UNIDAD III. TEMA 4.- LA RESPUESTA INMUNOLGICA.

Guin del tema - Mecanismos de defensa inespecficos. La reaccin inflamatoria. Clulas fagocitarias (leucocitos y macrfagos). - Concepto de sistema inmunitario. Antgeno y Anticuerpo. Mecanismos de defensa especficos: respuesta celular (linfocitos T) y humoral (linfocitos B; el sistema del complemento. Actuacin en conjunto de la respuesta celular. Respuesta inmune 1 y 2. Inmunidad natural y artificial. - Interfern. Alteraciones del sistema inmunitario (alergia, autoinmunidad, SIDA e histocompatibilidad). INTRODUCCIN Existen toda una serie de organismos cuyo modo de vida incluye la invasin de otros organismos, establecindose una relacin de parasitismo. Los hospedadores por su lado han desarrollado evolutivamente una serie de mecanismos para defenderse de estas infecciones. Este sistema de defensa funciona a distintos niveles. La primera barrera defensiva es la piel. En principio, este tejido es impenetrable a los microbios, salvo deterioro o heridas. No obstante, algunos organismos infecciosos pueden acceder al interior por otras vas como la digestiva, la respiratoria, sexual, etc. Ya en el interior la defensa puede organizarse en torno a dos tipos de respuestas: Por un lado la respuesta celular, en la que estn involucradas clulas sanguneas (algunos tipos de glbulos blancos: linfocitos Tc , monocitos micrfagos etc.) y clulas del tejido conjuntivo (macrfagos). El otro tipo de respuesta es la denominada respuesta humoral, en la que los protagonistas son los anticuerpos, un tipo de protenas dirigidas especficamente contra agentes infecciosos concretos, y que son producidos por un segundo grupo de clulas inmunocompetentes, los linfocitos B. RESPUESTA CELULAR "INESPECIFICA" Como ya se ha dicho, la mayor parte de la respuesta celular corre a cargo de clulas que tienen la capacidad de fagocitar a los cuerpos extraos. Naturalmente los fagocitos sean del tipo que sean tienen una capacidad de discriminacin entre cuerpos extraos muy reducida, fagocitan (o lo intentan) cualquier cuerpo extrao que localizan. Este tipo de accin hay que diferenciarla de la que realizan los linfocitos Tc que destruyen especficamente clulas que cumplen unas determinadas condiciones, es por ello que se distingue entre ambas respuestas, y, SE RESERVA EL NOMBRE "RESPUESTA CELULAR" PARA LA REALIZADA POR LOS LINFOCITOS, mientras que la de los fagocitos se queda en respuesta INESPECIFICA. La caracterstica ms destacable de la respuesta inespecfica es la INFLAMACIN. Consiste en una serie de modificaciones de la zona infectada que consisten bsicamente en una dilatacin de los vasos prximos a la zona afectada, y como consecuencia, salida de lquido desde los capilares hasta los tejidos circundantes, lo que provoca hinchazn (edema). Ambos fenmenos estn destinados a aumentar el nmero de clulas fagocitarias en la zona al favorecer su libre circulacin desde los vasos a los tejidos y entre las clulas de los mismos. Fre c uentemente estas reacciones se acompaan de fiebre o al menos calentamiento de la zona afectada, ello dificulta el progreso del agente infeccioso (lo aleja de su temperatura ptima de crecimiento) y favorece la movilidad de los fagocitos. En el ncleo de la infeccin puede formarse un acumulo de clulas fagocitarias y grmenes muertos, que llamamos "pus". Las reacciones caractersticas de la inflamacin, enrojecimiento, hinchazn y fiebre son desencadenadas por la presencia en la sangre de diferentes sustancias de tipo hormonal 1

liberadas por las clulas de los tejidos infectados. Estas sustancias se llaman mediadores de la Inflamacin, o de la respuesta inflamatoria, y los ms importantes son las PROSTAGLANDINAS, LA HISTAMINA Y LA SEROTONINA. Nota: Precisamente los medicamentos llamados analgsicos antiinflamatorios (Aspirina, Tylenol, Termalgin, etc.) son inhibidores de uno o varios de estos mediadores (los citados inhiben la liberacin de Prostaglandinas). Otra Nota: La respuesta celular propiamente dicha la explicar ms tarde, porque prefiero hablar de la funcin de todos los tipos de linfocitos T juntos.

RESPUESTA HUMORAL: LOS ANTICUERPOS La respuesta humoral, como ya se ha dicho, basa su funcionamiento en la existencia de unas clulas, los linfocitos, algunas de las cuales pueden producir unas sustancias capaces de inactivar a los posibles agentes infecciosos: los anticuerpos. Existen dos grandes estirpes de linfocitos, por un lado estn los LINFOCITOS B (llamados as porque se descubrieron inicialmente en las aves, donde maduran en un rgano propio de estos animales que se llama "Bursa de Fabriccio", en los mamferos maduran en la mdula sea, bone marrow) y, por otra parte los LINFOCITOS T (en los mamferos maduran en el Timo). Entre estos ltimos distinguiremos al menos tres subclases: T citotxicos (Tc o Tk: T "killer" o clula asesina); los linfocitos T coadyuvantes, T cooperadores o T auxiliadores (ste ltimo lo dice el libro, pero no lo haba odo jams) (TH: T "helper") y por ltimo los linfocitos T supresores (TS). De estos cuatro tipos SOLO los linfocitos B producen anticuerpos. Qu es un anticuerpo y cmo funciona?: El propio nombre es muy explicativo, son PROTENAS que tienen la capacidad de interaccionar ESPECFICAMENTE con ciertas sustancias, que reciben el nombre de ANTIGENOS. La especificidad de esta interaccin es altsima, en algunos tipos de anticuerpos no hay posibilidad de "engao", ni siquiera empleando una sustancia estructuralmente muy similar al autntico antgeno. El resultado de la unin antgenoanticuerpo es que las molculas de antgeno se ven unidas entre si y a molculas del anticuerpo formndose un complejo de elevado peso molecular que se llama complejo antgenoanticuerpo y que normalmente es insoluble y precipita en la sangre siendo eliminado a continuacin por clulas fagocitarias del tipo macrfago. Esto se llama reaccin de precipitacin, y afecta a antgenos que son molculas libres en el plasma sanguneo, si el antgeno forma parte de una clula lo que se produce es una acumulacin de clulas de ese tipo unidas entre si por molculas del anticuerpo, y la reaccin pasa a llamarse de aglutinacin. Otra posibilidad es la reaccin de neutralizacin en la que el anticuerpo se une a los centros activos de toxinas impidindoles su accin o a protenas de los virus destinadas a interaccionar con la clula diana para facilitar la entrada del virus, bloquendolas e impidiendo por tanto esa entrada.

Qu puede ser un antgeno? En general cualquier macromolcula (Protena, cido Nuclico o Polisacrido) puede desencadenar una reaccin antgeno-anticuerpo. Esta macromolcula puede estar libre en la sangre o formar parte de la membrana de bacterias, parsitos, cubiertas de virus o incluso rganos trasplantados o clulas sanguneas procedentes de una transfusin etc. Basta conque sea extraa al organismo de que se trate y que contenga en su estructura o tenga unido de alguna forma un determinante antignico o HAPTENO. Este ltimo es normalmente una parte del antgeno que le comunica su potencia antignica, su peso molecular es bajo (son pequeos) y no es capaz de desencadenar por si mismo una respuesta si est separado del resto del antgeno que acta como transportador. Ni, por otra parte, ste ltimo puede hacerlo en ausencia del Hapteno. Sin embargo los haptenos son capaces de desencadenar una respuesta unidos a muy diferentes molculas transportadoras. Estructura de los anticuerpos Ya hemos dicho que son protenas. Existen varias clases, pero describiremos la estructura bsica que corresponde al tipo llamado Ig G (Inmunoglobulina G). Tiene forma de "Y" y est formado por cuatro cadenas polipeptdicas unidas entre si por puentes disulfuro. Tiene dos cadenas ligeras o L (Light) y dos cadenas pesadas o H (Heavy). Dentro de las cadenas ligeras se distinguen dos partes la constante CL y la variable VL, y lo mismo sucede con las cadenas pesadas (CH y VH). Las partes constantes de ambos tipos de cadena constituyen la Fraccin constante FC y las variables de ambos tipos forman la Fab (antigen binding) Fraccin de unin al antgeno. En las Fab hay adems una zona hipervariable en la que reside la especificidad "fina" del anticuerpo que suele llamarse IDIOTIPO y que sera la encargada de unirse a una regin del determinante antignico que se llama ANTIIDIOTIPO. Un problema que intrig, y sigue intrigando pero menos, a los investigadores en Inmunologa es como se genera en las molculas de anticuerpos la enorme diversidad necesaria para que un organismo pueda formar anticuerpos virtualmente contra cualquier antgeno posible, siendo stos prcticamente infinitos?. (Pensad que los anticuerpos son protenas, y parecera, en principio, que para sintetizar un nmero tan elevado de protenas diferentes seran necesarios un nmero equivalente de genes y por tanto un genoma de un tamao infinito). La respuesta es que efectivamente hay varios genes para las cadenas pesadas y varios para las ligeras, y que de la combinacin de estos genes y seleccionando o no sus numerosos exones y teniendo en cuenta adems otros mecanismos que no interesan aqu (por complicados y fuera de nivel) se ha estimado que un hombre, por ejemplo tiene capacidad para generar al menos 1011 anticuerpos diferentes. Hecha esta observacin, comentaremos los tipos de anticuerpos. Existen cinco tipos distintos, (tantos como genes para las cadenas pesadas, Ig G, cuya estructura hemos descrito, Ig D e Ig E de estructura similar, Ig A que es como un dmero de Ig G y por fin Ig M que es como un pentmero de Ig G.(Los genes correspondientes a sus cadenas pesadas tienen como nombre las letras griegas equivalentes a las latinas: Gamma, Delta, Epsilon, Alfa y Mu respectivamente, los varios de cadenas ligeras se nombran todos "kappa", otra letra griega, equivalente a "k")

Teora de la seleccin clonal por el antgeno Es la explicacin clave de la respuesta humoral. En los principios de la investigacin inmunolgica se pensaba que la respuesta inmune segua un modelo "instructivo" en el sentido de que de algn modo los linfocitos eran instruidos por el antgeno acerca del anticuerpo ms adecuado para combatirlo. En la segunda mitad de este siglo se propuso la teora de la seleccin clonal por el antgeno, hoy totalmente comprobada experimentalmente (por tanto, ya no es una teora sino certeza). El fenmeno se interpreta de la siguiente manera. En el torrente circulatorio hay aproximadamente 8-10.000 glbulos blancos/mm3 de los que un 40% son linfocitos (unos 4.000/mm3) ello significa 4x109 linfocitos/L de sangre, o un total de 2 x 1012 (dos billones) de linfocitos, y de esta cantidad la mayora son linfocitos B. Esta enorme cantidad de linf.B estn divididos en pequeos grupos, cada uno de los cuales es capaz de formar un tipo de anticuerpo nico, con una especificidad determinada, pero esto antes de haber tenido contacto alguno con ningn antgeno. Estos linfocitos B se mueven por el torrente circulatorio exhibiendo en el exterior de su membrana molculas del anticuerpo que son capaces de sintetizar. Si por azar se encuentran con un antgeno que reacciona positivamente con esos anticuerpos de superficie, el linfocito B se activa, pasa a multiplicarse rpidamente por mitosis y al tiempo que se multiplica su aspecto va cambiando progresivamente con cada divisin, concretamente su retculo endoplasmtico y su aparato de Golgi aumentan de tamao, y tambin el nmero de sus ribosomas (prepara su mquina de sntesis y secrecin de anticuerpos (protenas). Tras estos cambios se ha originado una gran cantidad de CLULAS PLASMATICAS (plasmocitos) que son capaces de sintetizar masivamente el anticuerpo correspondiente al linfocito B activado (2.000 molculas/minuto). Dado que esas clulas plasmticas proceden todas por mitosis de una clula nica son iguales genticamente entre si y constituyen un "clon", de ah el nombre de la teora. Los linfocitos B solo son capaces de esta reaccin frente a antgenos libres en la sangre, y con una gran potencia antignica. Cuando el invasor es una clula (bacteriana o de otro tipo, o un virus) o simplemente tiene una potencia antignica reducida, el linfocito B requiere para su activacin la ayuda de un linfocito T colaborador TH. En este caso lo que hace es fagocitar el antgeno y "presentarlo" en su superficie, al alcance de los TH, cuando uno de estos linfocitos T identifica a ese 4

antgeno se activa, y produce una sustancia que se llama INTERLEUCINA II, que tiene la capacidad de activar al linfocito B para multiplicarse por mitosis e iniciar la fabricacin de anticuerpos y la diferenciacin en clula plasmtica que ya describimos antes. La intensidad de la respuesta es controlada por los linfocitos TS que se encargan de suprimir a las clulas productoras de anticuerpos o disminuyen su nmero cuando la respuesta inmune es innecesaria o exagerada respectivamente. Para no salirnos sin terminar la respuesta humoral, hay otro mecanismo humoral que funciona en la sangre, que es independiente de los linfocitos y que poco tiene que ver con los anticuerpos, es el llamado: Sistema del Complemento Tambin llamado simplemente Complemento est formado por una gran cantidad de protenas presentes en el plasma sanguneo (son casi todas beta-globulinas) que se llaman factores del Complemento. Estos factores estn organizados segn una cascada de reacciones proteolticas, (similar a la que desencadena la coagulacin sangunea, pero ms larga y complicada), en el que un primer factor que es un enzima proteoltico rompe un zimgeno que libera a otro enzima proteoltico y este rompe a otro zimgeno y as sucesivamente hasta originar finalmente un ltimo enzima proteoltico que destruye las membranas de las clulas, y las mata. El Complemento es pues un mecanismo para destruir clulas invasoras. Como distingue a las clulas invasoras de las propias?. La activacin del Complemento se produce sobre la membrana de clulas que simultneamente estn siendo reconocidas y atacadas por anticuerpos, es lo que se llama "Fijacin del Complemento". RESPUESTA CELULAR Conocemos ya la funcin de dos tipos de linfocitos T, y como ya se dijo, la de los linfocitos T citotxicos es la de ofrecer la respuesta celular. Al igual que los linfocitos B tienen en su membrana molculas del anticuerpo que son capaces de sintetizar, los linfocitos TC y TH muestran unas protenas parecidas en cierta forma a los anticuerpos, que las sirven para identificar posibles antgenos sobre la superficie de las clulas que encuentran a su paso y por lo tanto identificarlas como propias o extraas, normales o anormales. La accin siguiente es sencilla, si una clula es identificada como extraa el linfocito TC segrega un enzima que destruye primero su membrana y luego el resto de sus estructuras. Estos linfocitos constituyen el elemento ms importante del sistema inmunitario en lo que se refiere al control de clulas anormales, bien porque estn parasitadas por un virus, por ejemplo, o clulas tumorales. En el primer caso, las clulas infectadas muestran (presentan) en su membrana protenas de la cpside del virus que las infecta y que desencadenan la accin de la clula asesina, y las segundas presentan tambin en su superficie protenas que las clulas normales no tienen. Los linfocitos TC desempean un papel muy importante (por desgracia) en el rechazo de trasplantes de rganos y en el de injertos, aunque esto lo ampliaremos un poco al hablar de histocompatibilidad. Un ltimo aspecto sera completar la funcin de las clulas TH . Estas clulas adems de colaborar con los linfocitos B en la identificacin de antgenos (ya comentada) tienen tambin la capacidad de "convocar" a distintos tipos de macrofagos cuando son activadas por clulas presentadoras de antgenos NO LINFOCITOS. La convocatoria tiene lugar mediante la secrecin de diferentes tipos de interleucinas, entre las que juega un papel importante la llamada: interfern gamma. Al ser capaces de este tipo de accin, es evidente que los TH desempean tambin un papel muy importante en el desarrollo de la respuesta Inflamatoria.

INMUNIDAD NATURAL Y ARTIFICIAL Existen organismos que, desde su nacimiento o casi,son inmunes a enfermedades infecciosas que otros seres padecen. Esta inmunidad se llama inmunidad natural congnita, y puede tener distintas explicaciones (que no interesan) segn los casos. Existe otro tipo de inmunidad natural que es adquirida, y que tiene su base en la existencia de las llamadas CLULAS DE MEMORIA. Cuando un antgeno activa la formacin de un clon de clulas plasmticas productoras de anticuerpos, en las primeras divisiones algunas clulas no continan dividindose y modificndose hacia clulas plasmticas, sino que se reservan y permanecen durante mucho tiempo (vara segn los casos) en el torrente circulatorio (ellas o sus descendientes) constituyendo as una memoria del sistema inmunitario. La utilidad de esas clulas se pone de manifiesto en un segundo contacto con el mismo antgeno. Cuando un organismo contacta por primera vez con un antgeno se produce un cierto "perodo de latencia" en la respuesta inmune, es el tiempo que se tarda en reconocer al antgeno y que el clon correspondiente sea seleccionado, prolifere y produzca anticuerpos suficientes. Es lo que se llama respuesta primaria. En un segundo contacto, sin embargo, el perodo de latencia no existe y la produccin de anticuerpos es rpida y hasta tres o cuatro veces ms abundante que en la respuesta 1, a esto se la llama respuesta secundaria, y se explica porque en el segundo contacto, las clulas de memoria se activan, proliferan rpidamente y generan enseguida un clon de plasmocitos muy numeroso que producen masivamente anticuerpos (y ms clulas de memoria). La reaccin secundaria impide normalmente la manifestacin de la enfermedad infecciosa (la ataja a tiempo) y es por tanto una forma de inmunidad adquirida. Esta inmunidad frente a ese agente infeccioso concreto permanece mientras las correspondientes clulas de memoria sobrevivan, siendo este perodo muy variable en funcin de los antgenos. Naturalmente, este tipo de inmunidad puede ser inducido artificialmente, y ello constituye la base de las vacunaciones, (inmuidad artificial) en las que se pone a los individuos en contacto con el agente infeccioso muerto, atenuado o simplemente fragmentos del mismo, con objeto de inducir la formacin de clulas de memoria y que, de esta forma, un segundo contacto, (esta vez real) desencadene una respuesta secundaria que impida el progreso de la infeccin. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE La primera alteracin que comentaremos sern las reacciones alrgicas. Estas no son ms que manifestaciones de hipersensibilidad del sistema inmune (respuesta secundaria desproporcionada) a ciertos antgenos con los que ya estuvo en contacto. Existen dos posibilidades de reacciones alrgicas: las inmediatas, caracterizadas por una produccin exagerada de Ig E que provoca la liberacin de grandes cantidades de mediadores inflamatorios (particularmente Histamina)(contra las alergias antihistamnicos) que provocan graves consecuencias fisiolgicas: alteraciones de los ritmos cardaco y respiratorio, broncoconstriccin severa, graves dificultades respiratorias, shock anafilctico, coma y adis (este tipo de reaccin se llama anafilctica). Las reacciones alrgicas retardadas tienen consecuencias menos drsticas, en general corresponden a ciertos tipos de asma y alergias de contacto (enrojecimientos en la piel). Otra alteracin del sistema defensivo son las enfermedades autoinmunes. En ellas, las clulas inmunitarias reaccionan contra las clulas del propio organismo destruyndolas. Las causas de este tipo de reaccin son desconocidas, pero no quiero que pensis que son enfermedades raras. Por ejemplo, las enfermedades reumticas (el reuma) es una enfermedad autoinmune que afecta a las articulaciones. Estn implicados los fagocitos (respuesta inespecfica) y lo que ocurre es que estas clulas se dedican a destruir las protecciones cartilaginosas de las articulaciones y al articular carilla sea con carilla sea directamente se producen los fuertes dolores que afectan a los enfermos y que en algn caso los incapacitan o hacen necesaria una prtesis (esto ltimo es frecuente en las rodillas de mujeres de edad avanzada). Otra afeccin comn de origen autoinmune es la IDDM tipo I (Insulin Dependient Diabetes mellitus) un tipo de Diabetes que se caracteriza porque los linfocitos T del paciente reconocen como extraas y destruyen a todas las clulas del pncreas que producen insulina (clulas $). La ltima alteracin que debemos considerar es la INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA DE ORIGEN VIRAL (puede tener otros orgenes) que como sabis es producida por el virus HIV que infecta especficamente a linfocitos T4 (sinnimo de TH) es decir a los "helper". De esa forma, al decaer la 6

poblacin de clulas TH en la sangre, los linfocitos B no pueden activarse y ah est la causa de la inmunodeficiencia. Para las consecuencias de esto me remito al trabajo sobre el SIDA. HISTOCOMPATIBILIDAD Vaya palabrita!. Hay un ltimo punto que no hemos tocado. Cmo distinguen las clulas inmunocompetentes a las clulas del propio cuerpo de las extraas?. Todas las clulas de un organismo dado presentan en sus membranas unas protenas que sirven como identificadores, son los ANTIGENOS DE HISTICOMPATIBILIDAD. Estas protenas estn codificadas en un grupo de genes diferentes, hasta cinco, que cada uno tienen multitud de alelos. De esta forma, el nmero de combinaciones posible es tan enorme, que es muy improbable encontrar dos individuos que tengan exactamente la misma (salvo gemelos univitelinos). En el hombre, este grupo de genes se llama Sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) y en el ratn (animalito de experimentacin por excelencia en Inmunologa) se llama MHC (Maior Hystocompatibility Complex) As pues, los antgenos de histocompatibilidad constituyen una especie de tarjeta identificativa de las clulas de un individuo que los linfocitos son capaces de interpretar. Un ejemplo: Al hablar de linfocitos TC mencionamos unas molculas de su superficie similares a anticuerpos. As es, estas protenas tienen con los antgenos de histocompatibilidad de ese individuo una relacin muy parecida a la que tienen entre si un anticuerpo y su antgeno. Cuando el linfocito "examina" a una clula "espera" encontrar en su membrana los antgenos de histocompatibilidad que encajan con sus "identificadores". Si no es as, se desencadena la reaccin citotxica. Supongo que la importancia de los antgenos HLA en los trasplantes de rganos es evidente. Para realizarlos con posibilidades de xito los HLA de donante y receptor deben ser lo ms parecidos posible, y an as despus del trasplante, el receptor debe ser sometido (a veces de por vida) a un cierto grado de inmunosupresin para evitar una reaccin citotxica (rechazo)(alergia)(anafilctica)(adis) mediada por linfocitos T. Finalmente, un ltimo comentario para completar el programa de este tema. Existen unas protenas que son segregadas por clulas que estan infectadas por virus. Se llaman INTERFERONES, y se nombran mediante letras griegas, existen al menmos cuatro tipos bien diferenciados, alfa, beta, delta y gamma, algunos cumplen funciones parecidas a las interleucinas, pero concretamente alfa y beta, parecen ser capaces, al menos en determinadas circunstancias, de impedir la multiplicacin de los virus. Esta es la razn de que durante algunos aos se abrigaran grandes espectativas acerca de su utilizacin como medicamentos antivirales. Sus mecanismos de accin son poco conocidos, y su grado de efectividad como medicamentos escaso por lo que su estudio ha perdido intensidad (pasaron de moda), y actualmente no se progresa gran cosa en la elucidacin de su importancia. Hablando de todo esto me doy cuenta de que menciono las interleucinas sin decir lo que son. Se trata de protenas que los linfocitos y otras clulas de defensa pueden segregar y que representan seales qumicas que "avisan" de una determinada situacin o "convocan" una actuacin defensiva determinada, su nombre lo dice todo, la mayora de las clulas de defensa son glbulos blancos o sea LEUCOCITOS asi que una INTER-LEUC-INA es, claramente, una protena de comunicacin entre leucocitos.