ACTUALIZACIN

Otras enfermedades metablicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas

L. Mao Martn, R. del Ro Ibez, M.C. Muoz Lpez de Rodas y E. Calvo Manuel
Servicio de Medicina Interna I. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre consistente en la disminucin de la incorporacin del cobre a la ceruloplasmina y su excrecin biliar, con acumulacin a nivel heptico y neurolgico; en la exploracin destaca el anillo de Kayser-Fleischer, y entre los datos analticos, la disminucin del cobre total y de la ceruloplasmina y el aumento de la excrecin renal de cobre. Esfingolipidosis. Las esfingolipidosis se producen por alteracin en la funcin de alguna enzima en la va metablica de los esfingolpidos. Son enfermedades poco frecuentes, de transmisin gentica autosmica recesiva, salvo la enfermedad de Fabry, que est ligada al cromosoma X. En el momento actual slo se dispone de tratamiento con sustitucin enzimtica para la enfermedad de Gaucher y Fabry. Mucopolisacaridosis. Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades por depsito de glucosaminoglucanos en los lisosomas que originan organomegalias, afectacin facial, corneal, neurolgica, sea, respiratoria y cardiaca en la mayora de los casos. Su herencia es autosmica recesiva, salvo el sndrome de Hunter, ligada al cromosoma X. Generalmente el tratamiento es sintomtico. La terapia de remplazamiento enzimtico se realiza en las MPS I, II y VI y el trasplante de progenitores hematopoyticos en las tipo I, VI y VII. La terapia de deprivacin de sustrato ser la alternativa en el futuro para los pacientes con MPS III.

Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (EW), tambin denominada degeneracin hepatolenticular, es un transtorno hereditario caracterizado por alteraciones en el metabolismo del cobre por un dficit en el aclaramiento biliar, y secundariamente su acumulacin en rganos diana. En 1912 Samuel Alexander Kinnier Wilson describi un conjunto de trastornos a nivel del sistema nervioso con degeneracin lenticular progresiva y manifestaciones digestivas de presentacin familiar1; es en 1948 cuando, por primera vez, se relaciona el cobre con esta enfermedad2. Su incidencia se estima en 1 caso por 30.000 nacidos vivos y la prevalencia de la enfermedad se estima en 10 a 30 casos por milln de habitantes.

Herencia
La EW es de herencia autosmica recesiva; es el cromosoma 13 (alelo q14.3-q21) el que contiene el gen ATP7B que codifica una protena ATPasa responsable de la excrecin biliar de cobre y la unin del cobre a la ceruloplasmina, transportadora de cobre, con expresin de esta ATPasa en mltiples tejidos3; este gen es semejante al ATP7A, implicado en la enfermedad de Menkes (o sndrome del pelo ensortijado, trastorno de herencia ligado al cromosoma X que cursa con defecto de la absorcin del cobre, originando un trastorno neurodegenerativo que es letal). La ATP7B es una protena transmembrana con 8 segmentos y 6 zonas de unin al cobre; hay controversias

en establecer su localizacin3, si bien la opinin general lo establece en el aparato de Golgi. Esta enfermedad presenta una elevada heterogeneidad y polimorfismos genticos, habiendo sido descritas hasta 200 mutaciones en el gen ATP7B4.

Fisiopatologa
El cobre es un oligoelemento esencial para el organismo, ya que participa de acciones de la vida celular, como generar energa mitocondrial, regular el transporte tisular del hierro, formar melanina, eliminar radicales libres de oxgeno y madurar el tejido conectivo a travs de sus acMedicine. 2008;10(19):1263-71

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ciones como coenzima5. La absorcin del cobre desde la dieta en el intestino delgado proximal genera unos depsitos en el organismo de contenido variable, entre 30 y 100 mg, los cuales unidos a la albmina mediante unin dbil, circulan por el torrente hasta su llegada a los tejidos; su incorporacin a los hepatocitos se realiza a travs de un trasportador de la superficie celular denominado hCTR1 (high Cooper Transport Protein). En el interior del hepatocito y de las clulas el cobre se puede encontrar unido a ligandos de bajo peso molecular o a chaperones (ATOX1), que se comportan como medios de transferencia o almacenamiento del cobre. La ceruloplasmina es una protena transportadora del 95% del cobre srico total, sintetizada en el hgado inicialmente como apoceruloplasmina, a la que se une el cobre en el interior de la clula a travs de la ATP7B, siendo vertida al torrente sanguneo con el cobre unido como holoceruloplasmina; por tanto, las acciones de la ATP7B estn implicadas en una adecuada incorporacin del cobre a la ceruloplasmina, as como en su excrecin biliar. Hasta un 5-15% de los pacientes pueden presentar niveles normales de ceruloplasmina, lo que hace pensar que este dficit no determina las manifestaciones de esta enfermedad6.

sntomas descritos ms frecuentemente son extrapiramidales y bulbares (temblor, rigidez, coreoatetosis, rigidez, disartria o disfagia) conservando las funciones superiores. Prcticamente en la totalidad de los casos (hasta el 95%) con clnica neurolgica se observa el anillo de KayserFleischer. ste se desarrolla por el depsito de cobre en la membrana de Descemet, inicialmente en los polos superiores e inferiores de la crnea y con posterioridad rodeando el iris; se explora mediante lmpara de hendidura y suele observarse su regresin tras el tratamiento; puede estar presente en otras patologas que cursan con colestasis, como la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crnica activa. Manifestaciones psiquitricas Su presentacin es en torno a un 10-20% de los casos; suele acompaar a la clnica neurolgica con alteraciones comportamentales, disminucin del rendimiento y manifestaciones psicticas o neurticas, pudiendo ser causa tambin de demencia orgnica. Otras manifestaciones Estn relacionadas con el depsito y acumulacin del cobre a estos niveles, como son renales: sndrome de Fanconi o acidosis tubular renal; hematolgicas: anemia hemoltica no autoinmune, leucopenia y trombopenia; seas: son de las manifestaciones menos frecuentes; suele observarse osteopenia y osteoporosis, artropata con formacin de quistes subcondrales y condrocalcinosis, as como roturas musculotendinosas y calcificaciones heterotpicas7; u otras: miocardiopatas y arritmias fatales, cataratas sunflower por depsito del metal en el cristalino, rabdomilisis, acantosis nigricans, intolerancia a los hidratos de carbono, amenorrea, etc.

Clnica
La EW agrupa sntomas y signos de presentacin variable, si bien las manifestaciones hepticas o neurolgicas son las ms frecuentes; su edad de presentacin se estima desde la infancia (en torno a los 10 aos) hasta la madurez (50 aos), aunque lo ms usual es que se presente desde la infancia tarda al inicio de la edad adulta. Manifestaciones hepticas Estn presentes en el 40% de los casos, con formas asintomticas inicialmente (leve elevacin de las enzimas hepticas en los estadios ms iniciales) y posible evolucin a hepatopata crnica establecida, cirrosis o fallo heptico fulminante, siendo infrecuente su presentacin en forma de hepatocarcinoma. La edad tpica de presentacin suele ser en torno a los 10-15 aos, precediendo a las formas neurolgicas. La hepatopata crnica es indistinguible de la originada por otras etiologas; el cobre a nivel heptico induce la fibrognesis, infiltra los hepatocitos e induce la inflamacin portal, conduciendo a la cirrosis y secundariamente a hipertensin portal establecida. El fallo heptico fulminante es ms frecuente en mujeres y cursa con deterioro rpido de la funcin heptica; acompaado de una liberacin masiva de cobre al torrente sanguneo provoca una sobrecarga de los hemates a este metal, que ocasiona una hemlisis intravascular con test de Coombs negativo. Manifestaciones neurolgicas Generalmente asociadas a la segunda o tercera dcadas de la vida y estn presentes en torno al 30% de los casos. Los
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Diagnstico
Es clnico y analtico; las exploraciones complementarias a solicitar son6: Ceruloplasmina y cobre srico Los niveles disminuidos de ceruloplasmina en plasma (< 20 mg/dl) suelen considerarse diagnsticos en caso de que estn acompaados de anillo de Kaiser-Fleischer, si bien no debe obviarse que una proporcin de pacientes presentan niveles de ceruloplasmina normales o discretamente disminuidos. El cobre srico a determinar es el libre que se obtiene de restar el cobre srico total (en EW < 60 g/dl) al cobre unido a la ceruloplasmina (ceruloplasmina en mg/dl 3,15 que es la cantidad de cobre en g/mg de ceruloplasmina), ya que en los casos que est disminuida la ceruloplasmina la determinacin de cobre puede estar falsamente disminuida en su determinacin, debiendo ser en EW > 25 g/dl. Pruebas de funcin heptica y examen oftalmolgico Anillo de Kayser-Fleischer.

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Eliminacin urinaria de cobre La determinacin en orina de 24 horas est aumentada, siendo diagnstico de EW > 100-1.000 g: Resonancia magntica cerebral Permite identificar depsitos de cobre a nivel del tlamo y ganglios basales, as como el grado de atrofia cortical. Biopsia heptica Nos permite identificar el grado de hepatopata que se padece, esteatosis o fibrosis. La determinacin de cobre heptico en las muestras de biopsia es til incluso en pacientes que no han desarrollado sintomatologa alguna, observndose niveles elevados por encima de 250 /g de su peso seco (normal < 50 g/g), si bien en casos de enfermedad fibrtica avanzada, biopsias no significativas o enfermos heterocigotos pueden presentar elevaciones moderadas o valores normales que hacen que este estudio no sea concluyente. Test gentico El anlisis con tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) de ADN se han de solicitar siempre que exista sospecha alta o los estudios avalen esta enfermedad. Tambin es importante el cribado de familiares de primer grado menores de 40 aos.

nal; su uso es como alternativa a la D-penicilamina por sus menores efectos secundarios (menos empeoramiento de los sntomas neurolgicos que con la D-penicilamina) o bien combinado con ste. Zinc Las sales de zinc aumentan los niveles de metalotionenas, protenas con gran afinidad por el cobre, aumentando su eliminacin por heces. A menudo se emplea durante las formas asintomticas de la enfermedad y el embarazo. Presenta buena tolerancia. Tetratiomolibdato de amonio Bloquea la absorcin intestinal del cobre diettico y favorece la unin del cobre a la albmina, bloqueando la entrada al interior de la clula y evitando por tanto su toxicidad. Un estudio controlado que lo comparaba con trientine sugiere que puede reducir la afectacin neurolgica9. Est pendiente de aceptacin por la Food and Drug Administration. Trasplante heptico Su indicacin es en pacientes que han desarrollado insuficiencia heptica fulminante o cirrosis en estadio final con las complicaciones derivadas de la hipertensin portal y sin respuesta al tratamiento quelante (controvertido en pacientes con clnica neurolgica aislada). No hay evidencia de recidiva tras el trasplante.

Tratamiento
El objetivo del tratamiento es intentar disminuir la sintomatologa y evitar la progresin heptica y neurolgica, especialmente disminuyendo la acumulacin de cobre. Medidas higinico-dietticas Evitar agua y alimentos ricos en cobre como son vsceras de animales, chocolate, cacao, frutos secos, marisco, soja, gelatinas y setas. Nunca ser una medida aislada. D-penicilamina La unin del cobre a la penicilamina forma complejos que son eliminados por la orina, actuando por tanto de quelante del cobre6. Es necesario aadir piridoxina (vitamina B6) diaria, ya que este frmaco puede inducir su deficiencia8. En el 30% de los pacientes se pueden ver reacciones de hipersensibilidad en el primer mes de tratamiento que obliga a la suspensin del mismo; otros efectos secundarios inmunomediados, tras meses o aos de tratamiento, pueden ser reacciones lupus-like, proteinuria en rango nefrtico, sndrome de Goodpasture o cuadros de toxicidad medular como anemia aplsica (que no mejora tras la suspensin del tratamiento). Hasta en el 50% de los casos, instaurado el tratamiento se produce un empeoramiento de la clnica neurolgica, lo que obligar a disminuir la dosis y al incremento secuencial. Trientine Su mecanismo es doble, al favorecer la eliminacin del cobre por la orina y bloquear su absorcin a nivel intesti-

Enfermedades por depsito lisosomal

Bajo esta entidad quedan agrupados un conjunto de procesos clnicos con manifestaciones heterogneas y transmisin gentica originadas por dficits enzimticos lisosomales que ocasionan acumulacin de macromolculas, causando, segn el sustrato, lipidosis, mucopolisacaridosis, etc. Las manifestaciones clnicas suelen acontecer en la primera infancia, si bien pueden hacerlo incluso intratero. El diagnstico definitivo estriba en la demostracin del dficit enzimtico especfico, bien por fluorometra, bien por aislamiento en cultivos de leucocitos y fibroblastos de piel; en la actualidad el diagnstico puede ser realizado por tcnicas de secuenciacin gnica de ADN, o incluso hay tcnicas de diagnstico intratero a travs de cultivo de leucocitos o fibroblastos de lquido amnitico y corin10.

Esfingolipidosis
Los esfingolpidos son componentes de las membranas celulares cuya funcin es fundamentalmente estructural. Se encuentran de forma abundante en el tejido nervioso y cerebral, siendo el principal componente de la mielina que rodea los axones. Los principales grupos son las esfingomielinas y los glucoesfingolpidos, y estos ltimos podemos dividirlos en cerebrsidos, sulftidos, globsidos y ganglisidos.
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Una alteracin en la va metablica de estas sustancias (fig. 1) produce el cmulo de la sustancia precursora en los lisosomas, dando lugar a una serie de enfermedades de depsito denominadas esfingolipidosis. A continuacin describiremos las entidades ms importantes de este grupo de enfermedades, pudiendo observarse el resto en la tabla 1. Gangliosidosis Dentro de este nombre se describen dos entidades diferentes: Tipo I GM1. Se debe al mal funcionamiento de la enzima beta-galactosidasa, enzima codificada en el gen 3p21 y cuya transmisin es autosmica recesiva. Se diferencian tres formas clnicas segn la edad de comienzo: 1. Infantil: desde el nacimiento a los 6 meses de edad hasta los 2 aos. Presenta hepatoesplenomegalia, gargolismo y un rpido deterioro neurolgico; la causa de muerte ms frecuente son las infecciones asociadas. 2. Juvenil: su presentacin se produce entre el primer y segundo ao de edad. Cursa con un retraso psicomotor y visceromegalia, pudiendo alcanzar la segunda dcada de la vida. 3. Adulto: se inicia en la adolescencia y progresa lentamente a la demencia, epilepsia y prdida de visin. No existe en la actualidad un tratamiento efectivo. El trasplante de progenitores hematopoyticos no parece condicionar ningn beneficio. Tipo II GM2. Se debe a un fallo en una enzima hexosaminidasa, compuesta de dos cadenas (alfa y beta): Enfermedad de Tay Sachs. El fallo se encuentra en la subunidad alfa. El gen afectado lo podemos encontrar en el locus 15q23. Enfermedad de Sandhoff. El dficit enzimtico se encuentra en este caso en la subunidad beta, cuyo gen se encuentra en el locus 5q13. Clnicamente ambas entidades presentan sntomas similares, pudindose dividir en forma infantil o temprana: retraso en el desarrollo psicomotor, parlisis, demencia y ceguera, con una mancha rojo cereza alrededor de la mcula. La mayora de los pacientes mueren en torno a los 2-4 aos; forma tarda (juvenil o del adulto): la progresin es ms lenta pudiendo alcanzar los 15 aos o incluso la edad adulta. Presentan espasticidad, atrofia ptica, retinitis pigmentaria, atrofia cerebral en el 50% de la forma juvenil, distonas progresivas, degeneracin espinocerebelosa parecida a la enfermedad de Friedreich. No hay tratamiento especfico para ambos cuadros; se est empezando a experimentar con una terapia de mejora enzimtica mediante chaperones, siendo los resultados prometedores11. Enfermedad de Gaucher La causa subyacente de esta enfermedad es un dficit de la enzima glucocerebrosidasa (beta-glucosidasa cida),
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Ganglisidos GM1 GM2 GM3 Enfermedad Tay Sachs Glucocerebrsido Enfermedad de Fabry Enfermedad de Gaucher Glucosa Galactosilceramida Leucodistrofia metacromtica Enfermedad de Krabbe Ceramida Enfermedad de Farber Esfingosina Lactosilceramida Gangliosidosis tipo I Globsidos GB2 GB3

3-Sulfogalactosilceramida

Fig. 1. Metabolismo de los esfingolpidos y enfermedades resultantes segn el nivel de bloqueo enzimtico.

una hidrolasa lisosomal relacionada con la degradacin secuencial de los glucoesfingolpidos complejos. La forma de trasmisin de esta enfermedad es autosmica recesiva. Las mutaciones del gen que codifica en esta enzima presentan una variedad de mutaciones de cambio de sentido (producen enzimas con pequea actividad residual). Epidemiologa. En Europa la incidencia de la enfermedad de Gaucher (EG) sintomtica es de 1:57.000 y 1:111.000, pero ciertas poblaciones presentan una mayor tasa de prevalencia, como los judos Ashkenaz ,entre los que se estim la prevalencia de 1:400-1:2.500. Fisiopatologa. La EG se debe a la ausencia o malfuncionamiento de la enzima glucocerebrosidasa, presente en los lisosomas de todos los tejidos. La enzima degrada el glucocerebrsido, dando lugar a glucosa y ceramida. Cuando se mueren los eritrocitos y los leucocitos se debe metabolizar la membrana celular, proceso que se lleva a cabo en los lisosomas de las clulas de la estirpe de los macrfagos12. Esta degradacin, al ser insuficiente, produce una acumulacin del precursor en los lisosomas, principalmente en los macrfagos de los tejidos del sistema reticuloendotelial. No se conoce bien la fisiopatologa de la afectacin del sistema nervioso central en las formas neuropticas; se ha especulado con la posibilidad de que el glucocerebrsido se almacene en el cerebro, o que est en relacin con la glucosilesfingosina, un anlogo de la glucosilceramida, que aunque se encuentra presente en concentraciones mucho menores es una potente neurotoxina13. Clnica. En 2001 el European Working Group on Gaucher disease divide la enfermedad en tipo 1 o no neuroptica, tipo 2 o neuroptica aguda y tipo 3 o neuroptica crnica. De estos dos ltimos, se define la enfermedad neuroptica aguda como el inicio a una edad menor o igual a 1 ao de una afectacin bulbar progresiva (estridor, estrabismo y dificultar para deglutir); la forma crnica se re-

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TABLA 1

Otras esfingolipidosis
Enfermedad Leucodistrofia metacromtica Dficit enzimtico Herencia Arylsulfatasa A Autosmica recesiva (AR) Sustrato acumulado Cerebrsido sulfato Clnica Forma infantil: la ms frecuente. Deterioro psicomotor, atrofia ptica, disartria, disfagia, incoordinacin y rigidez Forma juvenil: labilidad emocional, problemas en el aprendizaje, arreflexia en miembros inferiores Forma del adulto: manifestaciones psiquitricas y demencia Leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de Krabbe) Beta-galactocerebrosidasa (AR) Galactocerebrsido Presencia de clulas globoides (macrfacos cargados de material PAS +) Forma infantil: retraso psicomotor, temblor, convulsiones y piramidalismo Forma juvenil y del adulto: demencia, atrofia ptica y piramidalismo Lipogranulomatosis de Farber Enfermedad de Wolman Ceramidasa (AR) Lipasa cida (AR) Ceramida steres del colesterol y triglicridos Retraso psicomotor, convulsiones, hipotona, ndulos periarticulares e infiltrado articular Inicio de la clnica en las primeras semanas de vida Vmitos, esteatorrea, distensin abdominal, deterioro mental progresivo, anemia y hepatoesplenomegalia Caractersticas las calcificaciones suprarrenales

fiere a todos los pacientes con esta enfermedad que si bien presentan sntomas neurolgicos no cumplen los criterios de la enfermedad neuroptica aguda. El espectro de los sntomas es muy amplio, pudiendo ser esquelticas (osteopenia, alteraciones del remodelado, osteonecrosis y fracturas seas espontneas), viscerales (hepato-esplenomegalia, colelitiasis y dolor abdominal), hematolgicas (anemia, trombocitopenia, alteracin de la funcin plaquetaria y leucopenia), pulmonares (disnea de esfuerzo, hipertensin pulmonar y sndrome hepatopulmonar), piel (decoloracin y hematomas), corazn (miocardiopata hipertrfica), metabolismo (dificultad para ganar peso y retraso puberal), trastornos malignos (riesgo aumentado de enfermedad neoplsica) y sntomas nerviosos que son los que clasifican la enfermedad. Tratamiento. Consiste en la sustitucin enzimtica; inicialmente se emple una enzima purificada de placenta humana (alglucerase)12 y en la actualidad se utiliza una enzima recombinante producida en clulas de ovario de hmster chino (imiglucerase). Se han obtenido resultados satisfactorios con el trasplante de precursores hematolgicos, sobre todo en el tipo 314 en aquellos en los que tras sustitucin enzimtica contina el deterioro neurolgico, sin embargo esta terapia se desaconseja en el tipo 2. Enfermedad de Niemann-Pick Existe una deficiencia de esfingomielinasa, que se codifica en el cromosoma 11p15 o en la 16q11-12, siendo su transmisin autosmica recesiva. Manifestaciones clnicas. Existen 4 formas conocidas, los tipos A, B, C y D. El tipo A se caracteriza por iniciarse en los 6 primeros meses de vida con rpido deterioro neurolgico, espasticidad, detencin del crecimiento y hepatoesplenomegalia masiva. El tipo B comienza al final de la infancia o la adolescencia y presenta una evolucin variable. Casi no presenta compromiso neurolgico, si bien la hepatoespleno-

megalia evoluciona invariablemente a la cirrosis. El tipo C y el D presentan una clnica similar, con distonas, catapleja, convulsiones, parlisis supranuclear vertical, ictericia y hepatoesplenomegalia. Tratamiento. No existe tratamiento especfico, limitndose ste a paliar los sntomas. Enfermedad de Fabry Es una enfermedad ligada al cromosoma X, en la regin Xq22 por una actividad deficiente de la alfa-galactosidasa A y la acumulacin de glucoesfingolpidos que conlleva. Clnica. No existe un orden establecido de afectacin orgnica ni de progresin de la enfermedad. Las ms importantes seran: 1. Afectacin renal: principal causa de muerte prematura en el fenotipo clsico. Cursa con alteraciones en la filtracin glomerular, proteinuria y trastornos tubulares15. 2. Afectacin cardiaca: hipertrofia concntrica de ventrculo izquierdo, acortamiento del intervalo PR, insuficiencia valvular y disfuncin diastlica. La afectacin del lecho vascular coronario puede causar angina e incluso infarto. 3. Afectacin neurolgica: inicialmente est afectado el sistema nervioso perifrico y autnomo, y con posterioridad se producen complicaciones vasculares. 4. Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal posprandial, meteorismo, nuseas, vmitos y saciedad precoz16, con dificultad para ganar peso. 5. Otras, como son manifestaciones pulmonares: tos crnica, disnea de esfuerzo; manifestaciones drmicas: anhidrosis y lesiones vasculares cutneas; manifestaciones oculares: la crnea verticillata es el signo ocular ms conocido, y manifestaciones seas: osteopenia u osteoporosis, que se observa en el 88% de los pacientes17. Tratamiento. En 2001 se inici en Europa el tratamiento enzimtico sustitutivo (2003 en EE.UU.) con alfa-gaMedicine. 2008;10(19):1263-71

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lactosidasa, lo que ha permitido un cambio muy significativo en las manifestaciones clnicas de esta enfermedad. Se han realizado estudios en los que se ha visto incluso una regresin en la miocardiopata hipertrfica18. Se han descrito complicaciones graves tras el inicio de este tratamiento (dos casos de arritmias cardiacas graves en pacientes sin hipertrofia del ventrculo izquierdo) por lo que todava debe vigilarse a estos pacientes ante posibles efectos adversos19.

Mucopolisacaridosis (MPS)
Se producen por el depsito de glucosaminoglicanos (GAG) (o mucopolisacridos) por el dficit de las enzimas requeridas en su degradacin. Son enfermedades raras, con una incidencia total de aproximadamente 1 por cada 10.000 nacimientos20 y de herencia autosmica recesiva, excepto la enfermedad de Hunter, que est ligada al cromosoma X. Los GAG resultan de la polimerizacin de unidades de disacridos elementales. Se pueden clasificar en estructurales, que forman parte de la sustancia fundamental del tejido conjuntivo (cido hialurnico, condroitina-4 sulfato, condroitina-6 sulfato, dermatn sulfato y queratn sulfato, entre otros) y de secrecin como la heparina, que tiene propiedades anticoagulantes y provoca la liberacin de la lipoproten lipasa del endotelio vascular y los mucoitn sulfatos, que forman parte de los mucus segregados por las glndulas del tracto digestivo y respiratorio, necesarios en la proteccin de los epitelios21. Clasificacin Se agrupan en 4 categoras segn los aspectos clnicos predominantes: 1. Almacn en tejidos blandos y enfermedad sea con/sin enfermedad cerebral (MPS I, II, VII). 2. Afectacin de tejidos blandos y enfermedad sea (MPS VI). 3. Enfermedad sea predominantemente (MPS IVA, IVB). 4. Enfermedad del sistema nervioso central (MPS III A-D). A continuacin se describen los aspectos ms importantes (tabla 2). MPS I. Se produce por el dficit de la enzima lisosomal -L-iduronidasa, necesaria en la degradacin del heparn sulfato y el dermatn sulfato. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 4p16.3. En funcin de si la expresin de la enfermedad es grave, moderada o leve se denomina sndrome de Hurler (MPS I H), Hurler-Scheie (MPS I H/ S) y Scheie (MPS I S) respectivamente22. La incidencia aproximada es 1 por cada 100.000 nacimientos23. Sndrome de Hurler (MPS I H). Es la ms frecuente de las MPS20 y la forma grave de las MPS I. En el momento del nacimiento la apariencia es normal. Durante el
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primer ao aparece la tpica facies tosca, junto con hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o umbilicales y alteraciones seas caractersticas tales como las disstosis mltiples, rigidez de articulaciones con mano en garra y sndrome del tnel del carpo. Tambin aparece retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal24, cardiopatas (regurgitacin valvular, estenosis coronarias y lesiones irregulares en la aorta) e infecciones pulmonares recurrentes que precisan ingreso hospitalario. Por afectacin del cartlago traqueal puede haber obstruccin de la va area y apnea obstructiva del sueo que conduce a hipertensin pulmonar y cor pulmonale. La displasia odontoidea y la subluxacin anterior de C1-C2 ocurren con frecuencia y pueden causar muerte sbita. La edad media de muerte de estos pacientes se sita en torno a los 5 aos y casi todos ellos fallecen antes de los 10 aos23. Sndrome de Hurler-Scheie. Suele diagnosticarse a los 2-6 aos de edad. Los sntomas son menos marcados que en el sndrome de Hurler e incluyen facies tosca, hepatoesplenomegalia, valvulopata, espondilolistesis y cifoescoliosis y compresin de la mdula espinal cervical (por engrosamiento menngeo). La inteligencia suele conservarse. El fallecimiento ocurre alrededor de la veintena debido a fallo respiratorio o cardiaco. Sndrome de Scheie. La edad de diagnstico es ms tarda debido, en parte, a la escasa afectacin de la cara. Suele aparecer rigidez articular, opacidad corneal, valvulopatas y afectacin coronaria23. La inteligencia es normal y la mayora fallece en la edad media de la vida. Tratamiento. El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) se recomienda lo antes posible, preferiblemente antes de los 18-24 meses, y siempre con un cociente de desarrollo por encima de 7023; no corrige la afectacin sea. Con la terapia de remplazamiento enzimtico (TRE), mediante la administracin de - L-iduronidasa recombinante humana (o laronidasa) a dosis de 10 U/kg semanales se ha observado una reduccin de los sntomas y de la excrecin urinaria de GAG. Al no atravesar la barrera hematoenceflica no controla los sntomas neurolgicos de las formas graves, pero s mejora la calidad de vida de estos pacientes23,25-27. MPS tipo II o sndrome de Hunter. Se produce por el dficit de la enzima iduronato 2-sulfatasa que origina la acumulacin de heparn y dermatn sulfato. Por su tipo de herencia afecta a varones (aunque se han descrito algunos casos en mujeres)28. Hay una forma grave y otra benigna29,30. La forma grave recuerda al sndrome de Hurler e incluye facies anormal, hepatoesplenomegalia, enanismo, disstosis mltiples, cariopatas, retraso mental y sordera. Se diferencia del sndrome de Hurler en que no hay opacidad corneal23,30, aunque s degeneracin retiniana. Suelen vivir hasta los 15 o 20 aos.

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TABLA 2

Caractersticas principales de las mucopolisacaridosis

Tipo MPS I Dficit enzimtico y herencia -L-iduronidasa Autosmica recesiva Sustrato acumulado Heparn sulfato y dermatn sulfato Clnica Sndrome de Hurler: facies tosca hepatoesplenomegalia, disstosis mltiples, retraso del desarrollo psicomotor, enanismo, opacidad corneal, cardiopatas, infecciones pulmonares. Muerte: antes de los 10 aos Sndrome de Hurler-Scheie: menos severa que en el Hurler. La inteligencia suele conservarse. Muerte: en la veintena Sndrome de Scheie: escasa afectacin de la cara. Inteligencia normal. Muerte: edad media de la vida MPS II Iduronato 2- sulfatasa. Ligada al X Heparn sulfato y dermatn sulfato Sndrome de Hunter: Grave: similar al Hurler con lesiones papulosas cutneas y sin opacidad corneal. Muerte: a los 15 o 20 aos Benigno: similar al Scheie. Muerte: 60-70 aos MPS III A: N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa B: -N-acetilglucosaminidasa C: heparn -glucosamnido acetiltransferasa D: N-acetilglucosamina-6-sulfatasa Autosmica recesiva MPS IV Tipo A: galactosamina-6-sulfatasa Queratn sulfato y condroitn 6-sulfato Tipo B: -galactosidasa Dermatn sulfato y condroitn -4-sulfato Sndrome de Morquio: hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxacin de C1-C2 (compresin medular cervical y problemas respiratorios). El tipo B suele ser menos severo Sndrome de Maroteaux-Lamy: Severa: similar a Hurler pero con intelecto preservado. Puede haber retraso del desarrollo por alteracin ocular y auditiva. Muerte: segunda o tercera dcada Intermedia: a caballo entre la forma severa y la benigna Benigna: similar al sndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresin es ms lenta Sndrome de Sly: Formas graves: recuerdan al sndrome de Hurler Formas benignas: similares al de Hurler-Scheie. Hydrops fetalis Sintomtico Heparn sulfato Sndrome de Sanfilippo: Retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento (hiperactividad y agresividad). Puede haber focalidad neurolgica por destruccin neuronal. Muerte: a los 10 aos (puede llegar a la edad adulta) Sintomtico Idursulfasa Tratamiento Trasplante de progenitores hematopoyticos. -Liduronidasa recombinante humana (laronidasa)

Autosmica recesiva MPS VI Arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4sulfatasa) Autosmica recesiva

Arilsulfatasa B recombinante humana Trasplante de progenitores hematopoyticos

MPS VII -glucuronidasa. Autosmica recesiva

MPS: mucopolisacaridosis.

Heparn sulfato, condroitn -4-sulfato y condroitn-6-sulfato

Transplante de progenitores hematopoyticos (si hay buena situacin clnica y neuropsicolgica)

La forma benigna es similar al sndrome de Scheie. Tienen una inteligencia normal, aunque estn incapacitados por la artropata, el sndrome de atrapamiento nervioso y el glaucoma. Supervivencia hasta los 60-70 aos. Tratamiento. Se utiliza la TRE mediante la administracin de idursulfasa a dosis de 0,5 mg/kg semanalmente25,29,30. Tambin el TPH mejora las manifestaciones clnicas en los casos leves, pero no evita la afectacin del sistema nervioso central y no se recomienda en la forma severa27. MPS tipo III o sndrome de Sanfilippo. Se diferencian 4 formas (A, B, C y D) causadas por diferentes dficits enzimticos que derivan en la acumulacin de heparn sulfato; se caracteriza por afectacin del sistema nervioso especialmente. Son31: 1. MPS III A: dficit de N- sulfoglucosamina sulfohidrolasa, por afectacin del gen del cromosoma 17q25.3. 2. MPS III B: dficit de -N-acetilglucosaminidasa, por afectacin del gen 17q21. 3. MPS III C: dficit de heparn -glucosamnido acetiltransferasa por afectacin del cromosoma 14 21.

4. MPS III D: dficit de N-acetilglucosamina-6-sulfatasa. El gen se localiza en el cromosoma 12q14. La clnica suele aparecer a los 2-6 aos de edad con retraso del desarrollo y alteraciones del comportamiento, incluyendo hiperactividad y agresividad. Tambin aparece hepatoesplenomegalia, cardiopata, disstosis mltiples y artropata moderadas. Puede haber focalidad neurolgica por destruccin neuronal. El diagnstico se retrasa debido al inicio sutil de la afectacin sea y facial, y a que otras muchas enfermedades pueden afectar el comportamiento. Suelen fallecer a los 10 aos, aunque es comn que lleguen a la edad adulta. Tratamiento. Sintomtico. La terapia de deprivacin de sustrato ser la alternativa en un futuro32. MPS IV o sndrome de Morquio. Se distinguen el tipo A, que resulta de la mutacin del gen 16q24.3 que codifica la galactosamina-6-sulfatasa y el tipo B, debido al dficit de la -galactosidasa, cuyo gen se localiza en el cromosoma 3p21. Como resultado se produce la acumulacin de queratn sulfato y condroitn-6-sulfato. Generalmente, en las formas graves la muerte se produce a los 30-40 aos por fracaso respiratorio, y en las formas leves los pacientes pueden alcanzar la dcada de los 70. Se manifiesta al ao
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VII)

de edad y se caracteriza por la afectacin sea consistente en estatura baja, genu valgo y pectus carinatum. Tambin hay hiperlaxitud articular y displasia odontoidea con inestabilidad y subluxacin de C1-C2, que puede resultar en compresin medular cervical y componente restrictivo pulmonar (por deformidad de la caja torcica)33,34. La opacidad corneal, hepatoesplenomegalia25 y valvulopatas tambin pueden aparecer. El tipo B suele ser menos grave. Tratamiento. No hay terapia especfica; el tratamiento es sintomtico. MPS VI o sndrome de Maroteaux-Lamy. Se produce por la mutacin del gen localizado en el cromosoma 5q13-14 que codifica la arilsulfatasa B (o N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa). Esto deriva en la acumulacin de dermatn sulfato y condroitn-4-sulfato. Presenta afectacin predominante en los tejidos blandos y el hueso. Hay tres formas35: 1. Grave: es similar al sndrome de Hurler, aunque el intelecto est preservado24. La edad de inicio suele ser de 1 a 6 aos con facies tosca, disstosis mltiples, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal, afectacin respiratoria, cardiaca y compresin medular. La muerte ocurre en la segunda o tercera dcada de la vida. 2. Intermedia: manifestaciones entre la forma grave y la benigna. 3. Benigna: es similar al sndrome de Scheie, excepto que los pacientes son de estatura baja. La progresin es ms lenta. Tratamiento. Hay estudios que demuestran que el tratamiento con arilsulfatasa B recombinante humana mejora los sntomas. Dado que en este tipo de MPS no hay afectacin cerebral, probablemente el TPH ser sustituido por la TRE25. MPS VII o sndrome de Sly. Se produce por la mutacin del gen localizado en el cromosoma 7q21.11 que codifica la -glucuronidasa. Esto deriva en la acumulacin de heparn sulfato, condroitn-4-sulfato y condroitn-6-sulfato. La clnica de presentacin es muy variable. Las formas graves recuerdan al sndrome de Hurler, y las benignas al de Hurler-Scheie31. El hydrops fetalis es una forma de presentacin36, por lo que muchos pacientes no son diagnosticados, puesto que fallecen antes de nacer. Tratamiento. Los pacientes pueden mejorar con TPH si la situacin clnica y neuropsicolgica es buena en el momento de la intervencin25,37. MPS IX o deficiencia de hialuronidasa. Se produce por dficit de hialuronidasa que provoca la acumulacin de hialuronn. El gen que codifica la enzima se localiza en el cromosoma 3p21.3-p21.2. Hay un caso descrito en la literatura con clnica de dismorfia facial, talla baja y masas blandas periarticulares38. Tratamiento. Sintomtico.
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