From Pain to Sleep: Listening to 

Patient‐Reported Outcomes
Pediatric Trends 2009

Pamela S. Hinds, PhD, RN, FAAN
Director, Nursing Research
Children’s National Medical Center
Washington, D.C.

Objectives:

• describe the role of nurses in generating clinical 
research questions as influenced by patient‐reports.

• analyze the evolution of a research program 
centered around nurses’ responses to patient‐
reported outcomes
 Amazing Collaborators

• Marilyn Hockenberry, PhD, RN, PNP,FAAN
• Heather Jones, MN
• Sue Zupanec, MN
• Ching‐Hon Pui, M.D.
• Mary Relling, PharmD
• Deo Kumar Srivastava, PhD
• Susan Clifton, RN

Amazing Collaborators

• Nancy K. West, BSN, CRA
• Michele Pritchard, PhD, PNP
• Kelly Vallance, M.D.
• Jami Gattuso, MSN
• Jia Yang, PhD
• Brett Loechelt, MD
• Jane Sande, MD
 Patient‐Reported Outcomes

• What are they?

‘a measurement of any aspect of patient’s health 
status that comes directly from the patient (i.e., 
without the interpretation of the patient’s 
responses by physician or others)’
– FDA, 2006

PROs: why such interest?

• Provide clinically valuable information about 
the patient’s experience with treatment or 
disease‐related care
• Symptoms
• Toxicities
• Burden
• Benefits
 PROs: Why such Interest?

• FDA Preference
– Guidance for Industry: Patient‐Reported Outcome 
Measures, 2006
• NIH Involvement
– Instrumentation Funding Opportunities
• AHRQ Report
– Lorenz, Lynn, Hughes et al., 2006

PROs in Pediatrics
• Not always possible
– Disease or treatment factors
– Developmental status
– Family culture
• Reasonable reliance upon proxy reports
– Early involvement of proxies –not just at end of 
life
 PROs at End of Life

8
7
6
5
4
3
2
1
0
Ineligible Patient Parent Staff Record Other

PROs Require
• Respect for the child’s voice

• Standardized ways to invite the child’s voice 

• Action on behalf of the child’s report
 From Pain to Sleep:
• Initial study in the pediatric intensive care unit 
to study instruments by patient‐reported pain
• Compared scores and acceptability of 
instruments to children ages 4 and older
• Faces Scale, Hester Poker Chips, VAS
• Cultural aspects for parents
• Child report: ‘you think pain is the worst… it’s 
not.’

Fatigue
 Distinguishing Fatigue in its Age‐
Related forms

• One of 10 monitored symptoms: Fatigue was rated 
as most prevalent and distressing

• Two‐site Fatigue Scholars’ Program (Oncology 
Nursing Society)
– Conceptual Definitions
– Instruments

What is fatigue?
• Cancer‐related fatigue  (focus groups, 
individual interviews, concept analysis)‐
– In 7 to 12 year olds: a profound sense of being weak or 
tired, or of having difficulty with movement such as 
arms or legs too heavy to life and eyes to heavy to open.
» Hinds, Hockenberry‐Eaton, Gilger et al., 1999

– In 13 to 18 year olds: a changing state of 
exhaustion that is a physical condition, at other 
times a mental state, and at other times a 
combination of physical, emotional and mental 
tiredness
» Hinds, Hockenberry‐Eaton, Gilger et al.,1999
 Method Differences with 
Adolescents

• Individual Interviews: Code for Sadness
• Focus groups: Code for Anger
– implications for measurement and clinical 
assessment identified
– Education sheets created

CONTRIBUTING  FACTORS

Environmental Personal/Behavioral Cultural/Family/Other Treatment-Related

• Lacking a schedule
• Interruptions in a
hospital environment + + +
+

FATIGUE
_ _ _ _

Environmental Personal/Behavioral Cultural/Family/Other Treatment-Related

• Protected rest time
• Controlled or reduced
interruptions
• Being quiet

ALLEVIATING FACTORS
 Measuring Fatigue and the 
Derivation of Screening Items

• Instruments:
– Fatigue Scale – Child (10‐item; 7 day and 24‐hour versions; cut 
score)
– Fatigue Scale – Adolescent (14‐item; 7 day and 24‐hour 
versions)
– Fatigue Scale – Parent (17‐item; 7 day and 24‐hour versions)
– Fatigue Scale – Staff (9‐item; 7 day and 24‐hour versions)
– Symptom Distress Scale – Patient (10‐item; ‘this day’)

Instrumentation
Instrument Internal  Construct Validity‐ Construct 
Consistency Factor Analysis Validity ‐
Correlations
FS‐Child 0.84 Lack of energy 0.35/FS‐Parent
Can’t function 0.16/FS‐Staff
Altered mood 0.45/
Depression

FS‐Adolescent 0.95 Lack of energy 0.76/FS‐Parent

Can’t function 0.27/FS‐Staff
Altered mood 0.87/
Can’t engage Depression 

FS‐Parent 0.88 Lack of energy 0.43/Staff

Can’t function
Altered Sleep
Altered Mood
 Instrumentation

• Child and Adolescent versions distinguished between 
those experiencing anemia and those who were not.

• Gender differences: females reporting more 
symptoms of fatigue and higher intensity

• Age: adolescents reported more symptoms of fatigue 
and higher intensity than did children

Clinical Screen Item:

• ‘Tired’ Item from the SDS:

Please put a circle around the number that most closely 
measures how tired you are feeling today.

Could not feel I am not
more tired      5 4                3               2               1 tired at all

(score of 3 or higher invites a full fatigue assessment)
 Clinical Screen Item

• NCCN Guidelines

Research Instruments to Measure Cancer‐related Fatigue 
in Children and Adolescents

• Child Fatigue Scale (7‐to 12‐year olds)
– Hockenberry et al., 2003

• Adolescent Fatigue Scale (13‐to18‐ year olds)
– Hinds et al., 2007

• The Revised Memorial Symptom Assessment Scale (7‐to 12‐year olds)
– Collins et al., 2002

• The Pediatric FACT Scale
– Lai et al., 2007

• The Symptom Distress Scale (8‐ to 18‐ year olds)

– Hinds, et al., 2000; Hinds et al., 2002

• PedsQL Fatigue Scale (8 to 12; 13 to 18 year olds)
– Varni et al., 2004
 Incidence of Fatigue in Children and Adolescents 
with Cancer “nearly universal”

• Distressing levels reported at:
– time of diagnosis (fatigue at diagnosis is predictive of fatigue during 
treatment)
– Collins et al., 2002; Hinds et al., 1999

– During treatment (significantly increased during reinduction for ALL and 
during hospitalizations)
– Hockenberry et al., 2003; Hinds et al., 1990; Hinds et al, 2007

– Up to 23 years following treatment (most distressing)
– Crom et al., 200x; Meeske et al., 2005

– During the last 30 days of life
– Wolfe et al., 2000

CONTRIBUTING  FACTORS

Environmental Personal/Behavioral Cultural/Family/Other Treatment-Related

• Lacking a schedule
• Interruptions in a
hospital environment + + +
+

FATIGUE
_ _ _ _

Environmental Personal/Behavioral Cultural/Family/Other Treatment-Related

• Protected rest time
• Controlled or reduced
interruptions
• Being quiet

ALLEVIATING FACTORS
 Actigraph
• Sleep Parameters
– Sleep duration
– Sleep efficiency
– Nocturnal 
awakenings
– Actual sleep minutes
– Total daily sleep 
minutes
– Total daily nap 
minutes
– Total nocturnal sleep 
minutes
– Sleep latency
– Wake after sleep 
onset 

http://www.cartoonstock.com/newscartoons/cartoonists/rbo/lowres/rbon104l.jpg
 Benefits of Actigraphy

• Small and innocuous

• Able to attach to wrist or ankle for prolonged periods of
time- able to assess motion and thus sleep patterns
overtime
• Provides continuous activity data with little interference
or limitations imposed on the subject
• Can be used in the home environment
• Does not require ongoing monitoring by professionals
• Cost effective

American Academy of Sleep Medicine 
Recommendations

• Actigraphy has proven useful for

delineating sleep patterns and
documenting treatment response in
normal children, as well as in special
populations

Morgenthaler et al(2007)
 The first Intervention

• Enhanced Activity in Hospitalized Children 
with Cancer
• 2‐site, randomized pilot study
• 27 patients with a solid tumor or AML 
diagnosis admitted for chemotherapy
• Peddling twice daily for 20 minutes
• Intervention successfully delivered 85.4% of 
scheduled times
 The first Intervention

• Trend towards the activity arm having better quality 
sleep (more efficient) (F=4.17, p=0.053)
• Children experiencing 19 or more nocturnal 
awakenings were significantly more fatigued the 
next day
• Children with higher nocturnal awakenings had 
longer sleep duration (F=6.35, p=0.0007)

Dexamethasone (DEX), Sleep and 
Fatigue

• Examining treatment influences on fatigue 
and sleep in children with ALL
• Study purpose: 
– To assess the relationship between systemic 
exposure to DEX  and sleep quality and fatigue in 
patients with ALL during continuation
 DEX, Sleep and Fatigue

• Two hypotheses:
– 1. DEX contributes to changes in sleep efficiency, 
actual sleep minutes, sleep duration, nocturnal 
awakenings, total daily sleep minutes, and daily 
nap minutes and to increased fatigue
– 2. patient age, sex and ALL risk category influence 
the extent of change in sleep and fatigue 
observed during DEX treatment

Study Design

10 Continuous
Days: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

•Sleep Diary •Sleep Diary

No DEX •Fatigue Scale
DEX •Fatigue Scale
(parent and patient) (parent and patient)

Blood Samples
Pre-DEX, 1,2,4,8 h

Actigraph worn
 Actigraph Readings
1
2
3
Consecutive Days

4
5
6
7
8
9
10
1200 1800 0000 0600 1200

Time (hours)

DEX Study Findings 

• DEX does alter sleep parameters
– Increases sleep duration, total daily sleep minutes, 
total nap minutes
– Diary reports: restless sleep, increased nap times, 
increased tiredness and loss of energy
• DEX Increases Fatigue
– PATIENT REPORT—Day 5 on dex: significant increases 
in fatigue in 7‐12 year olds and 13‐18 year olds
– PARENT REPORT—significant increases in fatigue 
during the on dex period
• Age: teens were in bed less time on DEX and had 
slept fewer minutes
• Risk group: significantly associated with sleep 
efficiency, actual sleep minutes and nocturnal 
awakenings, but not with fatigue (patient or parent 
report)
– St Jude Standard risk received highest dose DEX (significantly lower 
sleep efficiency)
• Gender : males had more nocturnal awakenings (and 
lower sleep efficiency); females napped more

Fatigue in Children with Cancer
(2 separate studies and populations)

• Hospitalized Fatigue score 23 (9-43)

• Home, pre dex Fatigue score 7.5-11.9
• Home, on dex Fatigue score 13-21

• Highest fatigue score possible is 70

• On dexamethasone, fatigue scores are similar to the
scores of hospitalized patients
 Fatigue in Adolescents with Cancer
(2 separate studies and populations)

• Hospitalized Fatigue score 32

• Home, pre dex Fatigue score 23-29
• Home, on dex Fatigue score 32-33

• On dexamethasone, fatigue is the same as when

hospitalized
• Adolescents report higher fatigue scores than do children

Daily Parent Report Diary 

• 15 item parent report scale

• Reports parents perceptions of child’s sleep and nap
patterns during the previous 24 hours
• Additional items relate to naps, tiredness,
consumption of selected food items and perceived
energy levels
• Items strongly correlated with actigraph findings
(r=0.89;p=0.001) (Sadeh, 1994)
• Completed 4 times during 10 day study period
 Descriptive Statistics for differences (Diary‐Actigraph) by day 2 and 5 
ON vs OFF DEX

N Mean Std Median Min Max t Prt

Sleep Onset Differences W1-D2 74 -44.03 94.48 -24.50 -555.00 111.0 -4.01 <.01
(Diary-Actigraph)

W1-D5 77 -34.83 78.31 -22.00 -277.00 138.00 -3.90 <.01

W2-D2 76 -32.93 91.03 -22.50 -440.00 148.00 -3.15 <.01

W2-D5 73 -13.58 102.62 -7.00 -340.00 324.00 -1.13 0.26

Morning Wake Differences W1-D2 74 35.62 81.49 7.50 -101.00 401.00 3.76 <.01
(Diary-Actigraph)

W1-D5 77 26.66 69.09 15.00 -221.00 221.00 3.39 <.01

W2-D2 76 18.66 86.04 15.50 -408.00 239.00 1.89 0.06

W2-D5 73 19.77 83.98 21.00 -247.00 251.00 2.01 0.049

Consistent sleep onset and wake time
 Consistency of wake time by 
gender, weekday vs weekend, 
and DEX vs. No Dex

•Girls did not have significant differences in wake time consistency

weekday versus weekend
•Boys had more consistent wake time on weekdays compared to
weekends
•Boys had more consistent wake times compared to girls
•Dexamethasone (week 2) did not significantly alter wake time
consistency

Association of fatigue with consistent 
wake time 

• Multiple regression analysis: younger boys 
with more consistent wake times had 
lower fatigue scores

• May suggest that consistent morning wake times 
for the younger child on ALL maintenance therapy 
can help to minimize fatigue 
 Potential Biological Mechanisms of 
Sleep  Disturbance and of Fatigue

• What are the potential biological mechanisms?
– Steroids?
– PK, PGN

– Albumin?

– Cytokines?

– Neuroanatomy or Neurophysiology? 

– Neurochemicals?

Potential Biological Mechanisms of 
Sleep Disturbance and of Fatigue

• Steroids contribute to altered sleep 
disturbances and fatigue
– How? 
• Pharmacokinetics
– Exposure to dexamethasone (AUC) increases with age and is higher
in standard care ALL risk compared to low risk groups
– Wake after sleep onset increases as AUC increases
– A decrease in time to attain threshold of 100 nM is significantly 
associated with increased sleep efficiency 
– No PK association with fatigue
– No association with clearance and sleep or fatigue
 Potential Biological Mechanisms of 
Sleep Disturbance and of Fatigue

• Steroids contribute to altered sleep 
disturbances and fatigue
– How?
• Pharmacogenomics: SNP genotype and sleep and 
fatigue
– AHSG/C>G exon 7 (sleep efficiency)

– CYP11B2/K1733R (sleep duration)

– IL6/IL6_C‐634‐G (sleep duration)

Potential Biological Mechanisms of 
Sleep Disturbance and of Fatigue

• Albumin and dexamethasone
– Low albumin likely leads to higher and longer exposure to dexamethasone 

– Relationship between albumin and fatigue established in adults (direct 
relationship not mediated by a steroid)
• Wang et al., 2002, JCO

– albumin and dexamethasone associated during reinduction 
• Yang, et al., 2008, JCO

– No relationship between albumin and dexamethasone PK during 
continuation
 Can we improve sleep and fatigue in  
children with cancer? 

• Increase daytime physical activity
• Modify the hospital sleep environment
• Use relaxation interventions
• Administer pharmacologic interventions 
• Consider complimentary therapies
• Implement Educational interventions:
‐ preparing families for likely and fatigue changes 
‐ share with families sleep hygiene principles and hours       
of sleep needed for their child

Sleep Hygiene Principles 

• consistent bed times and wake times
• making sure that your child receives enough sleep every 
day to feel alert and well rested
• naps based on developmental age and stage
• limiting caffeine before bedtime
• child's bedroom at a comfortable temperature 
• Child not going to bed hungry
• child's bed and bedroom are inviting and comfortable
• a regular bedtime ritual to help  child prepare for nighttime 
sleep 
 New Protocol: BTSLEP

• Sleep hygiene intervention (protected sleep 
time)

• Assessing fatigue, sleep quality, cytokine 
activity and polymorphisms, and 
neurotransmitters

We are doing a study! We are asking you to be a

part of the study. Why are we doing a study?

To learn how children sleep when they are in the hospital.

To learn how tired children get when they are in the hospital.
To learn about children’s moods when they are in the hospital.
 What will happen to me in this study?

You will have to wear the Actigraph all the time you are in the hospital.
The Actigraph looks like a watch. It is a little computer.
It will tell us how well you sleep.

You will answer questions one time a day.

We will ask you about your sleep and how you feel.
You will choose special things to do before you go to bed.
These are things to help you sleep. We will visit you and help you.

You will choose some soothing sounds to listen to at night.

 You will choose your “lights out” and “lights on” time

You will let us draw a little bit of extra blood for special tests.
This would be with morning labs.
 What will we do?

The staff will try hard to go in and out of your room less at night.
They will come in if you want them to.

We will put up an extra window cover to keep light out of your room
when you are sleeping.
 From Pain to Sleep: PROs

• Asking and then Listening to our patients
• Having a standardized way of asking
• Acting on patients’ reports
 Reference List

Carskadon MA. Patterns of sleep and sleepiness in adolescents. Pediatrician. 1990;17:5‐12.
Cleeland CS, Bennett GJ, Dantzer R et al. Are the symptoms of cancer and cancer treatment due to a shared biologic mechanism? A cytokine‐
immunologic model of cancer symptoms. Cancer 2003;97:2919‐2925. 
Hinds PS, Hockenberry‐Eaton M, Gilger E et al. Comparing patient, parent, and staff descriptions of fatigue in pediatric oncology patients. 
Cancer Nurs. 1999;22:277‐288.
Hinds PS, Schum L, Srivastava DK. Is clinical relevance sometimes lost in summative scores? West J.Nurs.Res. 2002;24:345‐353.
Hinds P, Scholes S, Gattuso J, Riggins M, Heffner B. Adaptation to illness in adolescents with cancer. J.Pediatr.Oncol.Nurs. 1990;7:64‐65.
Hinds PS, Hockenberry MJ, Gattuso JS et al. Dexamethasone alters sleep and fatigue in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. 
Cancer 2007;110:2321‐2330.
Hart CN, Palermo TM, Rosen CL. Health‐related quality of life among children presenting to a pediatric sleep disorders clinic. Behav.Sleep 
Med. 2005;3:4‐17. K
Kurzrock R. Cytokine deregulation in hematological malignancies: clinical and biological implications. Clin.Cancer Res. 1997;3:2581‐2584.

Kurzrock R. The role of cytokines in cancer‐related fatigue. Cancer 2001;92:1684‐1688.

Lee BN, Dantzer R, Langley KE et al. A cytokine‐based neuroimmunologic mechanism of cancer‐related symptoms. Neuroimmunomodulation. 
2004;11:279‐292.
Meeske KA, Siegel SE, Globe DR, Mack WJ, Bernstein L. Prevalence and correlates of fatigue in long‐term survivors of childhood leukemia. 
J.Clin.Oncol. 2005;23:5501‐5510.
Mindell, J. A. and Owens, J. A. Lee BN, Dantzer R, Langley KE et al. A cytokine‐based neuroimmunologic mechanism of cancer‐related 
symptoms. Neuroimmunomodulation. 2004;11:279‐292.

Vardy J, Chiew KS, Galica J, Pond GR, Tannock IF. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis 
after moderately emetogenic chemotherapy. Br.J.Cancer 2006;94:1011‐1015.
Wood LJ, Nail LM, Gilster A, Winters KA, Elsea CR. Cancer chemotherapy‐related symptoms: evidence to suggest a role for proinflammatory
cytokines. Oncol.Nurs.Forum 2006;33:535‐542.

References II

Belluco C, Olivieri F, Bonafe M et al. ‐174 G>C polymorphism of interleukin 6 gene promoter affects interleukin 6 serum level in 
patients with colorectal cancer. Clin.Cancer Res. 2003;9:2173‐2176.
Fayad L, Cabanillas F, Talpaz M, McLaughlin P, Kurzrock R. High serum interleukin‐6 levels correlate with a shorter failure‐free 
survival in indolent lymphoma. Leuk.Lymphoma 1998;30:563‐571. 
Hong S, Mills PJ, Loredo JS, Adler KA, Dimsdale JE. The association between interleukin‐6, sleep, and demographic characteristics. 
Brain Behav.Immun. 2005;19:165‐172.
Rich T, Innominato PF, Boerner J et al. Elevated serum cytokines correlated with altered behavior, serum cortisol rhythm, and 
dampened 24‐hour rest‐activity patterns in patients with metastatic colorectal cancer. Clin.Cancer Res. 2005;11:1757‐1764. 
Schiller JH, Storer BE, Witt PL et al. Biological and clinical effects of intravenous tumor necrosis factor‐alpha administered three 
times weekly. Cancer Res. 1991;51:1651‐1658.
Vgontzas AN, Bixler EO, Lin HM et al. IL‐6 and its circadian secretion in humans. Neuroimmunomodulation. 2005;12:131‐140.
Vgontzas AN, Zoumakis E, Bixler EO et al. Adverse effects of modest sleep restriction on sleepiness, performance, and 
inflammatory cytokines. J.Clin.Endocrinol.Metab 2004;89:2119‐2126.
Vgontzas AN, Zoumakis E, Lin HM et al. Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor 
necrosis factor‐alpha antagonist. J.Clin.Endocrinol.Metab 2004;89:4409‐4413.
 References
Kurzrock R. The role of cytokines in cancer‐related fatigue. Cancer 2001;92:1684‐1688.
Fayad L, Cabanillas F, Talpaz M, McLaughlin P, Kurzrock R. High serum interleukin‐6 levels correlate with a shorter failure‐free 
survival in indolent lymphoma. Leuk.Lymphoma 1998;30:563‐571.
Rich T, Innominato PF, Boerner J et al. Elevated serum cytokines correlated with altered behavior, serum cortisol rhythm, and 
dampened 24‐hour rest‐activity patterns in patients with metastatic colorectal cancer. Clin.Cancer Res. 2005;11:1757‐1764.
Belluco C, Olivieri F, Bonafe M et al. ‐174 G>C polymorphism of interleukin 6 gene promoter affects interleukin 6 serum level in 
patients with colorectal cancer. Clin.Cancer Res. 2003;9:2173‐2176.
Vgontzas AN, Bixler EO, Lin HM et al. IL‐6 and its circadian secretion in humans. Neuroimmunomodulation. 2005;12:131‐140.
Vgontzas AN, Zoumakis E, Bixler EO et al. Adverse effects of modest sleep restriction on sleepiness, performance, and 
inflammatory cytokines. J.Clin.Endocrinol.Metab 2004;89:2119‐2126.
Hong S, Mills PJ, Loredo JS, Adler KA, Dimsdale JE. The association between interleukin‐6, sleep, and demographic characteristics. 
Brain Behav.Immun. 2005;19:165‐172.
Vgontzas AN, Zoumakis E, Lin HM et al. Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor 
necrosis factor‐alpha antagonist. J.Clin.Endocrinol.Metab 2004;89:4409‐4413.
Schiller JH, Storer BE, Witt PL et al. Biological and clinical effects of intravenous tumor necrosis factor‐alpha administered three 
times weekly. Cancer Res. 1991;51:1651‐1658.