a male shoulder", 1509-10. Leonardo da Vinci.
Antecedentes: El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas (TCPH) en el tratamiento de Linfoma Hodgkin (LH), Linfoma no Hodgkin de Bajo Grado (LNHBG) y Linfoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o refractario ha mostrado beneficios que en nuestro pas se ven limitados por la limitada accesibilidad, capacidad de aseguramiento y altos costos. La experiencia de doce aos en la realizacin de TAD TCPH en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada.
Mdico onclogo. EsSalud - Tacna.

Material y mtodos: Se colectaron datos clnicos de todos los pacientes con el diagnstico de Linfoma Hodgkin o Linfoma No Hodgkin que fueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplante de Mdula sea (UTMO) del HNERM, entre Enero 1994 a Diciembre 2005. Se incluyeron 25 casos que cumplan criterios OMS. Los regimenes de movilizacin incluyeron ICE (55%), Ciclofosfamida (33%) y GCSF (11%) en LH; Ciclofosfamida (100%) en LNHBG; y, Ciclofosfamida (63%), ICE (27%) y GCSF (9%) en LNH agresivo. Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36%), BEAM (27%) en LH; BEAC (100%) LNHBG; y, BEAC (33%) y BEAM (33%) en LNHAG. 23 (92%) recibieron TCPH autlogo, (4%) con LH, TCPH alognico, y 1 (4%) con LNHAG, TCPH singnico, respectivamente. Resultados: Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE). En LH, SG 50% a 3 aos y SLE 40% a 3 aos. En LNHBG, SG 75% a 7,7 aos y SLE 70% a 3 aos. En LNHAG, SG fue 40% a 4 aos y SLE 50% a los 4 aos. No se detect ninguna muerte asociada al tratamiento. Conclusin: TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o refractario con buena tolerancia y efectividad. Se deben propugnar medidas para su mayor cobertura y accesibilidad.
INTRODUCCIN
El tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) o linfoma No Hodgkin (LNH) ofrece la posibilidad de cura en un porcentaje variable a la primera lnea de tratamiento, a pesar de ser entidades distintas y con una subclasificacin de acuerdo al grado de enfermedad y con distintos matices de pronstico y conducta teraputica. Sin embargo, el tratamiento de la enfermedad en recada o refractaria, de ambas entidades, tiene la tendencia cada vez ms creciente respecto al uso de terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas (TCPH) por haber logrado mayores porcentajes de respuesta completa(CR), sobrevida global (OS) y sobrevida libre de enfermedad (DFS), Linfoma de Hodgkin TAD con TCPH autlogo es la terapia estndar para pacientes con recada de LH1-4. Nadenanee et al.2 incluyeron 24 pacientes con LH en recada con fracaso de alcanzar una remisin o con caractersticas de pobre riesgo que fueron sometidos a TAD TCPH, en un periodo de seguimiento de 2 aos, obtuvieron una OS y DFS de 72% y 59%, respectivamente. El Grupo Italiano per lo Studio del Linfomi (GISL) condujo un estudio comparativo entre terapia convencional (TC) y TAD TCPH autlogo en pacientes con LH con recada a la primera lnea de tratamiento3. La sobrevida global a 4 aos fue de 81% en el grupo TAD-TCPH versus 38% en el grupo TC (p=0.019). Los factores que predijeron una mayor OS fueron la edad < 45 aos, la ausencia de sntomas sistmicos y un estado de Perfomance < 1. TAD con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67% (p=0.001) segn un anlisis multivariado para sobrevida. Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo ms adelante4, mostr una mayor DFS en 102 pacientes con LH en primera recurrencia o refractarios a quienes se administr un rgimen de quimioterapia secuencial de altas dosis (HDS) con TCPH autlogo. En un periodo de seguimiento de 5 aos la OS y la sobrevida libre de eventos (EFS) fueron 64% y 53%, respectivamente. De una manera significativa, los pacientes con enfermedad refractaria tuvieron una respuesta ms pobre en trminos de OS y EFS. No hay indicacin corriente para TAD y TCPH en primera respuesta completa an en pacientes con caractersticas de mal pronstico al momento del diagnstico; ms aun el uso de regmenes de quimioterapia ms intensos en primera lnea (p. Ej. BEACOPP,
ABSTRACT
Background: High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) for the treatment of recurrent or refratory Hodgkins Lymphoma (HL), Low-Grade Non-Hodgkins Lymphoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkins Lymphoma (HGNHL) has shown benefits which are limited for accesibility and insurance. The HNERMs experience has been shown in this paper. Material and Methods: Clinical dates have been colected from cases of HL, LGNHL and AGNHL. 25 cases were included. Movilization regimenes included ICE (55%), Ciclofosfamid (33%) and GCSF (11%) for HL; Ciclofosfamid (100%) for LGNHL; and, Ciclofosfamid (63%), ICE (27%) and GCSF (9%) for HGNHL. High dosis therapy regimen included CVD (36%) and BEAM (27%) for HL; BEAC (100%) for LGNHL; and, BEAC (33%) and BEAM (33%) for HGNHL. 23 (92%) received autologic HPCT, (4%) of LH, allogenic HPCT, y 1 (4%) HGNHL, singenic HPCT. Results: Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included. For HL, OS was 50% to 3 years and EFS was 40% to 3 years. For LGNHL, OS 75% to 7,7 years and EFL 70% to 3 years. In HGNHL, OS was 40% to 4 years and EFS 50% to 4 years. There was no one case of mortality. Conclusion: HDT and HPCT have an important rol for the treatment of recurrent or refractory HL and NHL.
Standford V) reducir el porcentaje de pacientes previamente refractarios. En pacientes con enfermedad primariamente refractaria o pacientes en recada quimiorrefractaria, TAD TCPH autlogo tiene solo una pequea probabilidad de inducir una remisin prolongada pero podra ser considerada como una terapia citorreductora inicial en el contexto de procedimientos tandem seguidos por un HCST alognico como terapia de consolidacin1. Anderlini et al.2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recada o enfermedad refractaria para ser sometidos a TCPH alognico con un rgimen de condicionamiento de intensidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 aos 19972003 en el Hospital M.D. Anderson, U. S. A. Las tasas de OS, sobrevida libre de progresin (PFS), y tasa acumulativa de progresin de enfermedad (DP) a los 18 meses fueron 61%, 32% y 55%, respectivamente. La tasa de mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al da 100 fue de 5%. La incidencia acumulativa de TRM a los 18 meses fue de 22%. De este modo TPCH alognico ofrece el beneficio del efecto injerto versus linfoma, logrando mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM. Linfoma No Hodgkin Bajo Grado Los paciente con LNH folicular normalmente no son candidatos para HCST autlogo como terapia de primera lnea. HCST autlogo se plantea como manejo estndar para pacientes en recada temprana1. En pacientes con recada tarda la terapia es menos clara. Andreadis et al.6 reclutaron 49 pacientes con un diagnstico inicial de linfoma bajo grado con enfermedad avanzada para recibir TAD con TPCH, alcanzando una sobrevida libre de progresin media un plateau de 35% despus de 5 aos (Estimado de Kaplan-Meier). OS media tuvo un plateau de 56% a los 12,4 aos (Kaplan Meier). TRM fue de 1% secundario a sepsis. En un periodo de seguimiento de 5 aos, DFS, EFS, y OS fueron 56%, 35% y 70%, respectivamente. El logro de RC despus de TAD TPCH estuvo asociado con EFS y OS prolongada, lo cual sugiere que el curso de la enfermedad podra ser modificado. Linfoma No Hodgkin Agresivo La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un procedimiento estndar para pacientes con recada de LNH a clulas B agresivo1. TAD y TCPH como terapia de primera lnea puede ser considerado en pacientes con caractersticas de mal pronstico al diagnstico. El Grupo Cooperativo de Hemato-Oncologa de Alemania-Blgica7 desarroll una estrategia de quimioterapia secuencial
de altas dosis y subsiguiente TCPH autlogo en pacientes adultos con diagnstico reciente de linfoma agresivo de alto riesgo. La tasa de RC fue de 51% y la TRM fue de 6%. En un periodo de seguimiento de 4 aos, OS, EFS y DFS fueron 50%, 49% y 74%, respectivamente. Schmitz et al.8 disearon un estudio aleatorizado fase II que compar el tratamiento de primera lnea de cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de CHOP ms etopsido (mega CHOEP) dosis escalonado con soporte ASCT. Obtuvieron respuesta completa en 27 pacientes (65,9%) del brazo A y en 13 pacientes (50%) del brazo B. En un periodo de seguimiento de 2 aos, OS fue de 70% en el brazo A y 46% en el brazo B. De este modo la intensidad de dosis temprana es esencial en tratar pacientes jvenes con linfoma agresivo de pobre pronstico. Los pacientes que recaen despus de HCST autlogo pueden tambin ser considerados para un HCST alognico usando un protocolo RIC con un donante HLA compatible o no emparentado1,15. HCST autlogo no es una opcin para pacientes refractarios. La Unidad de Trasplante de Mdula sea del Hospital Edgardo Rebagliati, ha llevado a cabo TAD TCPH en pacientes con linfoma desde 1994 hasta la actualidad. Se ha planteado el siguiente problema de investigacin: Cul es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con Linfoma Hodgkin y Linfoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins? Como objetivo general se busca determinar la tolerabilidad y eficacia de TAD y TCPH en la poblacin sujeta de estudio. La tolerabilidad ser determinada por el prendimiento y TRM. La eficacia ser determinada por las tasas de sobrevida tales como: DFS, EFS y OS.
Movilizacin y colecta En los pacientes sometidos a trasplante autlogo de clulas progenitoras hematopoyticas (ASCT), la eleccin del rgimen de movilizacin fue determinado por los protocolos institucionales (Tabla 1). Ocasionalmente, se hicieron sustituciones acorde a la decisin del mdico tratante considerando la toxicidad. Se determin la cuenta de clulas CD 34+ colectadas expresada en n x 106 clulas CD 34+/ Kg de peso corporal.
Tabla 2. Rgimen altas dosis

N de pacientes (%) (N=25)
Linfoma Hodgkin CVB BEAM BEAC GAL/Ciclofosfamida BCNU/AraC Ciclofosfamida/TBI Linfoma Hodgkin Bajo Grado BEAC 4(36) 3(27) 1(9) 1(9) 1(9) 1(9) 2(100)
Tabla 1. Rgimen de Movilizacin

N de pacientes (%)
Linfoma Hodgkin ICE Ciclofosfamida GCSF Linfoma No Hodgkin Bajo Grado Ciclofosfamida Linfoma No Hodgkin Agresivo Ciclofosfamida ICE GCSF 5 (55) 3 (33) 1 (11) 1 (100) 7 (63) 3 (27) 1 (9)
ICE: Rgimen administrado para el tratamiento de rescate en linfoma. La colecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia. Consiste en: Ifosfamida 5 g/m2 una vez IV el da 2 de tratamiento, Carboplatino 5AUC una vez IV el da 2 de tratamiento, Etopsido 100 mg/m2 una vez diariamente IV los das 1 3 de tratamiento. Ciclofosfamida: Rgimen de movilizacin usual consistente de ciclofosfamida 3 g/m2 una vez IV. GCSF: (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se us filgastrim SC dos veces al da.

Linfoma No Hodgkin Agresivo BEAC 4(33) BEAM 4(33) BCNU/Ara C 2(16) CVB 2(16) CVB = BCNU 300 mg/m2 una vez IV en el da -6, ciclofosfamida 1500 mg/m2 una vez diariamente IV en los das -5 a -2 (dosis total 6000 mg/m2) y etopsido 350 mg/m2 cada 12 h IV en los das -5 a -3 (dosis total 2100 mg/m2). BEAM = BCNU 300 mg/m2 una vez IV en el da -7, etopsido 200 mg/m2 una vez IV en los das -6 a -3 (dosis total 800 mg/m2), cytarabina 150 mg/m2 cada 12 h IV en los das -6 a -3 (dosis total 1200 mg/m2), melfalan 140 mg/m2 una vez IV en el da -2. BCNU/Ara C = BCNU 300 mg/m2 una vez IV en el da -7, citarabina 150 mg/ m2 cada 12 h IV en los das -6 a -3. Ciclofosfamida/TBI = ciclofosfamida 60 mg/kg una vez diariamente IV en los das -5 a -4 (dosis total 120 mg/kg) y TBI a 200 cGy en dos fracciones divididas diariamente en los das -3 a -1 (dosis total 1200 cGy). Fuente de Clulas Progenitoras Hematopoyticas.
MATERIAL Y MTODOS
Caractersticas clnicas Los datos clnicos fueron recolectados retrospectivamente de todos los pacientes con diagnstico inicial de Linfoma Hodgkin y Linfoma No Hodgkin quienes fueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de Clulas Progenitoras Hematopoyticas en la Unidad de Trasplante de Mdula sea del Hospital Edgardo Rebagliati Martins, entre 1994-2005. De 26 pacientes identificados, uno fue excluido debido a la edad (9 aos). El diagnstico de Linfoma Hodgkin o Linfoma No Hodgkin fue definido de acuerdo a los criterios de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Terapia con altas dosis La eleccin del rgimen de quimioterapia altas dosis utilizado fue determinado por los protocolos institucionales correspondientes a esa fecha (Tabla 2). Ocasionalmente se hicieron sustituciones a discrecin del mdico tratante debido a considerar el exceso de toxicidad o exposicin previa a radiacin. Prendimiento El prendimiento fue definido como el primero de tres das consecutivos de una cuenta absoluta de neutrfilos (ANC) >500/mcl. La recuperacin de plaquetas fue considerado haber ocurrido en el da primero de siete das consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a 20 000/ mcl. Se consider tambin el da del alta contando desde el da 0 TMO.
La eleccin de la fuente de clulas progenitoras hematopoyticas tambin fue determinada por la decisin institucional. En 23 pacientes (92%) recibieron trasplante autlogo de clulas progenitoras hematopoyticas (cph) perifricas. Solo 1 paciente (4%) con diagnstico de linfoma Hodgkin, recibi trasplante alognico de cph con un donante hermano HLA compatible. Un paciente (4%) con el diagnstico de Linfoma No Hodgkin agresivo recibi trasplante singnico. Un paciente con el diagnstico de Linfoma Hodgkin recibi ASCT en 2 oportunidades debido a recada de enfermedad luego del primer ASCT; por consiguiente, se consideraron los parmetros de sobreviva correspondientes al segundo trasplante. Evaluacin de la enfermedad La estimacin de la respuesta fue realizada por el mdico tratante, usando datos radiogrficos, clnicos e histopatolgicos. Una remisin completa (CR) requiri normalizacin de valores radiogrficos y laboratoriales, o una biopsia probada de una masa que sufri 75% de reduccin.
La respuesta parcial (PR) fue definida como al menos 50% de disminucin en la suma de los productos de dimetros de alguna lesin medible persistiendo por al menos 4 semanas. La enfermedad estable (SD) fue definida como una respuesta que no cumpla los criterios de RP o falta de evidencia de progresin de enfermedad. La enfermedad progresiva (PD) fue definida como al menos 50% de incremento en los dimetros medibles o la aparicin de nuevos sitios de enfermedad. La muerte temprana fue definida como muerte previa al da 100 despus de alo-SCT. La quimiosensibilidad fue definida como una respuesta mayor que enfermedad estable al rgimen administrado ms recientemente antes de la quimioterapia de altas dosis. La quimiorresistencia fue definida como enfermedad estable o progresin al ltimo rgimen. Tanto la progresin de enfermedad como la recada fueron consideradas PD. La sobreviva libre de enfermedad (DFS) para pacientes en CR fue medida desde el logro de CR despus de ASCT hasta el tiempo de recada de enfermedad o muerte relacionada a enfermedad, con deteccin del tiempo de muerte no relacionada a linfoma ltimo seguimiento. La sobreviva libre de eventos (EFS) fue medida desde el da de la infusin de clulas progenitoras hematopoyticas (da 0) hasta el tiempo de progresin de enfermedad, el desarrollo de neoplasia secundaria, o mortalidad relacionada a enfermedad/tratamiento, con determinacin del tiempo de muerte no relaciona a linfoma/ tratamiento o ltimo seguimiento. La sobreviva global (OS) fue medida desde el da 0 hasta el da de muerte, con deteccin al tiempo de ltimo seguimiento. Anlisis estadstico Los datos fueron recolectados del archivo general de historias clnicas, usando cartillas retrospectivas y la revisin de base de datos. El da de cierre para el anlisis fue el 30 de abril 2006. Todas las distribuciones y tasas de sobreviva fueron calculadas de acuerdo al mtodo de Kaplan-Meier. Se hicieron las distribuciones de frecuencias correspondientes a las caractersticas clnicas y las modalidades de tratamiento empleadas.
RESULTADOS
En total 25 pacientes con un diagnstico inicial de Linfoma Hodgkin o Linfoma No Hodgkin fueron sometidos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital Rebagliati durante los aos 1994-2005 (Tabla 3).
Tabla 3. Caractersticas clnicas

Edad (aos) Media Rango Razn masculino : femenino Histologa al diagnstico (OMS) Linfoma Hodgkin Esclerosis nodular Celularidad mixta Linfoma No Hodgkin Bajo Grado Folicular grado 2 Linfoma No Hodgkin Agresivo Clulas Grandes B difuso T angioinmunoblstico Anaplsico de clulas Null Nmero de terapias fallidas Linfoma Hodgkin 0 1 2 3 o ms Linfoma No Hodgkin Bajo Grado 2 Linfoma No Hodgkin Agresivo 0 1 2 Respuesta Previa a ASCT Linfoma Hodgkin Quimiosensible Quimiorresistente Linfoma No Hodgkin Bajo Grado Quimiosensible Linfoma No Hodgkin Agresivo Quimiosensible Quimiorresistente
N de pacientes (%) (N=25)

31 14-52 15:10
Cum Survival
7(28) 2(8) 1(4) 10(40) 1(4) 1(4)
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante autlogo de cph determinado por la media de das para obtener una cuenta de leucocitos > 500 cels/mcl fue de 11 das (rango7-12). La media de das para obtener una cuenta de plaquetas > 20 000 fue de 6 (rango 1-10). La media de das de alta desde el da 0 del TMO fue de 15 (rango 12 -20). En el caso de trasplante alognico el nmero de das para obtener una cuenta de leucocitos > 500 cels/mcl fue de 12. El nmero de das para obtener una cuenta de plaquetas > 20 000 fue de 12. La determinacin de das de alta contando desde el da 0 del TMO fue de 22. La EFS media en pacientes sometidos a trasplante autlogo de cph fue de 2,7 aos. En el paciente sometido a trasplante alognico la EFS fue de 0,3 aos. EFS alcanz un plateau de 30% a los 3 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 1-A).
La DFS media fue de 3,1 aos. El paciente sometido a trasplante alognico no alcanz una respuesta completa previa por lo que no se pudo valorar DFS. DFS alcanz un plateau de 40% a los 3 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 1-C). Survival Function
Figura 1- C.
1,0
DX = 1
Survival Function Censored
0,8
0,6
0,4
0,2
1(4) 4(36) 5(45) 1 (9) 1(100) 1(9) 6(54) 4(36)
Figura 1- A. La EFS media en pacientes sometidos a trasplante autlogo de cph fue de 2,7 aos
DX = 1
1,0 Survival Function Censored 0,8
Survival Function
0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0
DFS
0,6
0,4
0,2
9(81) 2(18) 1(100) 7(77) 2(22)
0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0
EFS
Linfoma Hodgkin La edad media fue de 29 aos (rango: 14-42 aos). La histologa inicial al momento del diagnstico fue de esclerosis nodular en 7 pacientes (77%) y celularidad mixta en 2 (22%). Solo 1 paciente (9%) recibi ASCT como consolidacin despus de la primera lnea de terapia, 4 (36%) despus de la segunda lnea, 5 (45%) despus de la tercera lnea y 1 (4%) despus de la cuarta lnea de terapia (tabla 3). Al momento del trasplante 9 pacientes (81%) tuvieron enfermedad quimiosensible y 2 pacientes (8%) tuvieron enfermedad quimiorresistente. La media de cursos de quimioterapia previos fue de 10 (rango = 5-17) La media de clulas CD 34+ x 106/Kg de peso corporal colectadas fue de 4,47 (rango 1,61 a 7,92).
La OS media fue de 2 aos para los pacientes sometidos a trasplante autlogo. En el caso de trasplante alognico la OS fue de 0,7 aos. OS alcanz un plateau inicial de 50% a los 3 aos y un segundo plateau de 30% a los 5 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 1-B) Survival Function
Figura 1- B.
1,0
Linfoma No Hodgkin Bajo Grado La edad media fue de 28 aos (rango 27-30). La histologa inicial al momento del diagnstico fue Linfoma No Hodgkin folicular grado 2. ASCT se dio despus de la tercera lnea de quimioterapia, ingresando en respuesta completa. La media de cursos de quimioterapia previos a ASCT fue de 14. La media de clulas CD 34+ x 106/Kg de PC colectadas fue de 2,8. La media de das en obtener una cuenta de leucocitos>500/mcl fue de 17. La media de das en obtener una cuenta de plaquetas>20 000 clulas/mcl fue de 21. La media de das de alta contando desde el da 0 de TMO fue de 28. La EFS media fue de 6,2 aos. EFS alcanz un plateau de 75% a los 3 aos. La OS media fue de 8 aos. OS alcanz un plateau de 75% a los 7,7 aos. La DFS media fue de 5,1 aos. DFS alcanz un plateau de 70% a los 3 aos. Linfoma No Hodgkin Agresivo La edad media fue de 37 aos (rango:20-53 aos). La histologa inicial al momento del diagnstico fue de Linfoma No Hodgkin a clulas grandes B difuso en 10 pacientes (83%); Linfoma No Hodgkin T angioinmunoblstico en 1 paciente (8%); y Linfoma No Hodgkin anaplsico de clulas null en 1 paciente (8%). Solo 1 paciente (9%) recibi ASCT como consolidacin despus de la primera lnea QT, 6 (54%) despus de la segunda lnea QT y 4 (36%) despus de la tercera lnea QT (Tabla 3). Al momento del trasplante, 7 pacientes
(77%) tuvieron enfermedad quimiosensible y 2 pacientes (22%) tuvieron enfermedad quimiorresistente. La media de cursos de quimioterapia previas fue de 9 (rango 5-17). En el caso de pacientes sometidos a trasplante autlogo, la media de la cuenta de clulas CD34 + x 106/ kg de PC fue de 2,8 (rango 1,1 7,07). La media de das en obtener una cuenta sostenida de leucocitos > 500 clulas/mcl fue de 11 (rango 9 12). La media de das en obtener una cuenta sostenida de plaquetas > 20 000 clulas/mcl fue de 9 (rango 6-13). La media de das de alta contando desde el da 0 de TMO fue de 18 (rango 13-30). En el paciente sometido a trasplante singnico, la determinacin de das en obtener una cuenta sostenida de leucocitos > 500 clulas/mcl fue de 10. El nmero de das en obtener una cuenta sostenida de plaquetas > 20 000 clulas/mcl fue de 10. La determinacin de das de alta contando desde el da 0 de TMO fue de 20. EFS media en pacientes sometidos a trasplante autlogo fue de 5 aos. La EFS en el paciente ha sometido a trasplante singnico fue de 1,3 aos. EFS media alcanz un plateau de 35% a los 4 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 2-A). La OS media en pacientes con trasplante autlogo fue de 5 aos. La OS en el paciente sometido a trasplante singnico fue de 1,3 aos. OS media alcanz un plateau de 40% a los 4 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 2-B). La DFS media en los pacientes sometidos a trasplante autlogo fue de 5,9 aos. El paciente sometido a trasplante singnico no alcanz CR previa. DFS media alcanz un plateau de 50% a los 4 aos (ver la curva de Kaplan Meier en la figura 2-C).
Cum Survival
Figura 2- A. EFS media en pacientes sometidos a trasplante autlogo fue de 5 aos

DX = 3
Survival Function
DX = 1
Cum Survival
0,8
0,6
Cum Survival
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0
0,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
OS
EFS
Figura 2- B. La OS media en pacientes con trasplante autlogo fue de 5 aos

DX = 3
Survival Function
0,6
0,4
0,2
0,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
OS
Survival Function alcanz un plateau de 50% a los Figura 3- C. DFS media 4 aos en paciente sometido a transplante singnico DX = 3
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
DFS
DISCUSIN
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demostrar la tolerabilidad y eficacia de la TAD y TCPH en pacientes con diagnstico de linfoma Hodgkin y Linfoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati durante los aos 1994-2005. En este periodo extenso de 12 aos, solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el presente estudio, considerando que este hospital es el principal centro de referencia del pas. Con respecto a la tolerabilidad, el prendimiento expresado en das en obtener una cuenta de leucocitos > 500 clulas/mcl y un nivel de plaquetas > 20 000 clulas/mcl fue ms breve en pacientes con dignostico de Linfoma Hodgkin (11 y 6 das) y Linfoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 das), respectivamente. Esto podra ser explicado porque los pacientes con LNH bajo grado usualmente han sido sometidos a una mayor cantidad de regmenes de quimioterapia previos a TCPH y frecuentemente tienen compromiso por el linfoma de la mdula sea. Sin embargo, solo 2 pacientes con el diagnstico de linfoma bajo grado fueron enrolados en el presente estudio, lo que dificulta su comparacin estadstica. La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) fue 0, que representa una buena tolerabilidad y adecuado soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante de Mdula sea del Hospital. En relacin a la eficacia, en pacientes con LH en un periodo de seguimiento de 3 aos, EFS, OS y DFS fueron 30%, 50% y 40%, respectivamente. Estos hallazgos contrastan con los de Nadenamme et al.2, quienes obtuvieron OS y EFS a 2 aos en 72% y 59%, respectivamente. GISL3 en un estudio en que administr TAD y TCPH a pacientes con LH con recada a la primera lnea de tratamiento, en un periodo de seguimiento de 4 aos, obtuvieron una OS de 81%. Otro estudio de GISL4 con un rgimen de quimioterapia secuencial altas dosis (HDS) con TCPH autlogo, obtuvieron en un periodo de seguimiento de 5 aos, OS y EFS en 64% y 53%, respectivamente. Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de seguimiento de 5 aos, obtuvieron una EFS, OS y DFS en 75%, 75% y 70%, respectivamente. Estos hallazgos se comparan a los obtenidos por Andreadis et al.6 quienes en un periodo de seguimiento de 5 aos, lograron EFS, OS y DFS en 35%, 70% y 56%, respectivamente. Los pacientes con LNH agresivo alcanz un plateau de 50% para la DFS media a los 4 aos, en un periodo de seguimiento de 4 aos obtuvieron un EFS, OS y DFS en 35%, 40% y 50%, respectivamente. Estos hallazgos contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes encontraron EFS, OS y DFS a 4 aos en 49%, 50% y 74% usando un rgimen de quimioterapia secuencial con TAD TCPH en primera lnea. Gutierrez-Delgado et al.11 con un rgimen de condicionamiento basado en TBI/Ciclofosfamida/Etopsido versus Busulfan/Melfaln/Tiotepa, en un periodo de seguimiento de 5 aos encontraron tasas de OS y EFS de 44% y 32% siguiendo a TBI/Ciclo/ Etopsido y 42% y 34% siguiendo a Busulfn/Melfaln/ Tiotepa. Sin embargo, en este estudio no se discrimin el grado de malignidad de los pacientes con linfoma. Saler et al.12 reportaron el registro GEL/TAMO espaol en el que 139 pacientes con LNH CGBD fueron autotrasplantados. La OS a 8 aos de pacientes condiciona-
dos con BEAM o BEAC (58%) fue ms favorable que con CBV (40%) y significativamente mejor que con Cy-TBI (31%). De este modo, los regmenes preparativos consistentes de quimioterapia solamente parecen ser ms eficaces que Cy-TBI como rgimen de condicionamiento para LNH CGBD. Kaiser et al.14 en un estudio de 312 pacientes con LNH agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya sea por tres cursos adicionales de CHOEP ms RT de campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP seguido por TCPH autlogo, encontraron no haber diferencias significativas en las tasas de sobrevida en un periodo de seguimiento de 3 aos, siendo la OS de 63% para el brazo A y 62% para el brazo B. En contraste, Schmitz et al.8 ensayaron un rgimen secuencial de slo cuatro cursos CHOP previo a TAD TCPH en primera lnea
encontrando OS a 2 aos en 70%. Estos resultados nos orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacientes jvenes con linfoma agresivo de pobre pronstico.
Cum Survival
CONCLUSIONES
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linfoma Hodgkin y Linfoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati se puede sintetizar en buena tolerancia y eficacia. La tolerancia se ha expresado en un tiempo ptimo de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la tratamiento. La eficacia se ha logrado al obtener tasas de sobrevida comparables a otros estudios realizados principalmente en Europa y Norteamrica.
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Cum Survival
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA PROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO CNCER DE CABEZA Y CUELLO 21 JUNIO (AREQUIPA) CURSO DE ACTUALIZACIN EN ONCOLOGA
29 MARZO INVESTIGACIN EN CNCER
18 y 19 AGOSTO (LIMA) 3 THE BEST OF ASCO 2012 con presencia de ASCO en LIMA
26 ABRIL PETSCAN EN CNCER
20 SETIEMBRE PROBLEMTICA DEL CNCER EN EL PER
17 MAYO (CHICLAYO) CURSO DE ACTUALIZACIN EN ONCOLOGA
NOVIEMBRE VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGA MDICA Mega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Pasaje Pablo Luna N104, Of. 702, San Borja Sur 949, San Borja Telefax: (51-1) 225-9203 Correo electrnico: spom@spomedica.org www.spomedica.org

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Sociedad Peruana de Oncologa Mdica

JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

COMIT DE ACCIN CIENTFICA

COMIT DE ACCIN CIENTFICA - SUBCOMIT DE PERITAJE

COMIT DE APOYO DE SELECCIN Y TICA

COMIT DE LA REVISTA SPOM

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

Sociedad Peruana de Oncologa Mdica

COMIT DE LA REVISTA SPOM

4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 5

"The Death of Seneca", 1684-85. Luca Giordano.

"Compartimos los conocimientos de nuestras investigaciones y actividades cientficas"

Dr. Luis Riva Gonzlez

6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

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8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 9

Tabla 1. Casos con carga viral positiva

CISH-EBER clulas tumorales

1/1 100% 1/1 100% -

Grfico 1. EBER CISH positivo en tejido tumoral

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 11

"Sappho and Phaon", 1809. Jacques-Louis David.

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 15

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA 17

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

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"The Doctor and His Patient". Jan Steen.

Patrones clnicos de los tumores de mama de acuerdo a su fenotipo en la poblacin peruana

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22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGA MDICA

[RE+ y/o RP+, HER2-] n=519 (49.7%)

Triple negativo n=212 (20.3%)

HER2+ P n=313 (30.0%) (prueba chi-cuadrado)

518 (49.6%) 526 (50.4%)

243 (46.8%) 276 (53.2%)

110 (51.9%) 102 (48.1%)

165 (52.7%) 148 (47.3%)

163 (16.3%) 526 (52.7%) 309 (31.0%) 46

89 (17.9%) 247 (49.8%) 160 (32.3%) 23

27 (13.6%) 119 (59.8%) 53 (26.6%) 13

47 (15.5%) 160 (52.8%) 96 (31.7%) 10

264 (26.8%) 629 (63.9%) 92 (9.3%) 59

151 (30.8%) 309 (62.9%) 31 (6.3%) 28

42 (21.3%) 127 (64.5%) 28 (14.2%) 15

71 (23.9%) 193 (65.0%) 33 (11.1%) 16

497 (47.6%) 547 (52.4%)

230 (44.3%) 289 (55.7%)

118 (55.7%) 94 (44.3%)

149 (47.6%) 164 (52.4%)

97 (11.0%) 468 (53.2%) 315 (35.8%) 164

83 (19.9%) 256 (61.2%) 79 (18.9%) 101

1 (0.6%) 65 (36.7%) 111 (62.7%) 35

13 (4.6%) 147 (51.6%) 125 (43.9%) 28

498 (47.7%) 546 (52.3%)

252 (48.6%) 267 (51.4%)

86 (40.6%) 126 (59.4%)

160 (51.1%) 153 (48.9%)