PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE (PGR) DR.

HECTOR HUGO BUSTOS LOPEZ PROFESOR TITULAR DE GINECOLOGA Y OBSTETRICIA AMERICAN BRITISH COWDRAY MEDICAL CENTER. HOSPITAL ABC. COORDINADOR DE GINECOLOGA Y OBSTETRICIA. CLINICA LOMAS ALTAS. MXICO DF.
Generalidades La prdida fetal recurrente es un problema de salud bastante frecuente. Las probabilidades de prdida pueden suceder en mujeres normales hasta en el 15% de todos los embarazos reconocidos clnicamente. (1) La Prdida Gestacional Recurrente (PGR) tiene varios sinnimos a saber aborto habitual, aborto de repeticin, prdida gestacional repetida y varios ms. El consenso es definir a la PGR como aquella entidad que cursa con 3 o ms prdidas fetales consecutivas, evento que sucede en el 1-2% de la poblacin. Otros autores consideran que mujeres con ms de dos prdidas deben ser tambin incluidas para estudio. Esta circunstancia sucede en el 5% de las mujeres en edad reproductiva. (2) La prdida del embarazo tiene una morbilidad significativa traducida como sangrado e infeccin y eventualmente muerte materna, principalmente en pases en vas del desarrollo. Ante prdidas fetales repetidas, las parejas pueden observar alteraciones emocionales y psicolgicas complicadas por ansiedad y depresin. (3) El trmino prdida (aborto) se usa para describir un embarazo que falla a progresar, resultando en muerte o expulsin del embrin o del feto antes de los 500 g, esto es por lo general antes de la semana 20 de gestacin. Esta definicin no es usada consistentemente en todos los estudios y con frecuencia en los estudios de PGR se incluyen bitos o muertes neonatales pretrmino, adems de abortos. Dada la inconsistencia en la definicin de PGR, con frecuencia se incluyen subgrupos de pacientes con prdida fetal repetida. Los ms representativos son 1) Aquellos grupos con 3 o ms prdidas antes de la semana 20 de gestacin, 2) Mujeres con 3 o ms prdidas que terminan ms all de la semana 20, 3) Mujeres con 3 o ms prdidas que no son consecutivas que pueden terminar ms all de la semana 20, 4) Por ltimo, algunos estudios incluyen solo abortos bioqumicos (basados en pruebas de gonadotropina corinica humana srica (hCG) seriadas) o pacientes solo con 2 o ms prdidas. Otras dificultades metodolgicas para el estudio de la PGR, incluyen edad de la mujer, efecto del hombre, nmero de abortos, protocolos de estudios diferentes, edad gestacional al inicio de tratamientos (pregestacional o durante el embarazo) y algunas otras.

La PGR se ha dividido para su estudio en factores. En la actualidad, los factores tienen una orientacin patognica y se reconocen factores genticos, endocrinolgicos, uterinos o anatmicos e inmunolgicos como el sndrome antifosfolpido y los defectos tromboflicos. La frecuencia de factores y las causas han cambiado a lo largo de los aos. Asi factores infecciosos como Chlamydia trachomatis o anatmicos como la incompetencia itsmco cervical, en la actualidad son fuertemente cuestionados. Para este captulo, la descripcin de factores tendr una orientacin etiopatognica. CAUSAS GENETICAS Las causas genticas se han considerado como un mecanismo patognico de la PGR. De manera tradicional el estudio del factor gentico ha incluido el anlisis citogentico de la pareja (padre y madre) y del material de aborto. Con respecto a los padres, se ha observado que el 4.7% de parejas con 2 o ms abortos pueden ser portadores de una anormalidad estructural robertsoniana o reciproca balanceada. (4) El factor gentico se ha comprobado como un factor de asociacin y causa definitiva de PGR. Otros factores no han demostrado causalidad, tal como se muestra en la Tabla 1. Otro estudio indicado en mujeres con PGR es la evaluacin citogentica de los especimenes de abortos. Este estudio se basa en la alta proporcin de anormalidades cromosmicas en materiales de aborto, evento estimado entre el 50 y 70% de los casos. (5). Las causas ms frecuentemente reconocidas de aborto espontneo son anormalidades numricas de novo, en particular trisomas autosmicas 13, 14, 15, 16, 21 y 22 seguidas de monosoma X. Distintos estudios han confirmado que los embriones de mujeres con PGR producen embriones cromosomicamente anormales en ms alta proporcin que en mujeres sanas. (6) En apariencia el nmero de abortos previos es una variable que hay que considerar en la frecuencia de cariotipos anormales, dado que de acuerdo a esta variable los cariotipos embrionarios anormales disminuyen y los cariotipos embrionarios normales aumentan. En un reporte de 44/71 pacientes abortaron con cariotipos embrionarios normales, mientras que 23/60 pacientes abortaron con cariotipos embrionarios anormales. Esto implica que las pacientes con cariotipos embrionarios normales abortan ms frecuentemente que aquellas con cariotipos embrionarios anormales. El mecanismo de seleccin natural pudiera estar operando a este nivel, a travs de una detencin del crecimiento y degeneracin de embriones anormales. Adicional a la asesora gentica, el cariotipo de pareja y material de abortos, la administracin de cido flico periconcepcional y la donacin de gametos en casos seleccionados, algunos autores han sealado que el diagnstico gentico preimplantacin (PGD) empleado en tcnicas de reproduccin asistida, pudiera tener alguna ventana teraputica en parejas con PGR. En un estudio se compararon 3 grupos de mujeres con ms y menos de 37 aos de edad con PGR contra mujeres con enfermedades ligadas a X, sin otros problemas de fertilidad. A todas se les realiz PGD a travs de hibridizacin in situ fluorescente. En el grupo con prdida el 69.6% de los embriones fueron anormales, en el control 45.1% fueron anormales con una p < a 0.0001 altamente significativa. Existieron tambin ms anormalidades en mujeres jvenes que en mujeres aosas (p< 0.0001). Dada la alta frecuencia de anormalidades, PGD, se ha sugerido como una nueva alternativa con ventajas diagnsticas y teraputicas. Se ha tratado de determinar desde el punto de vista gentico si los esposos de pacientes con PGR pudieran tener algunas implicacin. Recientemente se determin la prevalencia de microdelecciones del cromosoma Y, en los esposos de 17 mujeres con PGR, 10 hombres con infertilidad masculina y 18 controles sanos con hijos a trmino, a travs de una prueba de frotis bucal para microdelecciones del cromosoma Y. La frecuencia de delecciones fueron 82, 20 y 0% respectivamente. A pesar, que la muestra de pacientes pertenecan a un centro de estudio terciario- lo que confiere sesgo para poblacin abierta-, las cifras abren nuevas posibilidades etiopatognicas, de causas que no han sido identificadas hasta este momento. (7) El diagnstico de PGR, por otra parte puede tener importantes implicaciones genticas no cromosmicas en familiares directos. El riesgo de prdida es 6 veces ms frecuente en familiares de primer orden que en poblacin general. (8) Por ltimo, recientemente se ha evaluado si las alteraciones cromosmicas paternas o maternas existen en los embriones abortados de mujeres con PGR. En 164 embriones de pacientes sin aberraciones cromosmicas paternas se encontraron 23.2% de alteraciones cromosmicas.

En cambio, en otro estudio de padres con alteraciones cromosmicas, el 43.5% de los abortos fueron euploides y la alteracin de los padres solo fue transmitida en 10% de los productos. (9) Estas cifras resaltan que el cariotipo paterno pudiera no ser particularmente predictivo de otro aborto. Estos datos resaltan la importancia de considerar a la PGR como un problema multifactorial, donde los pacientes se vern beneficiados por abordajes multidisciplinarios, incluyendo opiniones autorizadas como genetistas para una adecuada evaluacin de estas parejas CAUSAS ENDOCRINOLOGICAS La causas de PGR en relacin al factor endocrinolgico citadas en la literatura mundial son enfermedad tiroidea, diabetes mellitus (DM), hipersecrecin de Hormona Luteinizante (LH), sndrome de ovarios poliqusticos (SOP), altos niveles de andrgenos, hiperprolactinemia, defectos de fase ltea y defectos endometriales primarios. Se resaltan a continuacin los puntos ms sobresalientes de cada endocrinopata en relacin a PGR. Por mucho tiempo se pens que la disfuncin tiroidea era una causa frecuente de aborto recurrente. Evidencias recientes sealan que esta asociacin es improbable. (2) Algunas evidencias han destacado que un 2% de mujeres con PGR pudieran tener hipotiroidismo. (10) Sin embargo, dado que la determinacin de TSH (hormona estimulante de tiroides) no es costosa, se ha sugerido se solicite de manera rutinaria para el estudio de mujeres con PGR. Con respecto a DM, se ha demostrado que en mujeres diabticas bien controladas no hay un aumento de PGR. (2) Sin embargo, la incidencia de mujeres con resistencia a la insulina es ms frecuente en mujeres con PGR que en controles pareados. (11) Por lo anterior, se ha sugerido que resistencia a la Insulina sea evaluada en mujeres con PGR. El uso de Metformin en este grupo de mujeres no ha pasado la prueba del tiempo, como en otras entidades que cursan con resistencia la insulina La hipersecrecin de LH durante la fase folicular temprana (da 8 del ciclo) (definido como una concentracin de LH > de 10 UI/mL) fue asociada con PGR. Estudios posteriores no confirmaron esta asociacin. Se ha descrito que esta asociacin se observa solo en el 8% de mujeres con PGR y que el tratamiento con anlogos de GnRH no modifica el riesgo de prdida fetal. (12) Se ha descrito tambin una asociacin entre prdida fetal repetida y alteraciones hormonales de la fase folicular. (13) No se ha reconocido ningn esquema teraputico internacionalmente aceptado. La PGR se ha asociado a el SOP. (14) Al respecto, se ha encontrado una frecuencia de SOP de 40.7% en mujeres con PGR (852/2,199), pero en otro estudio con ultrasonido vaginal solamente el 7.8% de las pacientes tenan datos tpicos de SOP. (15) El diagnstico de SOP fue establecido si los ovarios medan ms de 9 mL, con > de 10 quistes entre 2-8 mm y haba incremento del estroma. (16) La tasa de productos vivos fue similar entre mujeres con SOP y ovarios de apariencia normal (60.9 vs 58.5%). Adicionalmente ni las concentraciones elevadas de LH ni las concentraciones elevadas de testostesterona fueron predictivas de prdida fetal. En cuanto a hiperprolactinemia, no hay evidencias firmes que sostengan una relacin entre esta y PGR. En estudios recientes, 3/122 (2.5%) de pacientes con PGR tenan elevaciones marginales de Prolactina. (15) Otro tema es la fase ltea deficiente. Tradicionalmente los niveles de progesterona bajos durante la fase ltea del ciclo menstrual con o sin acortamiento en duracin se ha asociado a fase ltea corta. Irrespectivamente de la cantidad de problemas metodolgicos de este diagnstico, solo se subraya que los criterios diagnsticos como biopsia de endometrio y criterios de Noyes, curva de temperatura basal, mediciones seriadas de progesterona han sido muy cuestionadas. (13) (17) La asociacin es ms bien anecdtica en la clnica diaria, sin embargo se resalta que ha pesar de su dificultad diagnstica se continua empleando de manera indiscriminada altas dosis de progesterona o gonadotropina corinica humana.

FACTOR UTERINO Varias entidades congnitas como las anomalas mullerianas han sido asociadas con PGR, sin embargo no siempre hay pruebas contundentes para establecer una asociacin causal. La prevalencia de anomalas mullerianas en poblacin abierta es de 2-3%. (18) La incidencia vara de acuerdo a subgrupos. En mujeres con historias reproductivas normales es de 5%, en mujeres con infertilidad de 3%, en mujeres con prdidas recurrentes del primer trimestre de 5-10% y en mujeres con prdidas del 1er trimestre tardo, del segundo trimestre y con parto pretrmino ms del 25%. (19) Sin embargo, la prevalencia depende del mtodo diagnstico. Si se detecta manualmente la frecuencia es del 3%, si se detecta a travs de mtodos combinados como histerosalpingografa, ultrasonido o resonancia magntica nuclear la frecuencia es de 27%. La distribucin media de anomalas es como sigue tero bicorne 37%, arcuato 15%, septum incompleto 13%, tero didelfo 11%, septum completo 9% y tero unicorne en el 4.4%. El septo uterino ha sido tradicionalmente asociado a PGR y hay suficientes datos observacionales para confirmar una asociacin entre este y riesgo incrementado de prdida debido a alteraciones de la implantacin. (20) El concepto actual es aplicar protocolos completos a mujeres con prdida fetal repetida. En caso de encontrar un tabique uterino como nica causa, o como un hallazgo incidental durante la realizacin de una histeroscopia y se cuenta con la suficiente experiencia quirrgica, este debe ser resecado dada su baja morbilidad. Varios estudios no controlados, avalan esta conducta. Esta conducta no esta avalada poe estudios doble ciego con grupo control. Otras entidades no congnitas como el sndrome de Asherman y los leiomiomas uterinos se han asociado con PGR. El Sndrome de Asherman es otra causa asociada a PGR. Esta condicin adquirida sucede como una respuesta postraumtica a legrados uterinos previos. La cicatrizacin y adherencias observadas pueden ser resecadas histeroscopicamente. El pronstico depende de la habilidad del operador y del dao o extensin observada. A pesar que las adherencias pueden ser cortadas fcilmente, el dao funcional provocado por la destruccin de tejido endometrial, es difcil de determinar, lo que se puede asociar a un pobre pronstico reproductivo. Leiomiomas uterino han sido asociados repetidamente en literatura internacional como un serio compromiso reproductivo en mujeres con leiomiomas submucosos, con un modesto compromiso con leiomiomas intramurales y un dudoso compromiso con leiomiomas subserosos. Algunas evidencias de estudios no controlados han citado que la tasa de prdida fetal puede ser disminuida al resecar leiomiomas submucosos por histeroscopia (10). Sin embargo no hay estudios en la literatura doble ciego con grupo control que comparen esta maniobra con grupos control. SNDROME ANTIFOSFOLIPIDO Historicamente se ha descrito una asociacin entre prdida fetal repetida y la presencia de autoanticuerpos antifosfolipidos. Antes del advenimiento de los anticuerpos anticardiolipina el diagnstico se basaba en un VDRL ( un ensayo serolgico poco especfico empleado para el diagnstico de sfilis) falsamente positivo y la determinacin de un anticoagulante lpico positivo). (21) Al avanzar la tecnologa fue posible determinar anticuerpos anticardiolpina. Otras posibilidades diagnsticas surgieron como la determinacin de un panel de anticuerpos antifosfolipido (doce en total incluyendo antifosfatidilserina, fosfatidiletanolamina etc) y anticuerpos contra -2 glicoprotena. El criterio ms actual esta en la tabla 2. El marcador duro de sndrome antifosfolpido son los anticuerpos antifosfolpido. Estos son una familia de autoanticuerpos que se ligan a fosfolipidos cargados o protenas ligadoras de fosfolipidos, como fosfatidilaserina o cardiolipina. - 2 glicoprotena es prominente entre esas protenas. En la actualidad la determinacin de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lpico continan siendo el principal indicador de esta entidad.

El sndrome antifisfolipido se clasifica como secundario si existe un desorden auotoinmune o inflamatorio crnico subyacente y como primario si solo ocurre trombosis o prdida fetal de manera aislada. La frecuencia de Anticuerpos anticardiolpina o anticoagulante lpico en sujetos sanos controles es del 1 al 5% (22) La prevalencia de anticuerpos anticardiolpina en poblacin obsttrica abierta es de alrededor de 2. a 7%. (23) La prevalencia de sndrome antifosfolpido en prdida fetal recurrente es de alrededor 15%. En pacientes con Lupus eritematoso sistmico la frecuencia de anticoagulante lpico es de 15-30% y de anticuerpos anticardiolipina es hasta el 86%. La asociacin de sndrome antifosfolpido con prdidas fetales ha sido tambin descrito en series mexicanas. (24) Se ha observado que la presencia de anticuerpos anticardiolpina eleva la frecuencia de prdida fetal 3 a 9 veces (23). Si se identifica una paciente con prdida fetal repetida > 3 y como nico factor causal anticuerpos anticardiolipina la probabilidad de un nuevo aborto es elevada. Esta afirmacin fue evaluada en un modelo natural de pacientes (n=20) que decidieron no tener tratamiento, 90% de ellas abortaron y 94% de estas prdidas fueron en el primer trimestre. (25) Desde el punto de vista fisiopatognico se ha sugerido que algunos anticuerpos son protromboticos in vivo y que el mecanismo de trombosis sea multifactorial. (22) Esto implica que el sndrome antifosfolpido es verdaderamente un desorden trombtico mediado inmunolgicamente. Se han sugerido distintos mecanismos como aumento en la expresin de factor tisular sobre monocitos y clulas endoteliales en respuesta a antifosfolpidos, interferencia con la propiedad anticoagulante de la protena C e inhibicin de la fibrinolisis, aumento en la generacin de trombina a travs de la concentracin de protombina sobre fosfolpidos aninicos. El sndrome antifosfolipido esta asociado con trombosis vascular (arterial y venosa) y complicaciones del embarazo (incluyendo adems de abortos a partos prematuros). (26) . De hecho para clasificar un paciente con sndrome antifosfolpido debe manifestar al menos uno de dos criterios clnicos (trombosis vascular o morbilidad obsttrica ) y al menos uno de dos criterios laboratoriales (anticoagulante ldico, glicoprotena -2 o anticuerpos anticardiolipina confirmados en dos ocasiones separadas con una diferencia de 6 semanas). Sin embargo al comparar B2 glicoprotena contra anticuerpos anticardiolipina como marcadores de sndrome antifosfolpido se ha encontrado que - 2 IgG glicoprotena es menos sensible que anticuerpos anticardiolipina , ya que de las pacientes con sndrome antifosfolipido y anticardiolipina solo 22 % son positivas para esta protena. (27) Por ello la utilidad de B2 glicoprotena como marcador diagnstico en PGR es muy cuestionada (28) Los obsttricos adversos pueden resultar de infartos placentarios y cambios trombticos en microvasos deciduales y posiblemente insuficiencia placentaria y muerte fetal. El Sndrome antifosfolipido tiene un amplio espectro clnico y el diagnstico puede ser difcil debido a la heterogenidad de los anticuerpos antifosfolpido y la pobre estandarizacin de los exmenes de laboratorio. Otros aspectos no obsttricos del sndrome se sealan en la Tabla 3. TROMBOFILIA El xito de un embarazo depende del desarrollo y mantenimiento de una adecuada circulacin placentaria. Durante los ltimos 9 aos, las trombofilias han recibido una gran atencin como grupo heterogneo de condiciones asociadas a complicaciones vasculares gestacionales, relacionandose a PGR, prdida fetal tarda, preeclampsia, abrupto placentae y retardo del crecimiento intrauterino. (29) Las trombofilias mas frecuentes hereditarias son la mutacin del Factor V Leiden y la mutacin del gen de protombina G20210A. Otras raras son la deficiencia de gen de protena C, S y antitrombina, hiperhomocisteinemia y trombofilia combinada (ej. Factor V de Leiden e hiperhomocisteinemia). Mas recientemente se ha descrito la deficiencia de protena Z. (30) Para algunos autores el sndrome antifosfolpido es una forma de trombofilia mediada inmunolgicamente. (22)

Los efectos adversos pueden ser explicados a trves de alteraciones de la coagulacin asociados con predisposicin a la trombosis y con un riesgo incrementado de eventos trombticos como trombosis de venas profundas y potencialmente embolias pulmonares fatales Hasta el 2005, existan 254 estudios sobre trombofilia y PGR. (31) Evidencias de asociacin La mayora de pacientes que cursan con Trombofilia tendrn embarazos normales. Sin embargo, estudios de cohortes han mostrado que la Trombofilia es mas frecuentes en pacientes con las entidades sealadas como PGR, preeclampsia de inicio temprano, retado del crecimiento intrauterino y abruptio placentae. (32) Algunos estudios de casos y control en mujeres con trombofilia heredada, deficiencias de protena C, protena S, antitrombina han documentado un riesgo aumentado para tener PGR. Cuarenta y dos de 188 embarazos (22%) en 60 mujeres con Trombofilia resultaron con prdida del embarazo comparado con 11% del grupo control (OR 2.0; 95% IC: 1.2-3.3). (33) Factor V de Leiden Un numero importante de estudios han encontrado una frecuencia elevada de mutaciones del factor V de Leiden en mujeres con PGR (Tabla 4) . Las prdidas se han repartido entre prdidas del primer trimestre y prdidas tardas. A pesar de estos impresionantes resultados, no todos los autores estn de acuerdo con esta asociacin. Esta asociacin es ms prevalente en poblaciones donde la homocigocidad del factor V de Leiden es ms frecuente. Para algunos autores hoy en da hay que incluir esta condicin en el estudio de PGR, sobretodo en mujeres con PGR de causa no determinada o en mujeres con el antecedente de esta mutacin. Fisiopatogenicamente las complicaciones vasculares que se han encontrado en estos pacientes cursan con activacin aumentada de la coagulacin, con altos niveles de dimero D. (32) Resistencia de protena C activada. La resistencia de protena C activada puede ser demostrada durante embarazos normales. En algunos estudios prospectivos la resistencia a protena C fue el ms comn de los defectos tromboflicos, descubierto en 39% de 145 mujeres con prdida reproductiva comparado contra solo el 3% de mujeres con embarazos normales (OR 18.0 IC 95% 7.0-53.6, p<0.0001). El mecanismo de dao sugerido es a travs de autoanticuerpos como anti- 2 glicoprotena. (32) Mutacin Protombina G20210A. Las mutaciones del gen de protombina G20210A y de la metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) C677T pueden o no estar asociados a PGR. Algunos autores han demostrado que mutaciones del factor V de Leiden y del gen de protombina G20210A estn asociados con defectos fetales intrauterinos. (34) El riesgo relativo de prdida fetal tarda en portadores del mutaciones del factor V de Leiden y de protombina fue de 3.2 (IC 95% 1.0-10.9) y de 3.3 (IC 95% 1.1-10.3). En otras palabras la presencia de estas mutaciones triplica el riesgo de prdida fetal tarda. Estudios recientes han evaluado 19 pacientes con prdida fetal repetida de mayo del 2003 a marzo del 2005. a trves de un anlisis de reaccin en cadena de polimerasa evaluando mutaciones del gen para MTHFR C677T y A1298C. La prevalencia de la mutacin del gen MTHFR en AER fue mas alta en la poblacin mexicana (84.2% vs. 47%). Los hallazgos sugirieron a los autores que en pacientes con AER nuevas herramientas diagnsticas deben de ser empleadas, como el panel para Trombofilia. Para este estudio se obtuvo una tasa de nacidos vivos despus de tratamiento de 60 %. (35) Los niveles de homocisteina disminuyen en el embarazo alrededor del 50%. Se ha reportado una asociacin entre complicaciones vasculares gestacionales e hiperhomocistinemia. Esta condicin se ha reportado en 26% de mujeres con abruptio placentae,

11% de los casos con muerte fetal intrauterina y 38% de las mujeres que tenan hijos cuyos pesos eran menores al percentil quinto comprado con un estimado de 2-3% de mujeres control. (36) En otros estudios hiperhomocistinemia se ha descubierto en (26/84) 31% de mujeres con infartos placentarios previos o abruptio placentae comparado con 4/46 (9%) de controles sanos (37) Asimismo se ha observado con una frecuencia aumentada en mujeres con PGR 6/35 (17%). (38) En un meta-anlisis realizado para evaluar esta asociacin al comparar 10 estudios control vs casos entre 1992 y 1999 se observ que el riesgo estimado de aborto espontneo en mujeres con hiperhomocistinemia con o sin ayunas fue de RR 2.7 (1.4-5.2) y de RR 4.2 (2.0-8.8) respectivamente. Estos casos pueden ser corregidos con administracin de cido flico, particularmente cuando son administrados periconcepcionalmente, lo que disminuye los valores de homocisteina en suero. (39) Estos estados de trombofilia pueden presentarse como estados combinados e incrementar el riesgo de trombosis. La relacin de estos cuadros con complicaciones vasculares se puede observar en la siguiente tabla. Se ha reportado la coexistencia de Factor V de Leiden e hiperhomocistienmia homocigota (mandel) o una combinacin de Factor V de Leiden con sndrome antifosfolipido. (40) En estudios de meta-anlisis algunos autores han concluido que para el 2005, los estudios que pudieran tener alguna indicacin para evaluar Trombofilia son homocisteina, anticuerpos antifosfolipido, Factor V de Leiden y posiblemente mutacin del gene de protombina Hallazgos placentarios Los estudios de patologa de placentas obtenidos de gestaciones con prdida fetal han revelado cambios trombticos e infartos (infartos de vellosidades y depsitos de fibrina perivellosa) . Estos cambios pueden tambin ser observados en placentas de mujeres con fetos con muerte fetal intrauterina sin trombofilia. (40) Otras causas Celulas inmunes y citocinas en PGR Una de las ms recientes hiptesis para explicar PGR se ha basado en que el organismo materno puede perder su capacidad normal de tolerar un antgeno extrao (feto). Estudios recientes han evaluado el papel de clulas inmunes especficas en PGR. Las ms estudiadas son clulas asesinas naturales (Natural Killer cells) y citocinas. Se ha observado que la expresin de clulas asesinas naturales principalmente CD 56+ CD16-CD3-, muestran una distribucin diferente en decidua, en endometrio y en sangre perifrica. Algunos estudios han comparado la expresin de estas poblaciones celulares en mujeres con PGR y controles, encontrando una variedad de inconsistentes resultados. Hasta el momento no se esta claro si estas clulas son benficas para el embarazo en humanos. Se ha sugerido que el radio de algunas de ellas como CD4+ y CD8+ pudieran estar alteradas en mujeres con PGR. (41) Las citocinas son molculas inmunes que controlan clulas de los sistemas inmunes y no inmunes. Se dividen de acuerdo a su funcin. Algunas citocinas producidas por linfocitos Th1 incluyen a la interleucina IL-2, interfern (IFN)- y factor de necrosis tumoral (TNF- y respuestas inmunes mediadas por clulas . Otras citocinas producidas por linfocitos T ayudadores (helpers) (Th2) incluyen IL-4, IL10 y respuestas inmunes mediadas por anticuerpos. Experimentos en animales sugieren que las citocinas Th1 pueden causar prdida del embarazo, mientras que las citocinas Th2 son benficas y previenen la prdida del embarazo. Existen evidencias que en mujeres con PGR, existe un balance anormal de citocinas Th1 y Th2. (42) Otra lnea de evidencias estudiada incluye el estudio de HLA (antgenos de leucocitos humanos). Muchos estudios han propuesto un papel patognico de HLA en PGR. Sin embargo a pesar de los bien probados efectos de HLA sobre reproduccin su papel en PGR no ha sido bien establecida. (43)

Estilos de Vida y PGR Algunos estilos de vida se han asociado a PGR. Destaca obesidad, ingesta de cafena >300 mg da, consumo de alcohol y empleo de analgsicos no esteroidales anti-inflamatorios. (4) Es ms controversial si el tabaquismo causa incremento en el riesgo de aborto. Algunas actividades ocupacionales se asocian con ms riesgo de prdida principalmente aquellas con stress o alto desempeo fsico. Por ltimo algunos estudios han citado que el antecedente de infertilidad o el tratamiento de infertilidad puede incrementar el riesgo de aborto. A modo de resumen se presentan los estudios recomendados para PGR. Tabla 5. Otras causas como alteraciones en factores endometriales no han sido ampliamente documentadas. Por ejemplo se ha citado que algunas alteraciones maternas endometriales puede ocasionar disminucin de la implantacin. Esto es posible evaluarlo a travs de biopsias endometriales de acuerdo al pico de LH, evaluando el endometrio morfolgicamente, con morfometra, con inmunohistoqumica, con la medicin de protenas endometriales en plasma y en colecciones endometriales, con la expresin de citocinas en clulas endometriales, con poblaciones de leucocitos en endometrio, con estudios de imagen histeroscpicos o ultrasonograficos. Poco se sabe de estos defectos y por lo tanto de su tratamiento. Sin embargo empricamente se ha sugerido que la administracin de HMG pudiera ser til. (44) Otras causas de PGR han sido citadas en la literatura. Sin embargo estas o han perdido vigencia o carecen de diseos metodolgicos slidos para evaluarlas rutinariamente. Estas incluyen PGR causada por haemophilus influenzae, citomegaloviris, parvoviris y rubola, reas hiperecoicas endometriales, endometriosis, (45) chlamydia trachomatis, mycoplasma hyorhinis, impedancia arterial uterina elevada, (46) y reserva ovrica disminuida. (47)) A pesar de estas evidencias entre 33 y 44% de los casos PGR no tienen una causa atribuible. (48) TRATAMIENTO DE LA PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE A pesar de la cantidad de nuevas modalidades diagnsticas y teraputicas, han aparecido preocupantes publicaciones acerca de la ineficacia de estos tratamientos. En 1992, apareci una publicacin que cita que no ha habido diferencias en la tasa de productos vivos comparando dos cohortes una de 1987 a 1991 contra otra similar de 1968 a 1977. (49). Uno de los problemas del tratamiento de la PGR es que los temas corresponden a muchas reas, esto es un estudio y tratamiento multidisciplinario que incluya ginecologa, gentica, epidemiologa, medicina ocupacional, inmunologa, hematologa y endocrinologa. Por otra parte, hay que considerar que en PGR, existen casos en donde no se determina la causa, conocidos como idioptico. De 716 casos con PGR, 325 fueron identificados como idipaticos con al menos 3 abortos consecutivos. Los pacientes fuero seguidos con ultrasonido cada 4 das hasta alcanzar 12 semanas de gestacin sin otro tratamiento adicional. La tasa de productos vivos a trmino fue de 76 vs 79% en mujeres que tenan 2 y 3 prdidas consecutivas. Esto significa que despus de detectar frecuencia cardiaca solo se perdieron 3% de los productos. La edad fue una variante significativa. En mujeres de 20 aos la tasa de productos vivos a trmino fue de 92% en contraste con mujeres mayores de 45 aos que obtuvieron una tasa de 60% (50). Esta parte junto con otros reportes resalta la importancia de solo el tender loving care obsttrico o sea el acompaamiento del paciente durante el embarazo que se ha reportado en otras series tan alto como 80%. (51) Estas cifras deben ser consideradas al comparar cualquier otro tratamiento contra solo el efecto placebo. Tratamiento Factor Endocrino Desde el punto de vista terico puede existir una asociacin entre prdida fetal recurrente y alteraciones hormonales en la fase folicular. La gonadotropina corinica humana (HCG) ha sido empleada en estos casos. Para evaluar la utilidad de HCG durante el embarazo temprano en mujeres con prdida fetal recurrente se han realizado algunos estudios sistemticos tipo Cochrane.

Se seleccionaron los estudios con tratamientos con grupo control publicados en la literatura. Se incluyeron 4 estudios para un total de 180 pacientes. HCG se asocio con un riesgo reducido de perdida fetal recurrente (RR 0.26 IC 95% 0.140.52). Este resultado sin embargo se ha sugerido sea interpretado con mucha cautela dado que la calidad metodolgica de los estudios es muy dbil. Por lo tanto se considera que no hay evidencia suficiente para recomendar HCG durante el embarazo en mujeres con historia de perdida fetal recurrente inexplicable. (52) Asimismo la progesterona ha sido empleada en el tratamiento de diversas condiciones asociadas a aborto espontneo recurrente con recientes y atractivas evidencias de su utilidad. La inmunologa del embarazo temprano pareciera estar diseada para rechazar o aceptar a un embrin alognico. Cuando clulas mononucleares perifricas de mujeres con aborto de repeticin son incubadas con progesterona o dihidroprogesterona in vitro, las citocinas Th2 ayudadoras como interleucina IL4 y IL6 incrementan marcadamente a diferencia de las citocinas Th1 interfern- la cual disminuye. Ambas progesteronas pueden inhibir la actividad de clulas asesinas naturales en la interfase materno-fetal en humanos. El factor bloqueador inducido por progesterona (Progesterone-induced blocking factor (PIBF) media estos efectos en el embarazo. En ratones el bloqueo de este factor termina con el embarazo y en algunas mujeres se han reportado niveles bajos de este factor en amenaza de aborto y parto pretrmino. Sin embargo no hay evidencias clnicas de la utilidad de progesterona en PGR derivadas de estudios clnicos aleatorizados (53). Para anomalas tiroideas, al comparar la administracin de hormonas tiroideas vs inmunoglobulinas intravenosas en mujeres con anormalidades tiroideas moderadas en estudios prospectivos han encontrado una tasa de nacidos vivos en el primer grupo de 81% vs 54.5% respectivamente. (54) Asimismo el uso de metformin en mujeres con SOP disminuye la resistencia a la insulina en mujeres con infertilidad, pero es incierto si disminuye la tasa de abortos en mujeres con PGR. FACTOR UTERINO Para el tratamiento del factor uterino es posible dividirlo en anomalas mullerianas como tero bicorne, arcuato , septum incompleto , tero didelfo , septum completo y tero unicorne y causas no congnitas como leiomiomas uterinos, sinequias, plipos y aisladas como endometritis crnica, metaplasia sea por citar algunas. Para mdicos dedicados a endoscopia ginecolgica la correcin de las entidades sealadas tiene siempre un atractivo adicional. Sin embargo, la anomala mulleriana ms frecuente -el tabique incompleto- es sin duda una asociacin relativamente frecuente pero causa no probada de PGR. Por ello la conducta contempornea ha considerado un abordaje conservador, que implica una valoracin completa (todos los factores) de la PGR. Si al final algn componente uterino es identificado este deber de ser evaluado de manera individual. En la opinin del autor, el reconocimiento de un leiomioma submucoso > de 2 cm, o sinequias moderadas o severas, o un tabique uterino incompleto asociados como nico factor identificable de PGR, deber ser corregido irrespectivamente de que metodologicamente no sean causas probadas de PGR. La mejor va de abordaje escapa de los lmites de este captulo, pero se hace notar que el abordaje endoscpico dependiendo del caso es una alternativa bien calificada en la literatura mundial debido a su baja morbilidad. Tratamiento del Sndrome antifosfolpido. Desde el punto de vista anecdtico el sndrome antifosfolpido ha sido tratado con una variedad de agentes. El primer tratamiento exitoso fue en una paciente con 3 prdidas a travs de una operacin cesrea. (55) Posteriormente en 1983, se uso prednisona y aspirina. A pesar de los altos xitos, se encontraron efectos secundarios importantes. En 1988, surgieron reportes del uso de aspirina sola que reportaron un dramtico efecto sobre el resultado del embarazo en mujeres con una pobre historia obsttrica, algunas de las cuales tenan sndrome antifosfolpido. (56) En el mismo ao se

promovi el uso de inmunoglobulina intravenosa, (57) de heparina no fraccionada en 1990 (58) y de heparina de bajo peso molecular en 1992 (59) y de plasmaferesis en el mismo ao. (60) Para determinar cual es el mejor tratamiento, una forma es la revisin sistmatica de los ensayos clnicos aleatorizados controlados. Al respecto se han realizado algunos estudios de meta-anlisis tipo Cochrane. (61) Los estudios incluyeron una extensa revisin medline 1966- June 2003, EMBASE 1998- to June 2003.Lupus vol. 1-8, 1991-1999. Se seleccionaron 13 estudios con un total de 849 participantes. Dos estudios para evaluar heparina no fraccionada con aspirina (n=140) significativamente redujo la prdida del embarazo comparada con aspirina sola (RR 0.46 IC 95% 0.29-0.71). La heparina de bajo peso molecular combinada con aspirina comparada con aspirina (1 ensayo, n=98) no redujo significamente la prdida del embarazo (RR 0.78 IC 95% 0.39-1.57). No se observaron ventajas en el empleo de altas dosis comparada con bajas dosis de heparina no fraccionada (un ensayo n=50). Tres ensayos (n=135) con aspirina sola no mostraron reduccin de riesgo en la prdida del embarazo (RR 1.05 IC 95% 0.66-1.68). El empleo de prednisona mas aspirina (3 ensayos, n= 286), resultaron en un significativo incremento de prematuridad comparado con placebo, aspirina y aspirina con heparina y un incremento en diabetes gestacional. Sin embargo, no se mostr un beneficio significativo en la reduccin de prdida del embarazo. (62) Se analiz el empleo de inmunoglobulina intravenosa +/- heparina no fraccionada y aspirina en dos ensayos (n=58), y fue asociado con un incremento en el riesgo de prdida del embarazo o parto prtermino cuando se compar con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular combinada con aspirina (RR 2.51 IC 95% 1.27-4.95). Cuando se compar prednisona y aspirina contra inmunoglobulina intravenosa (1 ensayo, n=82), no hub diferencias en los resultados. Hay que tener en cuenta que cualquier tratamiento no esta libre de efectos secundarios. Prednisona tiene un efecto adverso sobre niveles de glucosa, presin sangunea y densidad sea. Heparina tiene el riesgo potencial de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis. Aspirina tiene un uso amplio en preeclampsia, sin embargo sus efectos adversos en este sndrome no han sido bien establecidos. La Plasmaferesis es un mtodo invasivo y tiene el riesgo de infeccin, mientras que la trombosis es un riesgo potencial de la inmunoglobulina intravenosa. Como conclusin se puede decir que la combinacin de heparina no fraccionada y aspirina pueden reducir la prdida del embarazo por 54%. Hasta este momento, hay necesidad de estudios mejor diseados, aleatorizados, doble ciego con grupo control para evaluar heparina no fraccionada vs heparina de bajo peso molecular. Por otra parte la seguridad de heparina durante el primer trimestre ha sido evaluada en distintos estudios. En el 2001, se estudiaron 97 mujeres con alto riesgo de trombosis. Se observaron 6 abortos, 3 tempranos y tardos. El 22.5% tuvieron sangrados . El 8.1% tuvieron sangrados postparto. Cinco pacientes tuvieron trombocitopenia, pero ninguna relacionada con heparina. El 29.7% present reacciones cutneas al administrar heparina. Ninguna complicacin fetal o neonatal fue atribuida a la heparina. Los autores concluyeron que la heparina de bajo peso molecular es segura para la madre y el feto en el primer trimestre del embarazo. (63) El tratamiento de mujeres con sndrome antifosfolipido debe empezar con una adecuada planeacin del embarazo, incluyendo la administracin de cido flico y aspirina. Una vez identificado el embarazo a la semana 5-6 de gestacin se inicia la heparina. La visita prenatal se realiza cada 2-4 semanas, hasta la semana 24 y luego cada 1-2 semanas hasta el trmino de la gestacin. Se vigila la aparicin de preeclampsia, retardo del crecimiento intrauterino y muerte fetal. La evaluacin reumatolgica puede ser cada 2-4 semanas. Se pueden realizar pruebas de sobrevivencia fetal despus de la semana 32 de gestacin. En nuestra experiencia, el rgimen teraputico que hemos empleado desde hace 5 aos en un grupo multidisciplinario que incluye la participacin de inmunlogos, hematlogos, reumatlogos, gineclogos y mdicos especialistas en

medicina perinatal en el Hospital ABC y en la Clnica Lomas Altas de la Ciudad de Mxico, ha sido el empleo de heparina de bajo peso molecular. De 20 casos tratados, solo se ha observado una muerte fetal temprana. El resto han sido embarazos a trmino. (Los esquemas ms empleados en la literatura se citan en la Tabla 6) . El tratamiento se ha sugerido se emplee durante todo el embarazo y hasta 6 semanas postparto. En casos de sndrome antifosfolipido refractarios a heparina algunos expertos han sugerido el empleo de glucocorticoides, inmunoglobilinas y hidroxicloroquina. Estos esquemas requieren una profunda individualizacin antes de ser empleados. Terapetica de Trombofilia Sin tratamiento se ha observado una tasa de productos a trmino de 20% (64-65). Como ha sido expuesto, las distintas etiologas de las Trombofilias tienen una presentacin similar. El tratamiento incluye la correcta deteccin de estas complicaciones (Tabla 7). La mayora de los intentos teraputicos se han centrado sobre heparina de bajo peso molecular.. Las ventajas de esta presentacin sobre la heparina no fraccionada son mayor radio antitrombtico, menor riesgo de sangrado por un mejor efecto antitrombtico, mayor vida media con una necesidad potencial de solo una inyeccin por da, menor volumen inyectado y menos trombocitopenia inducida por heparina. La seguridad del uso de heparina de bajo peso molecular durante el embarazo ha sido evaluado en casi 500 pacientes. (63) Por ltimo, se esta evaluando si la administracin de heparina en mujeres con prdida gestacional inexplicable y sin estados hipercoagulables y sin sndrome antifosfolpido pudiera tener alguna indicacin. Al respecto se han realizado dos metaanlisis. En el primero, se incluyeron 242 participantes. Un estudio evalu aspirina infantil en 54 mujeres embarazadas sin sndrome antifosfolipido, aleatorizadas a aspirina o placebo. Se observaron tasa similares de embarazos vivos a trmino. (RR1.0 IC 95% 0.78-1.29).(66) En el otro estudio, un subgrupo de 20 pacientes con una prdida fetal despus de la semana 20 y con defecto trombofilico fueron aleatorizadas a enoxiheparina o aspirina. (67) Enoxiheparina incremento la tasa de productos vivos a trmino RR 10.0 IC 95% 1.56-64.20. Estas son evidencias muy recientes y limitadas, sin embargo los resultados son muy prometedores para este nuevo esquema de tromboprofilaxis. (68) Conclusiones La PGR es un problema obsttrico que tiene una frecuencia de 1 a 2%. La PGR causa una enorme frustracin en las parejas afectadas. El diagnstico y tratamiento de la PGR requiere un cuidadoso abordaje que pudiera incluir dependiendo del caso la participacin de multidisciplinas como endocrinlogos, hematlogos, inmunlogos, reumatlogos, genetistas, endocrinologos, bilogos de la reproduccin y mdicos dedicados a la medicina perinatal. Las causas de la PGR han variado dependiendo de un sinnmero de creencias diagnsticas, que no han encontrado sustentos metodolgicos duros. En la actualidad se reconocen los siguientes factores asociados: anatmicos, endocrinolgicos, infecciosos, gentico, inmunolgico y defectos tromboflicos. Hoy en da, se prefieren los esquemas diagnsticos con enfoques etiopatogenicos sobre los monoetiolgicos. A pesar, de avances en el abordaje y complejidad diagnstica, la tasa de productos vivos a trmino en mujeres tratadas por PGR continua inalterada. Por ello, hay que destacar el buen cuidado obsttrico y el acompaamiento mdico gestacional amoroso (tender loving care) como alternativas con xitos reproductivos superiores al 80%.Las nuevas teoras diagnsticas como mutacin del Factor V Leiden y la mutacin del gen de protombina G20210A, . la deficiencia del gen de protena C, S y antitrombina, hiperhomocisteinemia y trombofilia combinada, se encuentran an en la dinmica de investigacin, esperando que el tiempo y los resultados los situn en una justa dimensin. De cualquier modo el abordaje de la PGR basado en esquemas diagnsticos poco cientficos puede tener efectos adversos en las expectativas reproductivas de estas ansiosas parejas.

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HLA: Antgenos de histocompatibilidad. Th1: Clulas T ayudadoras.

TABLA 2. CLASIFICACION DE SAPPORO PARA EL SNDROME ANTIFOSFOLIPIDO CRITERIOS CLINICOS 1) Trombosis vascular. Arterial, venosa o de vasos pequeos en cualquier rgano o tejido Morbilidad del embarazo: Una o ms prdidas fetales inexplicables o neonatos morfolgicamente normales a o antes de la semana 34 de gestacin que pueden tener preeclampsia severa o Eclampsia o insuficiencia placentaria severa. Tres o ms abortos espontneos consecutivos inexplicables antes de la semana 10 de gestacin. CRITERIOS LABORATORIALES 1) Anticuerpos anticardiolipina del tipo IgG o IgM en sangre, presentes a un ttulo medio o alto *, en dos o ms ocasiones con al menos 6 semanas de intervalo entre las muestras. 2) Anticoagulante lpico presente en el plasma en dos o ms ocasiones con al menos 6 semanas de intervalo entre las muestras. El diagnstico definitivo se considera presente si al menos existe un criterio clnico y uno laboratorial. *El ttulo medio o alto no ha sido estandarizado, algunos escogen 15 a 20 Unidades GPL/MPL como punto de corte entre ttulos bajo y medio. Otros escogen el percentil 99 de una poblacin normal y otros 3 desviaciones estndar arriba de la media.