Funciones y disfunciones de la dinmica mitocondrial

Resumen | Recientes hallazgos han despertado un renovado aprecio por la naturaleza muy dinmica de la mitocondria. Estos orgnulos constantemente fusionan y dividen, y son transportados activamente a ubicaciones subcelulares especficos. Estos procesos dinmicos son esenciales para el desarrollo de los mamferos, y defectos conducen a la enfermedad neurodegenerativa. Pero cules son los mecanismos moleculares que controlan la dinmica mitocondrial, y por qu son importantes para la funcin mitocondrial? Se revisan estas cuestiones y explorar cmo los defectos en la dinmica mitocondrial pueden causar enfermedad neuronal. En la dcada de 1950, los estudios de microscopa electrnica seminales llevaron a la visin cannica de las mitocondrias como orgnulos en forma de frijol. Estos estudios revelaron las caractersticas ultraestructurales de las mitocondrias, que incluyen membranas lipdicas dobles e inusuales pliegues membrana interna denominados crestas. Estudios recientes han llevado a un renovado aprecio por el hecho de que la estructura mitocondrial es altamente dinmico. Las mitocondrias tienen drsticamente diferentes morfologas dependiendo del tipo de clula y, incluso en la misma clula, la mitocondria puede tomar en una gama de morfologas, a partir de pequeas esferas o varillas cortas a largas tbulos. En los fibroblastos, por ejemplo, las mitocondrias visualizadas con protenas fluorescentes o colorantes especficos tpicamente forman tbulos con dimetros de ~ 0,5 mm, pero su longitud puede variar desde 1 hasta 10 mm o ms. Ms sorprendente an, los estudios de imgenes en clulas vivas indican que las mitocondrias se mueven constantemente y se someten a las transiciones estructurales. Tbulos mitocondriales se mueven con sus ejes longitudinales alineados a lo largo de las pistas del citoesqueleto. Persona mitocondrias puede encontrarse entre s durante estos movimientos y se someten a fusin, lo que resulta en la fusin de las membranas dobles y la mezcla de ambas membranas de lpidos y contenido intramitocondrial (CAJA 1). Por el contrario, una mitocondria individuo puede dividir por fisin para producir dos o ms mitocondrias corto. Cules son los mecanismos moleculares que subyacen a estos comportamientos inusuales, y no tienen consecuencias para la funcin mitocondrial y la fisiologa de la clula? En esta revisin, se discute la naturaleza dinmica de la mitocondria y resumimos los mecanismos que conducen a la fusin y la fisin mitocondrial. Adems, se discuten los ltimos conocimientos sobre cmo estos procesos afectan a la funcin de las mitocondrias. Adems de controlar la forma de las mitocondrias, la fusin y la fisin son cruciales para el mantenimiento de las propiedades funcionales de la poblacin mitocondrial, incluyendo su capacidad respiratoria. Por otra parte, la dinmica mitocondrial tiene un papel clave en el desarrollo de mamferos, varias enfermedades neurodegenerativas y la apoptosis. Las mitocondrias como orgnulos dinmicos Por varios criterios, las mitocondrias son orgnulos dinmicos. En primer lugar, la forma y tamao de las mitocondrias son muy variables y estn controlados por la fusin y la fisin. En segundo lugar, las mitocondrias son transportados activamente en las clulas y pueden tener definido distribuciones subcelulares. Por ltimo, la estructura interna de las mitocondrias puede cambiar en respuesta a su estado fisiolgico.

Forma dinmica. La longitud, forma, tamao y nmero de las mitocondrias son controlados por la

fusin y la fisin (figura 1a). En el estado estacionario, las frecuencias de los eventos de fusin y de fisin se equilibran para mantener la morfologa general de la poblacin mitocondrial. Cuando este equilibrio es perturbado experimentalmente, se pueden producir transiciones dramticas en la forma mitocondrial. Los estudios genticos en levadura y mamferos indicar que las clulas con una alta

relacin de fusin-a-fisin tienen pocas mitocondrias, y que estas mitocondrias son largos y altamente interconectada (figura 2). Por el contrario, las clulas con una baja relacin fusionto-fisin tienen numerosas mitocondrias que son pequeas esferas o varillas cortas - estos se conocen como "mitocondrias fragmentada 'a menudo in vivo, tales cambios en la dinmica de control de la morfologa mitocondrial durante el desarrollo.. Por ejemplo, durante la espermatognesis Drosophila melanogaster, muchas mitocondrias sincrnicamente se fusionan para formar la estructura Nebenkern, que es necesaria para la motilidad del esperma

Distribucin subcelular dinmico. Se requiere el transporte mitocondrial para distribuir las

mitocondrias en toda la clula (figura 1b). En la mayora de las clulas, las mitocondrias son muy mviles y los viajes a lo largo de las pistas del citoesqueleto. Transporte mitocondrial depende del citoesqueleto de actina en la levadura en ciernes y en tanto actina y los microtbulos en clulas de mamfero. Dependiendo del contexto celular, estos procesos de transporte pueden asegurar de herencia adecuada de las mitocondrias o pueden reclutar las mitocondrias a las regiones activas de la clula. Por ejemplo, en la levadura en ciernes, las mitocondrias son transportados en y retenido en el brote en desarrollo para asegurar la herencia mitocondrial de la clula hija. Esta regulacin de la distribucin mitocondrial es particularmente evidente en las neuronas. Las mediciones cuantitativas de transporte mitocondrial neuronal han reportado tasas que van desde 0,4 m min-1 a 0,1-1 m s-1. Tales movimientos dirigidos no son continuos, sino que son relativos a la danza, con pausas a menudo seguida de un cambio de direccin. Estos patrones pueden reflejar la unin y separacin de los motores del citoesqueleto. Aunque estos movimientos pueden parecer catico, varias lneas de evidencia de los estudios neuronales sugieren que el transporte mitocondrial es regulada. En primer lugar, las mitocondrias son reclutados a las regiones con altas demandas de energa, incluyendo los conos de crecimiento activo, sitios presinpticos y postsinpticos sitios.Ese reclutamiento est regulada por la activacin neuronal, argumentando adems que el reclutamiento de las mitocondrias es sensible al estado metablico local. En segundo lugar, hacer una pausa mitocondria neuronal ms a menudo en sitios que carecen de mitocondrias otra, lo que resulta en una distribucin mitocondrial axonal bien espaciados. En tercer lugar, los estudios con el indicador de la membrana potencial colorante JC-1 sugieren que las mitocondrias de alto potencial de membrana preferentemente migran en direccin antergrada, mientras que las mitocondrias con bajo potencial de membrana se mueven en la direccin retrgrada. Estos patrones de migracin activa sugieren que las mitocondrias son reclutados en las regiones distales con altos requerimientos de energa, mientras que la alteracin de las mitocondrias se devuelven al soma celular, tal vez por la destruccin o la reparacin. Finalmente, el transporte mitocondrial a lo largo de los axones responde a las concentraciones locales de factor de crecimiento nervioso (NGF), lo que sugiere que las vas de sealizacin de control de reclutamiento y la retencin mitocondrial especfica.

Estructura interna dinmica. Adems de los cambios en la forma general de las mitocondrias, las

estructuras internas de las mitocondrias tambin son dinmicos. Tomografa tridimensional de muestras criopreservadas ha proporcionado nuevas perspectivas de organizacin membrana interna y la plasticidad. La membrana interna se puede dividir en regiones distintas: el lmite interior de membrana, la membrana crestas y las crestas uniones (figura 1c). La membrana lmite interior comprende las regiones en las que la membrana interna est en estrecha proximidad a la membrana externa. Estas regiones son probablemente importantes para la importacin de protenas y podran ser los sitios de fusin de la membrana junto exterior e interior. Las uniones estrechas crestas son regiones "cuello" que separan la membrana lmite interior de la membrana crestas involutivo. El citocromo c, una protena-espacio intermembrana, se enriquece en el espacio que est encerrado por las membranas de crestas, y la apertura regulada de crestas uniones podra ser importante para su relocalizacin durante la apoptosis.

Estas regiones de la membrana interna mitocondrial no slo son morfolgicamente distintos, pero tambin parecen constituir dominios funcionales separadas. Las protenas que estn involucradas en la translocacin de protenas a travs de la membrana interna, tal como el complejo TIM23, se enriquecen en la membrana de lmite interior, mientras que las protenas que estn implicadas en la fosforilacin oxidativa se enriquecen en las membranas de crestas. Adems, la estructura de las membranas mitocondriales est relacionada con el estado metablico de las mitocondrias (Fig. 1c).Purificada mitocondrias colocado en condiciones de poca ADP tiene respiracin limitada y tienen una morfologa "ortodoxo", caracterizado por crestas estrechas y algunas uniones crestas por compartimiento crestas. Bajo altas ADP y las condiciones del sustrato, aisladas las mitocondrias tienen una elevada actividad respiratoria y una morfologa condensada, que se caracteriza por grandes crestas y varios cruces de crestas por compartimiento crestas. Se desconoce el interior membranas convertir entre estos estados, pero la fusin de membranas interior y la fisin podra estar involucrado. Tomados en conjunto, estas observaciones indican que la morfologa de la membrana interna est ntimamente relacionada con la bioenergtica, aunque la relacin causal sigue siendo poco clara. Los mediadores de la fusin y fisin El anlisis molecular de la morfologa mitocondrial comenz con el descubrimiento en 1997 de la D. melanogaster fusin cebollas difusos de los factores (FZO), una GTPasa mitocondrial membrana externa que se requiere para la fusin de las mitocondrias durante la espermatognesis. FZO es el miembro fundador de la familia de GTPasas mitofusina. El ortlogo de levadura, Fzo1, tiene un papel conservado en fusin mitocondrial, y pantallas genticos en levadura han identificado moduladores adicionales de la fusin y la fisin mitocondrial (figura 3b). Los mecanismos bsicos que intervienen en la fusin y la fisin mitocondrial se entienden mejor en la levadura. Varios de estos componentes han conservado funcionalmente homlogos de mamferos. Discusiones ms completas de los mecanismos moleculares de la fusin y la fisin mitocondrial se han presentado en los ltimos comentarios.

Fusin mitocondrial. En la levadura, la maquinaria de fusin mitocondrial ncleo se compone de dos

GTPasas: Fzo1 y Mgm1 (figura 3). Fzo1 se encuentra en la membrana externa mitocondrial y es esencial para la fusin de las membranas externas. Los homlogos de mamferos de Fzo1 son los mitofusins MFN1 y MFN2. Estas dos protenas relacionadas forman homo-oligomricas y hetero-oligmero complejos que son esenciales para la fusin. Mitofusins se requieren en las mitocondrias adyacentes durante el proceso de fusin, lo que implica que forman complejos en trans entre apposing mitocondrias. Una regin de repeticin heptad de MFN1 se ha demostrado para formar una bobina en espiral antiparalelo que est probablemente involucrado en la inmovilizacin de las mitocondrias durante la fusin. Mgm1 es una protena dynamin-relacionado que es esencial para la fusin de las membranas mitocondriales internas en la levadura, una funcin que es coherente con su localizacin en el espacio intermembrana y su asociacin con la membrana interna. El OPA1 ortlogo de mamfero tambin es esencial para la fusin mitocondrial. En la levadura, la protena de membrana externa Ugo1 une fsicamente Fzo1 y Mgm1, pero no orthologue de mamferos se ha descubierto todava. El potencial de membrana a travs de la membrana interna mitocondrial es mantenido por la cadena de transporte de electrones y es esencial para la fusin mitocondrial. Los ionforos que disipan el potencial de membrana mitocondrial causa la fragmentacin mitocondrial, debido a una inhibicin de la fusin mitocondrial. En un ensayo de fusin in vitro, tanto el protn y los componentes elctricos del gradiente del potencial de membrana son importantes. La relacin mecnica entre el potencial de

membrana y la fusin queda por resolver, pero un factor parece ser la dependencia de procesamiento post-traduccional de OPA1 en el potencial de membrana. Un trabajo reciente ha identificado tambin los lpidos mitocondriales como factores importantes en la fusin. Pantallas de la morfologa mitocondrial en la levadura identifican los miembros de la va de sntesis de ergosterol como se requiera para la morfologa mitocondrial normal. Recientemente, mitocondrial fosfolipasa D ha sido identificado como una protena que es importante para la fusin mitocondrial. Este enzima de la membrana mitocondrial externa hidroliza cardiolipina para generar cido fosfatdico. Curiosamente, el ergosterol se ha asociado con la fusin vacuola de levadura, y se piensa que el cido fosfatdico a desempear un papel en la generacin de la curvatura de la membrana que se requiere para la fusin mediada por SNARE. Por lo tanto, los lpidos especficos podran tener funciones similares en distintos tipos de fusin de membranas.

Fisin mitocondrial. Fisin mitocondrial requiere el reclutamiento de una protena relacionada con

dynamin (Dnm1 en la levadura y DRP1 en los mamferos) desde el citosol (Figura 4). Tanto Dnm1 y DRP1 ensamblan en manchas puntiformes en tbulos mitocondriales, y un subconjunto de estos complejos conducir a sucesos de fisin productivas. Por analoga con la funcin clsica de dynamin en la endocitosis, se cree que Dnm1 y DRP1 de montar en anillos y espirales que rodean y constrien el tbulo mitocondrial durante la fisin. De acuerdo con este modelo, Dnm1 purificada de hecho puede formar anillos helicoidales y espirales in vitro, con dimensiones que son similares a los de las mitocondrias restringido. Por otra parte, se requiere ensamblaje Dnm1 para la actividad de fisin. El reclutamiento de Dnm1 de levadura sitios fisin mitocondrial implica otros tres componentes. Uno de ellos es Fis1, una protena de membrana externa integral mitocondrial que es esencial para la fisin. Fis1 se une indirectamente a Dnm1 a travs de uno de los dos adaptadores moleculares, MDV1 o Caf4 (figura 4b). Cualquiera de MDV1 o Caf4 es suficiente para permitir el reclutamiento Fis1dependiente de Dnm1, aunque MDV1 tiene un papel ms importante en la mediacin de la fisin. FIS1, el homlogo de mamfero de Fis1, tambin es esencial para la fisin mitocondrial, pero no hay homlogos de MDV1 o son Caf4 actualmente conocido. FIS1 y DRP1 tambin son necesarios para la fisin de los peroxisomas. Otros reguladores de la dinmica Actividades de fusin y la fisin mitocondrial son probablemente coordinados con la fisiologa celular. En la levadura, los niveles de estado estacionario de Fzo1 son controlados por el Mdm30 F-box protena, que regula negativamente los niveles de Fzo1 de una manera independiente del proteasoma. En clulas de mamferos, la modificacin post-traduccional de DRP1 regula su funcin en la fisin mitocondrial. El mitocondrial ubiquitina ligasa E3 MARCH5 es esencial para la fisin mitocondrial. Este requisito est probablemente relacionado con la capacidad de MARCH5 promover DRP1 ubiquitylation y asociar fsicamente DRP1 ubiquitylated. Por otra parte, durante la apoptosis, sumoylation de DRP1 se activa de una manera BAX-y / o BAK-dependiente. Esta modificacin de DRP1 podra afectar su asociacin con las membranas mitocondriales. Fisin mitocondrial tambin est regulada por el ciclo celular. Por ejemplo, las mitocondrias en las clulas HeLa son generalmente tubular, pero se vuelven ms fragmentado durante la mitosis, un fenmeno que podra facilitar la divisin de las mitocondrias a las clulas hijas durante la citocinesis. Esta fragmentacin de las mitocondrias es regulada debido al aumento de la fisin mitocondrial, y la fosforilacin de DRP1 durante la mitosis se ha implicado. Adems de los genes que codifican la fusin del ncleo y componentes de fisin, otros genes que pueden afectar a la morfologa mitocondrial. Pantallas visuales de gran escala para la morfologa

mitocondrial aberrante en levaduras mutantes han producido numerosos genes de inters y aportado ideas generales en el control de la morfologa mitocondrial. Estas pantallas indican que varias rutas celulares influyen en la morfologa mitocondrial y la herencia, incluyendo la biosntesis de ergosterol, la importacin de protenas mitocondriales, la dinmica de la actina, la fusin vesicular y la degradacin de protenas mediada por ubiquitina. La estrecha interaccin entre la importacin de protenas mitocondriales y la morfologa se ha destacado por el reciente descubrimiento de que los genes mitocondriales morfologa MMM1, MDM10 y MDM12 tienen un papel directo en el ensamblaje de las protenas -barril en la membrana mitocondrial externa.

Las protenas que se requieren para el transporte mitocondrial.

Energa dependiente del transporte molecular motores mitocondrias a lo largo de los filamentos del citoesqueleto. A lo largo de los microtbulos, mltiples miembros de la familia quinesina y dinena citoplsmica han sido implicados en el transporte mitocondrial antergrada y retrgrada, respectivamente. Trabajos recientes han aclarado la relacin entre las mitocondrias y kinesin1. Pantallas genticas en D. melanogaster identificada Milton y Miro, ambos los cuales son necesarios para el transporte mitocondrial antergrada en las neuronas. Milton interacta directamente con quinesina y Miro, que es una protena de la membrana externa mitocondrial que tiene los dominios EFhand + de unin a GTPasa y de Ca2. En la levadura, la interrupcin de la orthologue Miro GEM1 resultados en las anomalas en la morfologa mitocondrial y actividad respiratoria pobres. Ambos motivos + de unin de unin a GTP y Ca2 son esenciales para GEM1 funcin, que no parece estar involucrado en la fusin o de la fisin. Dependiendo del tipo de clulas, las mitocondrias tambin puede viajar a lo largo de los filamentos de actina bajo el control de los motores de miosina.

Las protenas que median la morfologa de la membrana interna.

Los estudios de estructura de la membrana mitocondrial interna se complican por la relacin ntima entre la bioenergtica mitocondrial y la estructura de crestas. Como resultado, la alteracin de las protenas que son importantes para la bioenergtica puede conducir a un efecto secundario sobre la estructura de membrana interna. Sin embargo, varias protenas probablemente tienen un papel especfico en el control de la estructura de crestas. Adems de sus papeles en la fusin mitocondrial, Mgm1 y OPA1 son importantes para la estructura de crestas. Prdida de Mgm1 en levaduras o desmontables de OPA1 en clulas de mamfero da lugar a estructuras membrana interna desorganizados. En ambos casos, las interacciones homo-oligmeros estn involucrados.

Mitocondrial F1FoATP sintasa, una enzima rotatorio incrustado en la membrana interna que las

parejas bombeo de protones para la sntesis de ATP, es esencial para la estructura normal crestas.Este papel en la estructura de la membrana interna implica una forma dimrica de la ATP sintasa que contiene las subunidades adicionales ey g. Como se visualizaron por microscopa electrnica, el dmero ATP sintasa tiene una interfaz dimrica con un ngulo agudo que podra distorsionar la membrana lipdica local. Esta distorsin puede contribuir a la curvatura alta membrana que caracteriza tbulos crestas. Mgm1 se requiere para la oligomerizacin de la ATP sintasa, proporcionando un enlace entre estos dos moduladores de la estructura de crestas. Protenas adicionales modulan la dinmica de la membrana interior. En la levadura, Mdm33 se requiere para la morfologa mitocondrial normal y su sobreexpresin conduce a la tabicacin y vesiculacin de las membranas internas. Debido a estos fenotipos, Mdm33 se ha sugerido que tienen un papel en la fisin membrana interna. Desmontables de mitofilin en clulas de mamfero provoca alteraciones dramticas de las crestas, lo que resulta en la formacin de capas complejas de membrana interna. El agotamiento de Mmm1, Mdm31 y Mdm32 - protenas de levadura implicados en mitocondrial (mt) el mantenimiento de ADN - tambin causan morfologas crestas aberrantes.

Las funciones biolgicas de la dinmica mitocondrial Por qu las mitocondrias fusible continua y dividir? Estudios recientes muestran que estos procesos tienen consecuencias importantes para la morfologa, la funcin y la distribucin de las mitocondrias. En primer lugar, la fusin y la fisin controlar la forma, la longitud y el nmero de mitocondrias. El equilibrio entre estos procesos opuestos regula la morfologa mitocondrial. En segundo lugar, la fusin y la fisin mitocondrial permiten el intercambio de las membranas lipdicas y contenido intramitocondrial. Este intercambio es crucial para el mantenimiento de la salud de una poblacin mitocondrial. En tercer lugar, la forma de las mitocondrias afecta a la capacidad de las clulas para distribuir sus mitocondrias a las localizaciones subcelulares especficos. Esta funcin es especialmente importante en las clulas altamente polarizadas, tales como las neuronas. Por ltimo, la fisin mitocondrial facilita la apoptosis mediante la regulacin de la liberacin de protenas intermembrana-espacio en el citosol. Como resultado de estas funciones celulares, la dinmica mitocondrial tiene consecuencias para el desarrollo de, la enfermedad y la apoptosis. El mantenimiento de una poblacin sana mitocondrial. Se requiere fusin mitocondrial para mantener una poblacin mitocondrial funcional en la clula. Los fibroblastos que carecen tanto MFN1 y MFN2 han reducido la capacidad respiratoria, y las mitocondrias muestran gran heterogeneidad individual en la forma y el potencial de membrana. Las clulas que carecen de OPA1 muestran defectos similares, con una reduccin an mayor de la capacidad respiratoria. Cmo fusin proteger la funcin mitocondrial? Es probable que la funcin primaria de la fusin mitocondrial es permitir el intercambio de contenidos entre las mitocondrias (Cuadro 1). Como resultado, las mitocondrias no deben ser considerados orgnulos autnomas, en su lugar, existen los cientos de mitocondrias en una clula tpica como una poblacin de orgnulos que cooperan uno con el otro a travs de la fusin y la fisin. Las propiedades heterogneas de las mitocondrias en las clulas deficientes en fusin son consistentes con este modelo. En las clulas normales, algunas mitocondrias podran ser no funcional debido a la prdida de componentes esenciales. Sin embargo, esta disfuncin es transitorio porque la fusin mitocondrial proporciona una va para estas mitocondrias defectuosas para recuperar los componentes esenciales (figura 5a). Un componente esencial de la funcin mitocondrial es el ADN mitocondrial (ADNmt), que se organiza en partculas compactas nucleoides llamados. El genoma del ADNmt codifica subunidades esenciales de los complejos respiratorios I, III y IV, y por lo tanto, es esencial para la fosforilacin oxidativa. Cuando se aboli la fusin mitocondrial, una gran fraccin de la poblacin mitocondrial pierde nucleoides ADNmt. Durante la divisin mitocondrial en las clulas normales, la mayora de las mitocondrias hija heredan al menos un nucleoide ADNmt. Sin embargo, en los casos en que una hija no logra heredar una fusin mitocondrial nucleoide permita la restauracin de la ADNmt. En las clulas deficientes en fusin, la falta de intercambio de contenido impide la restauracin de nucleoides ADNmt y probablemente para explicar la heterogeneidad en el potencial de membrana y la capacidad respiratoria reducida. Cabe sealar que las clulas fusiondeficient todava mantienen un nmero significativo de nucleoides ADNmt, sin embargo, debido a la fisin mitocondrial en curso, estos nucleoides estn recubiertos por una pequea masa mitocondrial, y por lo tanto la masa mitocondrial funcional (por lo menos en trminos de la bioenergtica) en tales clulas se reduce en gran medida (figura 5b). Adems de ADNmt, tambin es posible que otros componentes, tales como sustratos, metabolitos o lpidos especficos, puedan ser restaurados en mitocondrias defectuosas por fusin. Otros estudios determinarn si el intercambio de contenido es la funcin primaria de la fusin mitocondrial. La importancia de la fusin mitocondrial en el desarrollo y la enfermedad podra ser una consecuencia de esta funcin.

Funciones de desarrollo Esenciales. Las perturbaciones en la dinmica mitocondrial resultado de

defectos de desarrollo especficos. Los ratones que carecen de cualquiera MFN1, MFN2 o OPA1 no sobreviven ms all de mediados de la gestacin. MFN2 tiene una funcin altamente especfica en el desarrollo de la capa de clulas gigantes trofoblasto de la placenta. Del mismo modo, MFN1 parece tener una funcin placentaria esencial. Fisin mitocondrial es tambin un proceso esencial. Los gusanos que son deficientes en la divisin mitocondrial mueren antes de la edad adulta. Se ha descrito una paciente infantil con un alelo dominante negativo DRP1. Este paciente muri a aproximadamente 1 mes de edad, y tena una amplia gama de anomalas, incluyendo la reduccin del crecimiento cabeza, aumento del cido lctico y atrofia ptica. Los fibroblastos de este paciente mostraron alargada mitocondria y peroxisomas. No est claro cmo los problemas de desarrollo estn relacionados con estos cambios en la forma organelas.

Distribucin mitocondrial y el reclutamiento en las neuronas.

Dada la importancia de la dinmica mitocondrial en el mantenimiento de la bioenergtica, estas dinmicas son probablemente un fenmeno omnipresente que es importante para todas las clulas. Sin embargo, ciertas clulas, en particular neuronas, parecen ser especialmente dependiente de su control adecuado. Esta dependencia de las neuronas probablemente se debe a su alta demanda de energa y la importancia especial de la distribucin mitocondrial adecuada: las mitocondrias se concentran en varias regiones neuronales, incluyendo los sitios pre-y post-sinptica. Para lograr esta distribucin no uniforme, las neuronas dependen en gran medida de transporte activo para reclutar mitocondrias y otros orgnulos a los terminales nerviosos. La correcta localizacin de las mitocondrias a terminales de los axones depende de la dinmica mitocondrial. Las neuronas que carecen de Milton, Miro o DRP1 mostrar defecto en el transporte mitocondrial y tienen escasas mitocondrias en las terminales de los axones. Estos defectos de distribucin conducen a la reduccin de la capacidad para la transmisin sinptica. Parece probable que las mitocondrias que se localiza en las sinapsis se requieren principalmente para conducir los procesos dependientes de ATP. Las sinapsis de las neuronas que expresan el mutante DRP1 muestran falla en la movilizacin de la piscina de vesculas de reserva (un proceso ATPdependent), y los defectos en la transmisin sinptica pueden ser rescatados por el llenado experimentalmente sinapsis con ATP. Adems, ayuda mitocondrias sinapsis-localizada para regular la homeostasis de Ca2 +, aunque esta funcin parece ser crucial slo durante la intensa actividad sinptica. Las sinapsis que carecen Miro o DRP1 han elevado los niveles de Ca2 + descansando, pero dinmica normal de Ca2 + se mantienen excepto bajo la estimulacin nerviosa sostenida. Tanto fusin mitocondrial y la fisin afectan la distribucin mitocondrial en las dendritas. En las neuronas del hipocampo, las mitocondrias se acumulan en las espinas dendrticas despus de la estimulacin neuronal. La inhibicin de la fisin mitocondrial causa el alargamiento de la mitocondria y disminuye la abundancia de las mitocondrias dendrticas y la densidad de las espinas dendrticas. Por el contrario, el aumento de la fisin facilita la movilizacin de las mitocondrias dendrticas y conduce a un aumento del nmero columna vertebral. En el cerebelo, la distribucin de las mitocondrias en los procesos dendrticos de neuronas de Purkinje es altamente dependiente de fusin mitocondrial (ver ms abajo).

La quimiotaxis de linfocitos. Mitocondrial dinmica parece ser importante para la redistribucin

mitocondrial adecuada en los linfocitos durante la quimiotaxis. Las mitocondrias se concentran en el borde de fuga en las lneas celulares de linfocitos que migran en respuesta a los atrayentes qumicos. Modulacin de la fusin o de la fisin mitocondrial afecta tanto a la redistribucin mitocondrial y la migracin celular. Fragmentacin mejora la redistribucin mitocondrial y la migracin

celular, mientras que las condiciones que promueven la fusin tienen el efecto contrario. Por lo tanto, como en las neuronas, la forma mitocondrial en los linfocitos puede afectar el reclutamiento de las mitocondrias celulares a las reas locales.

Regulacin de la apoptosis. En la apoptosis, se producen varios cambios estructurales en las

mitocondrias durante la fase temprana de la muerte celular (figura 6). Las mitocondrias se fragmentan debido a la mayor actividad de la fisin. Aproximadamente al mismo tiempo, permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa (MOMP) provoca la liberacin del contenido del espacio intermembrana, tales como citocromo c y el segundo activador derivado de mitocondrias de caspasa (SMAC) / Diablo, en el citoplasma. Debido a que el citocromo c es secuestrado preferencialmente en compartimentos crestas, se cree que la apertura de crestas uniones es un paso esencial en la facilitacin de su liberacin eficaz. Una vez en el citosol, el citocromo c activa una cascada de caspasas que se propagan y ejecutar el programa de apoptosis. Estos tres cambios estructurales - la fragmentacin, MOMP y crestas remodelacin - se producen en momentos similares, pero su secuencia temporal y enlaces causales siguen siendo controvertidos. Fragmentacin mitocondrial durante la apoptosis est asociada con los cambios dinmicos en la localizacin mitocondrial de varias protenas, incluyendo BAX, BAK, MFN2, endophilin y DRP1. La inhibicin de la actividad de la fisin bloques de fragmentacin mitocondrial, reduce la liberacin de citocromo c y puede reducir o retrasar la muerte celular en funcin del sistema experimental. En Caenorhabditis elegans y D. melanogaster, la interrupcin de DRP1 reduce el nmero de muertes celulares. En mltiples sistemas, parece que la fisin es importante para la muerte celular rpida y eficiente, a pesar de la apoptosis puede ocurrir en ausencia de la fisin mitocondrial. Una cuestin importante a resolver en futuros estudios es como la fisin se relaciona con la permeabilizacin de las mitocondrias. Sorprendentemente, las protenas BAX y BAK apoptticos, que tienen bien establecidas las funciones pro-apoptticos de permeabilizacin de la membrana mitocondrial, tambin parecen regular la morfologa mitocondrial. BAX y BAK clulas doble knockout han fragmentado las mitocondrias debido a la reduccin mitocondrial de fusin, aunque la magnitud de este efecto depende del sistema experimental. Poco se sabe acerca de cmo BAX y BAK median sus efectos en la morfologa mitocondrial, pero BAX influye MFN2 distribucin en la membrana mitocondrial externa y asociados BAK con MFN1 y MFN2. En conjuncin con MOMP, la remodelacin de las membranas crestas se requiere para la liberacin rpida y eficiente de citocromo c. La mayora de citocromo c se localiza en compartimentos crestas; OPA1 parece regular el dimetro de los cruces crestas y por lo tanto regula la liberacin del citocromo c. La sobreexpresin de OPA1 bloques de la liberacin del citocromo c despus de la induccin de la apoptosis mediante el mantenimiento de uniones estrechas crestas. DRP1 tambin ha sido propuesto para desempear un papel en la remodelacin de crestas durante la apoptosis. Papel en enfermedades humanas Varias enfermedades humanas son causadas por mutaciones en los genes que son esenciales para la dinmica mitocondrial (TABLA 1). Cada una de estas enfermedades causa la degeneracin de los nervios especficos, lo que refuerza la idea de que las neuronas son particularmente propensos a defectos en la dinmica mitocondrial. Mutaciones heterocigotas OPA1 y atrofia ptica autosmica dominante. En OPA1 causa atrofia ptica autosmica dominante (ADOA), el ms comn hereditarios forma de neuropata ptica.Esta enfermedad se caracteriza por la degeneracin de las clulas ganglionares de la retina, los axones de

las que forman el nervio ptico. Ms de 100 mutaciones patognicas OPA1 se ha informado, la mayora se producen en el dominio GTPasa. La mitad de los mutantes codifican una protena truncada debido a una mutacin sin sentido. Unas pocas mutaciones sin sentido suprimir prcticamente la totalidad de la secuencia de codificacin, lo que sugiere que la haploinsuficiencia de OPA1 puede causar ADOA. Sigue siendo posible que otros menos graves, truncamientos, podran tener actividad dominante negativo. Cmo hacen estas mutaciones OPA1 los sntomas clnicos de ADOA Queda por aclarar. Las clulas no neuronales de los pacientes con ADOA pueden tener agregada, fragmentada o mitocondrias normales, sin embargo, porque se han reportado datos de slo unos pocos pacientes, no est claro si estos hallazgos son la norma. Adems, OPA1 mutaciones se han asociado con la reduccin de la produccin de ATP y la reduccin de contenido de ADNmt. Los defectos que se han documentado en tejido enfermo ADOA humano no son tan graves como los observados en las clulas experimentales en los que OPA1 se agote. Los fibroblastos que son deficientes para OPA1 han fragmentado, defectos en la respiracin, la estructura de crestas aberrante mitocondrias y aumento de la susceptibilidad a la apoptosis. Los modelos de ratn de ADOA que contienen OPA1 mutaciones desarrollan las caractersticas de ADOA de una manera dependiente de la edad. Los ratones heterocigotos muestran una disminucin progresiva en el nmero de clulas ganglionares de la retina y las aberraciones de los axones en el nervio ptico. Los ratones que son homocigotos para la matriz OPA1 mutacin en la mitad de la gestacin, lo cual es consistente con un requisito esencial para la fusin mitocondrial durante embrionario desarrollo.

MFN2 y Charcot-Marie-Tooth 2A. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), una de las

neuropatas hereditarias ms comunes, es causada por mutaciones en al menos 30 genes diferentes.Las personas afectadas tienen motor distal progresivo y alteraciones sensoriales que se originan en los pies y las manos, como resultado de la degeneracin de los nervios perifricos largas.Dependiendo del tipo de CMT, estas enfermedades son causadas por cualquiera de un defecto primario en las clulas de Schwann que mielinizar los nervios perifricos o por un defecto en las propias neuronas. CMT2A es una axonopata que es causada por este ltimo tipo de defecto, y se se ha asociado con> 40 mutaciones en MFN2. Casi todos estos alelos de enfermedad contienen mutaciones sin sentido o, deleciones en marco cortos. La mayora de las mutaciones se agrupan en o cerca de el dominio GTPasa, pero algunos tambin se producen en cada uno de los dominios de repeticin heptad de MFN2. Adems de la prdida de la funcin del nervio perifrico, un subconjunto de pacientes con CMT2A tiene atrofia ptica, lo que sugiere que OPA1 y MFN2 mutaciones pueden conducir a la superposicin de los resultados clnicos. Debido a las dificultades en el estudio de tejido nervioso de los pacientes, los mecanismos patognicos que conducen a la degeneracin del nervio perifrico en CMT2A no se entienden bien. Slo un estudio ha reportado defectos ultraestructurales en las mitocondrias de los nervios de los pacientes con CMT2A. Las mitocondrias en el nervio sural de dos pacientes mostraron aberraciones estructurales en sus membranas exterior e interior, junto con la inflamacin que es sugestiva de la disfuncin mitocondrial. Tambin se observ agregacin de las mitocondrias. Curiosamente, CMT2A alelos de MFN2 causa agregacin mitocondrial y posteriores defectos de transporte mitocondrial en las neuronas. Sin embargo, el fenotipo mitocondrial agregacin depende de la sobreexpresin significativa, y por lo tanto su importancia para la patognesis de enfermedades an no se ha aclarado. Varias cuestiones desconcertantes quedan por resolver en relacin la gentica molecular de CMT2A. Cmo funciona la mutacin de una copia de MFN2 conducen a la enfermedad? Por qu son las neuronas a largo perifricos afectados de forma selectiva, ya que MFN2 es una protena expresada en trminos generales? Indicios de que estos temas han llegado a partir del anlisis de los alelos CMT2A en ratones. Muchos alelos CMT2A de Mfn2 no son funcionales para la fusin cuando se

expresa solo. Sin embargo, la actividad de fusin de estos alelos no funcionales puede ser complementado eficientemente por la de tipo salvaje MFN1 (pero no MFN2). Esta complementacin es debido a la capacidad de MFN1 y MFN2 para formar complejos hetero-oligomricos que son funcionales para la fusin. En un paciente con CMT2A, por lo tanto, las clulas que expresan MFN1 estn protegidos de la prdida grave de la actividad de fusin. Por el contrario, las clulas con poca o ninguna expresin MFN1 sufren una mayor prdida relativa de actividad de fusin. En parte, estas propiedades de los alelos CMT2A pueden subyacer a la prdida selectiva de neuronas sensoriales y motoras. De acuerdo con este modelo, MFN2 parece estar ms altamente expresado en el tejido nervioso central y perifrico que MFN1 (SAD y DCC, observaciones no publicadas).Incluso en los nervios perifricos, parece que los defectos de fusin mitocondriales son slo parcial, ya que slo los nervios ms largos se ven afectados. Lo ms probable, las dimensiones extremas de los nervios perifricos largas los hacen ms vulnerables a los cambios en la dinmica mitocondrial. Cmo podran las perturbaciones en la fusin mitocondrial conducir a la neurodegeneracin? Indicios de los mecanismos patognicos han venido de la constatacin de que los ratones que carecen de MFN2 muestran degeneracin muy especfica de las neuronas de Purkinje en el cerebelo, lo que resulta en la ataxia cerebelosa. Las clulas de Purkinje son las nicas neuronas eferentes del cerebelo, y se han formado exquisitamente procesos dendrticos. Las clulas de Purkinje en desarrollo y maduro que pierden MFN2 no apoyan consecuencia dendrticas, en particular la de las espinas dendrticas, que son los sitios de las conexiones sinpticas. En las clulas normales de Purkinje, abundantes mitocondrias tubular reside en los procesos dendrticas. Por el contrario, las clulas mutantes de Purkinje se han fragmentado mitocondrias que deja de distribuir eficazmente a lo largo de los procesos dendrticos. Adems, las clulas de Purkinje muestran una prdida o actividad respiratoria, probablemente debido a una acumulacin de mitocondrias que la falta de ADNmt nucleoides. Por lo tanto, la prdida de fusin mitocondrial en las neuronas de Purkinje deteriora la actividad respiratoria y la localizacin mitocondrial.

GDAP1 y Charcot-Marie-Tooth 4A. Otra forma de CMT se asocia con defectos en la dinmica

mitocondrial. Ganglisido inducida por la diferenciacin asociada a la protena-1 ( GDAP1 ) est mutado en CMT4A , una de las pocas formas recesivas de la enfermedad de CMT. CMT4A tiene ambas caractersticas desmielinizantes y axonal y, en consonancia con este cuadro clnico mixto, GDAP1 se expresa tanto en las clulas de Schwann y neuronas. GDAP1 es una protena de membrana externa integral que probablemente afecta a la divisin mitocondrial. Alelos de la enfermedad o bien no localizar a la mitocondria o son defectuosos en la estimulacin de la fisin mitocondrial cuando se sobreexpresa. Si GDAP1 alelos de enfermedad interrumpen la fisin mitocondrial normal, que pueden causar defectos mitocondriales de distribucin similares a los que son inducidos por los Drp1 mutaciones descritas anteriormente. Perspectivas El estudio de la dinmica mitocondrial ha experimentado grandes avances en los ltimos aos. Ahora est claro que la dinmica mitocondrial es importante para el estado funcional de las mitocondrias. Al permitir el intercambio de contenido entre las mitocondrias, la fusin y la fisin evitar la acumulacin de mitocondrias defectuosas. Estos procesos opuestos tambin controlan la forma mitocondrial, que afecta a la distribucin de las mitocondrias, as como su participacin en la apoptosis. Como resultado, la dinmica mitocondrial es particularmente importante en las clulas y tejidos que tienen una dependencia especial sobre la funcin mitocondrial. Los defectos en la dinmica mitocondrial se manifiesta en el desarrollo de mamferos, la apoptosis y la enfermedad. A medida que nuestro conocimiento de los aumentos de la dinmica mitocondrial, que podemos esperar para conocer su participacin en otros procesos. El vnculo entre los defectos en la fusin mitocondrial y enfermedades neurodegenerativas es particularmente intrigante. En estudios futuros, los mecanismos

fisiopatolgicos que subyacen a enfermedades neurodegenerativas tales como ADOA y CMT2A con suerte se diseccionaron adicionalmente en modelos animales apropiados. Cuadro 1 | Qu sucede con los componentes mitocondriales despus de la fusin? En pelculas a intervalos de mitocondrias marcado en las clulas vivas, las mitocondrias se observan a someterse a ciclos de fusin y fisin. Con cada evento de fusin, dos mitocondrias se fusionan en uno solo. Intuitivamente, se esperara que verdadera fusin de involucrar a la membrana externa y la fusin de la membrana interna, que tambin dara lugar a la mezcla de contenido de la matriz. En efecto, estas expectativas se han confirmado experimentalmente. Eventos de fusin aparente que han sido visualizados en las clulas pueden ser confirmados por un ensayo de fusin celular mitocondrial-hbrido (vase la figura). En este ensayo, las mitocondrias en las dos lneas celulares distintas estn diferencialmente marcado con protena verde fluorescente orientado mitocondrialmente (GFP) y DsRed. Las lneas celulares son co-chapada en cubreobjetos y se exponen brevemente al glicol de polietileno, una sustancia qumica que induce a las clulas adyacentes a fundirse en hbridos de clulas. Despus de un perodo de recuperacin, los hbridos de clulas se examinan para la fusin mitocondrial. En hbridos de clulas de las clulas normales, los resultados de fusin mitocondrial en mitocondrias que realizan tanto las buenas prcticas agrarias y DsRed (ver figura arriba). Las clulas que son defectuosos por la forma de fusin hbridos de clulas mitocondriales con distinta rojo y verde mitocondrias (ver figura abajo). Un ensayo conceptualmente similar se puede realizar con clulas de levadura al permitir que las cepas de levadura que llevan la etiqueta para aparearse y forma cigotos. Mediante el uso de fluorforos dirigidos a la matriz, estos ensayos muestran que los resultados de la fusin mitocondrial en la mezcla de los contenidos de la matriz. Por otra parte, mediante el uso de marcadores mitocondriales que se localizan en las membranas exteriores o interiores, la fusin de las membranas individuales se puede demostrar experimentalmente, en condiciones normales, la fusin de membranas exterior e interior parece estar estrechamente sincronizadas. Una pregunta importante es qu pasa con el ADN mitocondrial (ADNmt) despus de la fusin. Cada mitocondria contiene mltiples copias del genoma de ADNmt que se organizan en uno o ms nucleoides. Despus de la fusin, estos nucleoides parecen ser mviles y potencialmente pueden interactuar entre s. En clulas de mamferos, el ADNmt recombinacin ha sido documentada, pero su alcance y la importancia no est claro. Figura 1 | mitocondrias como orgnulos dinmicos. a | fusin y la fisin mitocondrial de control del nmero y el tamao de las mitocondrias. Con la fusin, dos mitocondrias se convierten en un nico mitocondria ms grande con las membranas exterior e interior continuos. Por el contrario, una sola mitocondria puede dividir en dos distintos mitocondrias por fisin. b | En los sistemas de mamferos, las mitocondrias se distribuyen por todo el citoplasma por transporte activo a lo largo de los microtbulos y filamentos de actina. Motores moleculares distintos sectores de los transportes de la mitocondria en direcciones antergrada o retrgrada.

c | dinmica de la membrana interior. El diagrama indica las diferentes regiones de la membrana interna. Los paneles inferiores muestran microscopa (EM) tomografas electrnicas de dos mitocondrias en diferentes condiciones metablicas (membrana roja exterior; membrana marco amarillo, interior, verde, crestas de membrana). Organizacin Cristae puede variar ampliamente, a menudo en respuesta al estado bioenergtico de la clula: una morfologa "ortodoxo" crestas, con crestas estrechas y pocas uniones crestas por compartimiento crestas, se encuentra en condiciones de baja ADP, mientras que una morfologa 'condensada', con grandes crestas y varios cruces por compartimiento crestas, se encuentra en condiciones de alta ADP. EM imgenes reproducidas con la autorizacin de (2006) Elsevier. CJ, unin crestas, CM, crestas membrana; IBM, la membrana lmite interior, IM, membrana interna; IMS, el espacio intermembrana, OM, membrana externa. Figura 2 | fusin mitocondrial y la fisin morfologa regular. Longitud mitocondrial, el tamao y la conectividad estn determinados por las velocidades relativas de fusin mitocondrial y la fisin.En las clulas de tipo salvaje (se muestra en el panel central), forma mitocondrias tbulos de longitud variable. En la ausencia de fusin mitocondrial (por ejemplo, en mitofusina (NMF) - (clulas nulas mostrado en el panel de la izquierda), que carecen de MFN1 y MFN2), sin oposicin resultados de fisin en una poblacin de mitocondrias que estn fragmentadas. Por el contrario, la disminucin de la fisin relativa a la fusin (por ejemplo, en clulas Drp1 K38A (que se muestran en el panel de la derecha), que tienen una forma dominante negativa de la protena-1 (DRP1) dynamin-relacionados) en los resultados alargado y altamente interconectada mitocondrias. La barra de escala representa 10 micras. Figura 3 | fusin mitocondrial. a | mitocondrial Fusin consta de membrana externa (OM) de fusin seguido de membrana interna (IM) de fusin. Normalmente, estos eventos se producen de forma coordinada. b | Las protenas dinamina relacionados Fzo1 y Mgm1 son molculas clave en la maquinaria de fusin mitocondrial de levadura. Fzo1 es una protena de la membrana externa de una sola pieza con GTPasa y heptad repetir dominios que se enfrenta el citoplasma. Todos los dominios son necesarios para la actividad de fusin de Fzo1. Mgm1 est presente en la membrana interna, hacia el espacio intermembrana (IMS), y se procesa proteolticamente por una proteasa romboidal. Ambas formas largas (l-Mgm1) y cortas (s-Mgm1) son necesarios para

la fusin mitocondrial. Adems de fusin de la membrana interna, Mgm1 se requiere para el mantenimiento de las estructuras de crestas. Ugo1 se une tanto a Fzo1 y Mgm1 y, probablemente, coordina su funcin. Todos los componentes son codificados por el ADN nuclear. Las protenas mitofusina MFN1 y MFN2 son los homlogos mamferos de Fzo1; OPA1 es el homlogo de mamfero de Mgm1. No homlogo de mamfero de Ugo1 se ha identificado hasta ahora. Figura 4 | fisin mitocondrial. a | En la levadura, la fisin mitocondrial est mediada por la protena Dnm1 dynaminrelacionada. Dnm1 citoplasmtica se localiza en la membrana mitocondrial externa (OM), donde se oligomeriza en una estructura de anillo que se contrae y corta la mitocondria. En este modelo, DNM1 funciones de una manera anloga a la forma en dynamin funciones en la endocitosis. b | La localizacin de Dnm1 en la membrana externa mitocondrial est mediada por Fis1 y las protenas adaptadoras MDV1 y Caf4. Fis1 es una protena de membrana externa integral, que interacta con los extremos N de MDV1 y Caf4. Tanto MDV1 y Caf4 tienen C-terminal de WD-40 repite que se unen Dnm1. Fis1 y Dnm1 tienen homlogos de mamferos (FIS1 y DRP1, respectivamente), pero no hay MDV1 o Caf4 homlogos han sido identificados hasta el momento. IM, membrana interna. Figura 5 | dinmica mitocondrial protege la funcin mitocondrial. a | En las clulas de tipo salvaje, la vasta mayora de las mitocondrias son funcionales (en verde). En este diagrama simplificado, una mitocondria se representa como no funcional (que se muestra en naranja). Una de las varias razones posibles para la disfuncin es la falta de (ADNmt) nucleoides ADN mitocondrial (que se muestran como crculos negros). La mitocondria disfuncional puede recuperar su funcin y ADNmt mediante la fusin con una mitocondria vecino. La mitocondria fundida se somete entonces a la fisin, con las dos hijas mitocondrias reciben nucleoides ADNmt. Cabe sealar que las identidades de la hija mitocondrias son distintos de los padres mitocondrias, debido al intercambio de contenidos y el hecho de que el punto de fisin es tpicamente distinto del punto de fusin. b | En las clulas deficientes en fusin, las mitocondrias se fragmentaron debido a la fisin en curso en la ausencia de fusin. Las mitocondrias que la falta de ADNmt nucleoides se acumulan porque no hay ninguna va para mitocondrias defectuosas para recuperar ADNmt. Fusin clulas deficientes en mantener nucleoides ADNmt, pero tales nucleoides servir una masa mitocondrial mucho menor. Figura 6 | Dinmica mitocondrial durante la apoptosis En una etapa temprana de la apoptosis, tres cambios estructurales se producen en las mitocondrias. La fragmentacin tiene lugar como resultado del aumento de la fisin mediada por

dynamin relacionados con la protena-1 (DRP1) y la fisin-1 protena mitocondrial (FIS1). Permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa (MOMP, indicado mediante trazos discontinuos) es inducida por los pro-apoptticos miembros de la familia BCL2-BAX y BAK. MOMP permite la liberacin de citocromo c (que se muestra como puntos rojos) y otras protenas solubles del espacio intermembrana. Sin embargo, la liberacin de citocromo c es eficaz slo si las uniones crestas se abrieron para permitir el escape de los compartimentos crestas. Las protenas relacionadas con dynamin OPA1 y DRP1 han sido implicados en la remodelacin de crestas.

Tabla 1 | Los trastornos asociados con perturbaciones mitocondriales Enfermedad Mitocondrial funcin CMT2A ADOA CMT4A Sin nombre Fusin Fusin Fussion ? Fussion Gene OPA1 DRP1 Descripcin Autosmica atrofia ptica dominante (ADOA) Neonatal letalidad MFN2 Autosmica dominante neuropata perifrica GDAP1 Autosmica recesiva neuropata perifrica

CMT, de Charcot-Marie-Tooth, DRP1, dinamina relacionados con la protena-1; GDAP1, ganglisidos diferenciacin inducida asociada a la protena-1; MFN2, mitofusina-2; OPA1, atrofia ptica-1.