Sordera Inducida por Frmacos

LI CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE OTORRINOLARINGOLOGA Y PATOLOGA CRVICO-FACIAL

PUNTOS CLAVE
Se utilizan ms de 130 frmacos que tienen efectos ototxicos, siendo los aminoglucsidos los de uso ms habitual. Determinados aminoglucsidos tienen una especial selectividad por el oido interno, lo que les convierte en ms ototxicos. Algunos corticoides tambin tienen documentados frecuentes e importantes efectos ototxicos la hidrocortisona altera los umbrales auditivos. Se debe tener cierta precaucin al utilizar tpicamente antibiticos aminoglucsidos, como la estreptomicina o la gentamicina. La mutacin A1555G est directamente relacionada con los casos familiares de hipoacusia no sindrmica asociada al uso de aminoglucsidos, apareciendo como factor predisponente clave en aproximadamente un 20% de los casos. Ciprofloxacino ha demostrado que no produce ningn tipo de ototoxicidad, a diferencia de lo que sucede con los aminoglucsidos. Ciprofloxacino puede resultar eficaz, existiendo pruebas convincentes sobre su seguridad a nivel auditivo.

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Sordera inducida por frmacos

La sordera inducida por frmacos se ha convertido en un problema frecuente y que tiene una importante repercusin en el quehacer diario de los otorrinolaringlogos. Como muestra inequvoca de la trascendencia que tiene este trastorno en los servicios de Otorrinolaringologa, cabe destacar la celebracin de una sesin general sobre este tema en el transcurso del LI Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Otorrinolaringologa y Patologa Crvico-Facial, que tuvo lugar el pasado 15-18 de Noviembre en Madrid y que reuni a cerca de un millar de especialistas.
l inters cientfico propio que despert este acto, se uni la calidad de los expertos que participaron en esta sesin, destacando sobre todo la figura del Dr. Matti Anniko, prestigioso experto internacional Jefe del Departamento de Otorrinolaringologa en la Universidad de Uppsala -Suecia-. Tal y como coment inicialmente este experto, "la sordera inducida por frmacos es cada vez un problema ms habitual y que resulta especialmente grave, siendo sobre todo frecuente la ototoxicidad derivada de la administracin de aminoglucsidos". Con todo, y segn explic, "la investigacin de la ototoxicidad y de su entidad clnica ha sido la base para el actual desarrollo de la farmacoterapia en el odo interno". Una hiptesis que est tratando de confirmarse en relacin con el problema de la ototoxicidad, y citada por el ponente sueco, es que los traumas en el odo interno en los primeros aos de vida pueden hacer que el laberinto se haga posteriormente ms vulnerable a determinadas agresiones, independientemente del tipo de exposicin ototraumtica. Para tratar de conlos principios bsicos que determinan la ototoxicidad, la revisin de las bases que fundamentan un diagnstico precoz de este trastorno o la identificacin de los factores que dan lugar a ototoxicidad con la administracin de aminoglucsidos y diurticos; adems, se apunt el buen perfil de seguridad tica que se deriva del uso de algunas quinolonas, como ciprofloxacino, a diferencia de lo que sucede con los aminoglucsidos. OTOTOXICIDAD CLNICA. REVISIN DE LA LITERATURA: 1990-2000 Desde un punto de vista eminentemente prctico, el Dr. Vctor Palomar Garca, del Hospital Arnau Vilanova de Lleida, revis los principales resultados que se han publicado en la ltima dcada en relacin con la ototoxicidad clnica, extrayendo unas conclusiones especialmente interesantes y sugerentes. La bsqueda de estas publicaciones ha sido realizada a travs de Medline, encontrndose finalmente un total de 414 que abordan, directa o indirectamente, el problema de la sordera inducida por frmacos. De todas estas publicaciones, 7 son ensayos clnicos controlados, 8 son metaanlisis, 80 son ensayos clnicos randomizados y hay un total de 100 revisiones. Con esta revisin se ha pretendido responder a algunas preguntas bsicas relacionadas con el uso de ototxicos. As, por ejemplo, en primer lugar se ha descubierto, segn coment el Dr. Palomar, que "se utilizan ms de 130 frmacos que tienen efectos ototxicos, siendo los aminoglucsidos los de uso ms habitual. Los salicilatos, las quininas, los antineoplsicos y algunos diurticos tambin tienen documentado este efecto

firmar sta y otras sugerentes hiptesis de trabajo, y revisar algunas realidades suficientemente ya confirmadas en este mbito, se cont en esta sesin general con la intervencin de algunos de los otorrinolaringlogos ms destacados de nuestro pas. Entre los temas abordados, destac una revisin de la literatura internacional sobre la ototoxicidad clnica en la ltima dcada, el resumen de

Dr. Matti Anniko.

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adverso. Los aminoglucsidos que presentan ototoxicidad son la estreptomicina, la dihidroestreptomicina, la kanamicina, la neomicina, la gentamicina, la tobramicina, la amikacina, la netilmicina y la sisomicina". Del mismo modo, esta amplia revisin ha servido para poner de manifiesto que los ototxicos pueden producir este efecto adverso a tres niveles distintos, a nivel coclear, vestibular y de la estra vascular. La mayor parte de los aminoglucsidos inducen ototoxicidad a nivel coclear, aunque eso no es bice para producir este trastorno en otras localizaciones. Tambin se ha conseguido corroborar que las asociaciones de frmacos ototxicos van a provocar, como era de esperar, un claro incremento en el ndice de ototoxicidad. Otra idea resaltada por el Dr. Palomar en base a este trabajo de revisin es que los niveles de concentracin en sangre determinan la ototoxicidad de estos frmacos. Los aminoglucsidos administrados a dosis nicas diarias mejoran su perfil de eficacia pero, en cambio, no van a producir una reduccin en su ototoxicidad. Igualmente, se ha comprobado en esta revisin que la edad de los pacientes puede influir en el nivel de ototoxicidad de estos frmacos. As, por ejemplo, los prematuros son ms susceptibles a los efectos ototxicos de los aminoglucsidos y el cisplatino tambin induce ms ototoxicidad en nios. Otra cuestin de inters es determinar si todos los humanos tienen la misma predisposicin a padecer los efectos ototxicos de los medicamentos. En palabras del ponente, "la mutacin A1555G en el gen del RNA ribosomal 12S de la mitocondria expresa una mayor sensibilidad a sufrir ototoxicidad inducida por frmacos". Siguiendo con la evaluacin de algunas de las conclusiones obtenidas en este estudio, el Dr. Palomar tambin record que "existen una serie de sustancias que pueden proteger frente a la ototoxicidad. Frente a la gentamicina, pueden tener un papel protector los quelatos de hierro, la terapia antioxidante, el gluthation, el salicilato y el factor GDNF. Por su parte, pueden tener efectos protectores fren-

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cas van a dar lugar a destacadas prdidas neurosensoriales. Finalmente, y gracias a esta revisin efectuada por el Dr. Palomar, se ha podido concluir que la ototoxicidad en los animales no es exactamente igual que en los humanos. Este fenmeno de ototoxicidad inducida por frmacos ha sido analizado en diferentes modelos animales -perros, gatos, chinchillas, ratas, cobayas, etc.-, obtenindose unos resultados diferentes que en humanos, aunque en algunos casos s que se pueden extrapolar algunas observaciones

Dr. Vctor Palomar.

FISIOPATOLOGA DE LA LABERINTOTOXIA Mucho ms tcnica fue la conferencia del Dr. Jos Mara Snchez Fernndez, del Hospital de Basurto de Bilbao, que analiz las nuevas evidencias que se tienen en estos momentos sobre la fisiopatologa de la laberintotoxia, con objeto de dilucidar cmo actan en realidad algunos frmacos ototxicos en el odo interno. Segn explic inicialmente, "las hiptesis bsicas del conocimiento de la toxicidad sobre el odo interno se fundamentan en una serie de condicionantes: preciso equilibrio inico en las estructuras del odo interno, precariedad del riego sanguneo en estas estructuras, existencia de un metabolismo ajustado, la nutricin de estas estructuras del odo interno es indirecta, la concentracin de txicos en esta zona es muy elevada y, finalmente, el aclaramiento de lquidos en las estructuras del odo interno es muy lento". Tomando como ejemplo a los aminoglucsidos, el experto del Hospital de Basurto seal que "la concentracin de estos frmacos en el odo interno es un 10% superior a la registrada en el plasma, mantenindose sta de forma ms prolongada y persistente -ms de 10 das-". Tal y como aadi, "determinados amiglucsidos, como la gentamicina o la estreptomicina tienen una especial selectividad por el odo interno, lo que las convierte en ms ototxicas -actan directamente sobre el laberinto posterior, mientras que kanamicina y neomicina actan selectivamente sobre el laberinto anterior".

te a la accin ototxica del cisplatino el probenecid, el WR2721 y el extracto de Ginko Biloba". En este trabajo de revisin tambin se ha podido documentar que es posible monitorizar la prdida auditiva inducida por frmacos, utilizando para ello la audiometra convencional, el reflejo acstico y la audiometra de alta frecuencia. Con todo, el ponente quiso tambin aclarar que no toda la prdida auditiva se debe atribuir a la accin de los frmacos ototxicos, puesto que sta tambin puede estar provocada por otros factores. Por ejemplo, se sabe que un 35% de los pacientes con artritis reumatoide, no tratados con frmacos ototxicos, desarrollan hipoacusia leve y que las otitis agudas y crni-

Se utilizan ms de 130 frmacos que tienen efectos ototxicos, siendo los aminoglucsidos los de uso ms habitual

un efecto protector frente a la accin ototxica de los aminoglucsidos. OTOTOXICIDAD POR ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS Siguiendo con la revisin y anlisis de la ototoxicidad asociada al uso de los aminoglucsidos, el Prof. Pablo Gil-Loyzaga, del Departamento de Otorrinolaringologa de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense, explic algunas de las principales consecuencias txicas que se derivan del uso de cada uno de estos antibiticos, que son los principales responsables del fenmeno ototxico inducido por frmacos. Los aminoglucsidos se descubrieron en la dcada de los 40, mostrndose activos en la tuberculosis y en las infecciones por Gram-. Estos frmacos tienen la capacidad de interaccionar con las clulas aditivas. Generan radicales libres que alteran las membranas celulares, lesionando las clulas ciliadas -sobre todo las clulas ciliadas externas-. No alteran el citoesqueleto, pero s que van a provocar fenmenos de apoptosis. Siguiendo con el resumen de las principales caractersticas generales de la ototoxicidad producida por antibiticos aminoglucsidos, el Prof. Gil-Loyzaga destac que "la formacin de complejos aminoglucsidos-hierro genera radicales libres y lleva a la muerte celular". Adems, y segn aadi, "la ototoxicidad por antibiticos se puede incrementar por la accin de una

Dr. Jos Mara Snchez.

Prof. Pablo Gil-Loyzaga.

Las vas de penetracin de los ototxicos sobre el odo interno son tres: la va vascular, la va del acueducto coclear y la va tpica. En condiciones normales, los aminoglucsidos llegan al odo interno por va vascular, siendo metabolizados por las estras vasculares y se eliminan hacia los lquidos labernticos con una carga electroesttica positiva, acercndose a la carga electroesttica negativa que envuelve a los haces sensoriales. Pero tambin hay una segunda fase de penetracin de estos frmacos, que es una fase caracterizada por su penetracin intracelular. Ya en una tercera fase, en la que el aminoglucsido ya ha penetrado en el interior de la clula ciliada, se observa como ste se fija al fosfatidilinositol y se fija tambin al hierro, provocando la liberacin de radicales libres y de calcio; al mismo tiempo, se produce una significativa alteracin mitocondrial, se bloquea la dinmica de la cascada del cido araquidnico y se bloquea el DNA. De esta manera, se inicia el proceso de apoptosis y la degeneracin de la neurona del ganglio espiral. Pero, adems, este proceso de lesin se puede producir de forma directa. Una vez conocido este mecanismo de lesin tambin es posible establecer una profilaxis adecuada de la ototoxicidad de los aminoglucsidos. As, se ha demostrado que la adicin de sustancias tales como el 3 dihidroxibenzoato, deferoxamina, cido alfa-lipico, el gluthation o la Pyrola rotundifolia pueden tener

Determinados aminoglucsidos tienen una especial selectividad por el odo interno, lo que les convierte en ms ototxicos

serie de factores, como es el ruido o la fatiga auditiva". Finalmente, el ponente tambin apunt que los aminoglucsidos provocan neurotoxicidad que podra estar mediada por receptores NMDA". Profundizando ms en el anlisis de estos efectos de los aminoglucsidos, el Prof. Gil-Loyzaga present los principales resultados obtenidos con el uso de estos antibiticos en el animal adulto -ratas y cobayas-, siendo estos estudios morfolgicos y funcionales. Partiendo de estos trabajos, se ha observado que las estructuras afectadas en el receptor auditivo por la accin de estos frmacos son varias: la estra vascular, las clulas epiteliales y el limbo espiral, la membrana tectoria, las clulas sensoriales y las neuronas del ganglio espiral. Tambin se ha demostrado que la ototoxicidad por antibiticos aminoglucsidos afecta, fundamentalmente, a la espira basal coclear. En cualquier caso, en estos experimentos se descubre, entre otras cosas, que el uso de determinados aminoglucsidos, como la gentamicina o la kanamicina, eleva sensiblemente el umbral auditivo de estos animales. Pero tambin se han llevado a cabo estudios similares -morfolgicos y funcionales- en animales en desarrollo -experimentos en ratas pre y postnatales-, comprobndose la aparicin de una patologa muy parecida a la encontrada en los modelos adultos. Con todo, se obtiene un resultado especialmente llamativo: la ototoxicidad por amino-

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glucsidos se registra sobre todo en aquellos animales de edad ms avanzada, siendo menor la incidencia de este fenmenos en los animales prenatales. "Estos resultados nos han llevado a creer que slo las clulas adultas tienen una serie de adquisiciones metablicas concretas que les permiten desarrollar la ototoxicidad", indic el experto de la Universidad Complutense. Pero tambin en el grupo de trabajo del Dr. Gil se han evaluado los posibles efectos potenciadores de los diurticos sobre la ototoxicidad inducida por antibiticos aminoglucsidos, analizando este aspecto en diversos estudios morfolgicos y funcionales llevados a cabo en ratas adultas y en desarrollo. "El anlisis de estos efectos resulta esencial, sobre todo si se tiene en cuenta que a partir del 6 mes de la gestacin es cuando suele existir una mayor lesionabilidad en el receptor auditivo y, en muchas ocasiones, se utilizan en nios prematuros de 6-7 meses la combinacin de aminoglucsidos y diurticos. En nuestros estudios se aprecia un efecto de potenciacin txica, sobre todo cuando se combina tobramicina y furosemida". Finalmente, el ponente seal la posibilidad de que "pueda producirse la regeneracin sensorial tras las lesiones ototxicas inducidas por antiibiticos aminoglucsicos, utilizndose la galectina como marcador epitelial en la rampa coclear. La expresin de galectina demuestra que las clulas atpicas son clulas epiteliales que forman una escara cicatricial". Por ltimo, este especialista resalt los beneficios que se derivan del uso de modelos experimentales para comprobar algunos de los mecanismos que inducen la ototoxicidad asociada a frmacos, permitiendo comprobar datos sugeridos a nivel clnico. "Los modelos experimentales posibilitan el estudio pormenorizado de los mecanismos moleculares de estos fenmenos, permitindonos tambin ensayar teraputicas sin riesgo para el paciente". SUSTANCIAS TPICAS OTOTXICAS
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resalt el Dr. Palomar, "un agente como el ciprofloxacino no favorece fenmenos de ototoxicidad. En 1988, Brown concluye que la administracin de esta quinolona no ocasiona ototoxicidad en modelos animales. Otros trabajos posteriores realizados en cobayas, utilizando el ciprofloxacino al 0,75% en dos dosis y durante siete das, descubren que este antibitico no produce hipoacusia ni alteracin de clulas ciliadas". Siguiendo con la evaluacin de los resultados de ototoxicidad con diferentes sustancias en modelos animales, el ponente afirm que "en dosis teraputicas y lavando la bulla una hora despus, los antimicticos se van a asociar con la aparicin de cambios significativos en los umbrales auditivos". Por su parte, algunos corticoides tambin tienen documentados frecuentes e importantes efectos ototxicos -la hidrocortisona altera los umbrales auditivos-. Igualmente, se ha demostrado que un disolvente como el propilenglicol, utilizado en cobayas a dosis altas, va a producir irritaciones y adherencias. El efecto de los antispticos es an ms claro: etanol utilizado en cobayas produce efectos irreversible, mientras que la povidona yodada, utilizada en chinchillas, produce importantes alteraciones en diluciones 1:4. Los resultados en humanos varan y no son totalmente extrapolables, pero se mantienen unas tendencias semejantes. As, y segn apunt el Dr. Palomar, "se debe tener cierta precaucin al utilizar tpicamente antibiticos aminoglucsidos como la estreptomicina o la gentamicina-". Las vas de paso de los ototxicos tpicos al odo interno son, bsicamente, cinco: la membrana de la ventana redonda, el ligamento anular de la ventana oval, la fstula antefenestram, los canales vasculares y las microfisuras. Existen una serie de factores que permiten entender las diferencias de ototoxicidad que se registran en animales y en humanos. Por ejemplo, el grosor de la membrana de la ventana redonda en la chinchilla es de 10 a 14 milimicras,

Algunos corticoides tambin tienen documentados frecuentes e importantes efectos ototxicos la hidrocortisona altera los umbrales auditivos
intervenir en esta reunin para analizar el impacto real que se deriva del uso de determinadas sustancias ototxicas. Entre estos agentes, el especialista del Hospital Arnau Vilanova de Lleida destac como antibiticos sistmicos ototxicos a la estreptomicina, la neomicina y la gentamicina. Ya, a nivel general, entre las numerosas sustancias tpicas que son ototxicas, el ponente seal los efectos que se pueden asociar con el uso de determinados antibiticos, antifngicos, antiinflamatorios, disolventes y antispticos. En cuanto a la ototoxicidad tpica en animales, se ha confirmado que determinados antibiticos inducen claramente estos efectos adversos, como es el caso de la cloromicetina, la neomicina y la gentamicina. En cambio, y segn

Retomando los aspectos clnicos, el Dr. Vctor Palomar volvi a

Se debe tener cierta precaucin al utilizar tpicamente antibiticos aminoglucsidos, como la estreptomicina o la gentamicina

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mientras que este grosor es de 40 a 70 milimicras en humanos. Por otra parte, se ha observado la existencia en humanos del nicho de la ventana redonda ocluido por pliegue mucoso, mientras que este fenmeno no se ha encontrado en modelos experimentales. Adems, en el humano la ventana redonda presenta nicho profundo y membranas en lo alto, mientras que en la chinchilla y la cobaya la membrana de la ventana redonda est expuesta en la caja. Como comentarios finales a su exposicin, el Dr. Palomar record que "los pacientes tratados con gotas ototxicas por OMC o como profilaxis tras la colocacin de un tubo de ventilacin presentan, en ms de un 3% de los casos, lesiones cocleares irreversibles". Por todo ello, "se puede concluir que algunas gotas en el odo son ototxicas o tienen un claro potencial ototxicos, tanto en modelos experimentales como en humanos". DIAGNSTICO CLNICO Y PROTECTORES DEL ODO INTERNO Desde un punto de vista diagnstico, el Dr. Jaime Marco Algarra, del Hospital Clnico de Valencia, ofreci algunas ideas claves para hacer un adecuado diagnstico clnico de la sordera inducida por frmacos, apuntando tambin recomendaciones prcticas para optimizar la proteccin del odo interno. En concreto, su ponencia se estructur en cinco grandes apartados: la clnica de la ototoxicidad coclear, la clnica de la ototoxicidad vestibular, el diagnstico precoz de la toxicidad coclear y vestibular, los protectores del odo interno y los implantes cocleares. Los acfenos y la hipoacusia son los principales sntomas cocleares. La presencia de acfenos es el sntoma inicial ms frecuente, mientras que la hipoacusia puede pasar inicialmente inadvertida y si progresa puede tener repercusiones irreversibles; si se interrumpe el tratamiento ototxico, se puede producir una recuperacin parcial de la hipoacusia. Por su parte, la clnica de la ototoxicidad vestibular se caracteriza por la presencia de snto-

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oscilopsia-; finalmente, se sabe que los pacientes de mayor edad compensan peor". Para poder monitorizar la cocleotoxicidad, pueden utilizarse varios recursos, como la audiometra tonal liminar -que explora esencialmente las clulas ciliadas internas y toxicidad coclear que afecta a las clulas ciliadas externas-, la audiometra de alta frecuencia -con la que se tiene una escasa experiencia y se asocia con una elevada variabilidad en las respuestas- y las otoemisiones acsticas -que facilitan la deteccin precoz, existiendo una gran sensibilidad de las clulas ciliadas externas a las lesiones por ototxicos-. En cambio, para monitorizar la vestibulotoxicidad se aconseja el uso de pruebas calricas -aunque tienen una gran variabilidad individual en la magnitud de la respuesta-, las pruebas rotatorias -siendo las ms sensibles las pruebas pendulares de muy baja frecuencia-, y la posturografa dinmica -que detecta precozmente el Remberg en oscuridad y permite el seguimiento del proceso de compensacin, aunque no es una prueba til para detectar precozmente la vestibulotoxicidad-. Tambin el Dr. Marco Algarra aport algunas recomendaciones bsicas sobre la profilaxis, que "debe fundamentarse en la identificacin precoz del problema, la evitacin del uso de ototxicos, no sobrepasar la dosis total de riesgo, utilizar las dosis mnimas necesarias, usar vas de administracin e intervalos adecuados, programar exploraciones de rutina audiolgicas y vestibulares, y estudiar bien los factores de riesgo". Concretando estas ideas generales, el ponente seal que "para prevenir la ototoxicidad por aminoglucsidos puede ser til el uso de calcio, cido polil asprtico, el glutatin, la deferoxamina y la fosfomicina. Por el contrario, para prevenir la ototoxicidad por cisplatino se deben tener en cuenta los posibles beneficios que se derivan del uso de agentes diurticos, compuestos con azufre, inhibidores de metaloenzimas, fosfomicina o lazaroides". Por ltimo, y respecto a las ventajas que puede aportar el implante coclear, el especialista del Hospital

Dr. Jaime Marco.

mas vestibulares relacionados con el equilibrio, la visin y el nivel vegetativo. Como principales sntomas vestibulares relacionados con el equilibrio, resaltan la posible aparicin de alteracin de la marcha, la difcil deambulacin en la oscuridad, la sensacin de giro de objetos al mover la cabeza, el vrtigo posicional transitorio y las desviaciones corporales. Respecto a los sntomas visuales, cabe destacar la presencia de oscilopsia, la difcil estandarizacin de imgenes en la retina y el nistagmo espontneo. Finalmente, a nivel vegetativo, los ms importantes sntomas vestibulares son las nuseas y vmitos, la palidez cutnea y el sudor fro. Concretando algunas ideas fundamentales sobre las manifestaciones vestibulares de la ototoxicidad clnica, el Dr. Marco Algarra destac algunas cuestiones clave: "Se debe tener muy en cuenta la susceptibilidad individual; la clnica es previa a la alteracin de las pruebas vestibulares; el nistagmo espontneo es excepcional, salvo en la mirada lateral; es comn la prdida de precisin al coger objetos pequeos; disminuyen o desaparecen las respuestas calricas o rotatorias; existe una clara dificultad para andar en la oscuridad o sobre suelos irregulares; los primeros sntomas son oculares -dificultad para enfocar los objetos y

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Clnico de Valencia, present los resultados obtenidos en su experiencia particular en casos de HNS profunda por ototxicos. En estos casos, los resultados, en general, no difieren de otras etiologas, siendo fundamental el tiempo transcurrido entre la lesin y el implante. En sus conclusiones, este especialista coment que "en estos momentos el diagnstico precoz de la ototoxicidad se debe basar en las otoemisiones OEA por click, por productos de distorsin para frecuencias y/o mediante la estimulacin postural de baja frecuencia. Tambin se debe dejar claro que, actualmente, no existe aplicacin clnica de los protectores. Por ltimo, destacar que el implante coclear es la solucin efectiva ms eficaz en HNS profunda". PREDISPOSICIN GENTICA A LA OTOTOXICIDAD No todas las personas tienen una similar predisposicin a padecer ototoxicidad inducida por frmacos. La presencia de la mutacin A1555G en el gen 12s mitocondrial va a determinar en parte esta predisposicin, estimndose que hasta un 17-33% de los pacientes presentan esta mutacin. El Dr. Felipe Moreno Herrero, del Hospital Ramn y Cajal de Madrid, fue el encargado de revisar este tema en el transcurso de esta sesin. La principal mutacin en el genoma mitocondrial en hipoacusias no sindrmicas es la A1555G, que afecta al gen del RNA ribosmico mitocondrial 12S. Esta mutacin, a juicio del Dr. Moreno, "es en gran parte responsable de la predisposicin humana a la ototoxicidad de los antibiticos aminoglucsidos, siendo tambin responsable de la hipoacusia neurosensorial con cada en agudos". Para tratar de esclarecer la trascendencia real de esta mutacin, se ha llevado a cabo en Espaa un estudio con 305 familias, incluyndose tambin 35 familias cubanas, en las que al menos dos de sus miembros presentan hipoacusia no sindrmica. El estu-

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cfico para la deteccin de la mutacin A1555G. Partiendo de estos anlisis, se ha encontrado que en un 81% de las 305 familias espaolas no existe esta mutacin, siendo un 17% las familias que presentan esta mutacin en homoplasia y un 2% la poseen en heteroplasia. En total, se han localizado 286 portadores de esta mutacin, confirmados por el test gentico; de estos, 84 portadores han podido ser examinados clnicamente. Entre los casos examinados clnicamente, un 5% presentan audicin normal, un 12% presentan afectacin auditiva habiendo tomado aminoglucsidos y un 83% registran afectacin auditiva sin haber recibido estos antibiticos. Haciendo an una evaluacin ms pormenorizada de estos datos, tambin se ha podido analizar la edad de manifestacin en los 10 portadores que haban tomado aminoglucsidos, descubrindose que un 50% de los casos se daban en nios que superaban el ao, mientras que un 40% se registraban en nios en edad prelocutiva con un nico caso documentado entre los 15 y 25 aos-. La severidad de la hipoacusia en estos 10 portadores de la mutacin que haban tomado aminoglucsidos era muy variable, siendo en un 40% profunda, en un 30% severa y en otro 30% de los casos una hipoacusia moderada. En un 70% de estos pacientes la evolucin de la hipoacusia fue progresiva y en nicamente un 20% de estos sujetos se apreci afectacin vestibular. Adems, se ha podido concluir que un 80% de estos pacientes presentaban acfenos. "Lo importante de este trabajo es que confirma como la mutacin A1555G, al menos este pas, est directamente relacionada con los casos familiares de hipoacusia no sindrmica asociada al uso de aminoglucsidos, apareciendo como factor predisponente clave en aproximadamente un 20% de los casos. Por eso, y dada la relativa sencillez de la prueba que puede mostrar la presencia de esta mutacin, recomiendo la realizacin de los tests especficos necesarios en personas de riesgo para detectar la mutacin A1555G". x

Dr. Felipe Moreno.

dio clnico de estas personas ha incluido anamnesis, exploracin ORL y audiometra. Al mismo tiempo, se ha efectuado un estudio gentico, utilizndose un test espe-

La mutacin A1555G est directamente relacionada con los casos familiares de hipoacusia no sindrmica asociada al uso de aminoglucsidos, apareciendo como factor predisponente clave en aproximadamente un 20% de los casos

Dr. Vctor Palomar, Jefe del Servicio de Otorrinolaringologa del Hospital Arnau Vilanova de Lleida

La administracin tpica de ciprofloxacino no se asocia a efectos ototxicos y resulta activo frente a todas las bacterias que hay en el odo
Los antibiticos aminoglucsidos, administrados por va tpica y cuando no hay procesos inflamatorios involucrados, resultan especialmente ototxicos y se tienen que tomar una serie de medidas para prevenir o limitar esta accin. En aquellos casos en los que hay inflamacin, es la propia inflamacin la encargada de cortar el paso del aminoglucsido al odo interno, por lo que llega a jugar un verdadero papel protector de la ototoxicidad. Todo esto nos tiene que llevar a asumir una serie de reflexiones esenciales: no se pueden usar las gotas en los odos como profilaxis, puesto que se puede inducir ototoxicidad si no existe un proceso inflamatorio. Existen diferencias sustanciales entre los antibiticos aminoglucsidos en lo que concierne a su perfil de ototoxicidad? S, y el mdico las debe conocer para administrar uno u otro segn los casos, siendo recomendable utilizar siempre que se pueda aqul que haya documentado una menor ototoxicidad. Algunos de estos frmacos van a actuar fundamentalmente en la porcin vestibular, mientras que otros lo van a hacer ms activamente en la porcin coclear. Pero, en definitiva, todos llegan a actuar en el odo interno y sus efectos ototxicos van a depender ms de las dosis utilizadas, del tiempo de duracin de la terapia, de los factores genticos predisponentes,etc. Lo que est claro es que, al final, todos acaban produciendo fenmenos de ototoxicidad. En la administracin sistmica de los aminoglucsidos se puede minimizar su ototoxicidad con el uso de las sustancias protectoras, pero qu se puede hacer cuando se requiere la administracin tpica? Los protectores no van a ser tiles en situaciones en las que se administran los aminoglucsidos por va tpica. En estos casos, como es lgico, lo ms recomendable es utilizar alternativas de tratamiento a los aminoglucsidos. En estos casos, se aconseja el uso de productos que no tengan esta accin txica y que, por el contrario, sean tan eficaces como los aminoglucsidos. Un ejemplo muy bueno lo tenemos con la administracin tpica de ciprofloxacino, que no se asocian a efectos ototxicos y que son activas frente a todas las bacterias que hay en el odo. Esta quinolona ha demostrado en diversos trabajos experimentales que no produce ningn tipo de ototoxicidad, a diferencia de lo que sucede con los aminoglucsidos. x

ules han sido las conclusiones ms interesantes que ha podido extraer de la exhaustiva revisin que ha realizado sobre los artculos publicados relacionados con la ototoxicidad por frmacos? Partiendo de esta revisin se puede concluir que existen actualmente muchos agentes ototxicos, pero que son pocos los que se utilizan habitualmente en la clnica diaria. La ototoxicidad de estos frmacos est bien documentada y ha sido claramente observada en modelos animales y en humanos. Son los aminoglucsidos los frmacos ms ototxicos?

Ciprofloxacino ha demostrado que no produce ningn tipo de ototoxicidad, a diferencia de lo que sucede con los aminoglucsidos

Dr. Jaime Marco Algarra, Catedrtico de Otorrinolaringologa. Hospital Clnico de Valencia

Siempre que haya alternativas de tratamiento, los aminoglucsidos deben dejarse como ltima opcin debido a su elevada ototoxicidad
que en nios pequeos es donde estos antibiticos pueden desarrollar una mayor ototoxicidad. Y qu se puede hacer para solventar este problema? Lo primero, sin duda, es hacer un uso limitado y racional de estos agentes, dejndolos nicamente para situaciones en los que son imprescindibles y no existen otras alternativas de tratamiento; siempre que haya alternativas de tratamiento, los aminoglucsidos deben dejarse como ltima opcin debido a su elevada ototoxicidad. Adems, debemos de cumplir una serie de reglas bsicas que ya hay estipuladas y que nos permiten minimizar el riesgo asociado al uso de estos agentes. Entre estas pautas, es preciso resaltar la trascendencia actual que tiene la adopcin de medidas profilcticas adecuadas, siendo tambin importante tener adecuados controles serolgicos y clnicos. Exactamente, a qu se refiere con la puesta en marcha de controles clnicos en estos casos? Dados los datos disponibles en estos momentos en la literatura mundial, creo que es indispensable hacer exhaustivas exploraciones en los pacientes de riesgo que van a tomar, estn tomando o ya han recibido un tratamiento con aminoglucsidos. De esta forma, vamos a poder adivinar precozmente si el frmaco est empezando a afectar, de alguna manera, a la capacidad auditiva del paciente, lo que en caso afirmativo nos llevara a suspender rpidamente el tratamiento con estos antibiticos. Pero, realmente hay alternativas de tratamiento para los aminoglucsidos? Como cada vez se van dejando para casos ms aislados y determinados, resulta complicado tener alternativas de tratamiento para estos antibiticos, ya que se suelen utilizar ya nicamente en casos extremos. Con todo, se estn empezando a estudiar, y con cierto xito, el uso de determinadas sustancias que son protectoras frente a la ototoxicidad de estos frmacos. Y, en este contexto, qu papel puede desempear un frmaco como ciprofloxacino, con el que no se ha documentado ototoxicidad? Puede resultar eficaz en muchos casos, existiendo ya pruebas convincentes sobre su seguridad a nivel auditivo. x

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su juicio, existen ya suficientes datos que confirmen la ototoxicidad asociada al uso de los aminoglucsidos? S, tanto a nivel experimental como en humanos. Lo cierto es que este mismo efecto adverso es el que ha motivado un uso restringido de los aminoglucsidos a nivel clnico, dejndose actualmente para casos muy particulares y especiales. Estos frmacos se suelen administrar fundamentalmente en la Unidades de Cuidados Intensivos y en pacientes neonatos, lo que no deja de preocuparnos, sobre todo si tenemos en cuenta

Ciprofloxacino puede resultar eficaz, existiendo pruebas convincentes sobre su seguridad a nivel auditivo