Etiopatogenia

Entre las causas de la DM, destaca la participacin de los factores genticos y los ambientales. Una revisin,4 compara la incidencia anual en diferentes regiones geogrficas, basada en casi 70 registros de 40 pases a finales de los aos ochenta, en jvenes de menos de 15 aos de edad. La ms baja se describe en Asia y en la Ciudad de Mxico (0.6/100 000 habitantes), en tanto que las ms elevadas ocurrieron en Finlandia y en Cerdea (35 y 30/100 000 habitantes, respectivamente). La frecuencia es mayor en la raza blanca que en los negros, los asiticos y los latinoamericanos. La diabetes tipo I no se hereda en forma directa sino, probablemente, como defecto gentico en la integridad inmunolgica que aumenta el riesgo de dao a las clulas beta pancreticas. Se estima que 80% de los afectados por esta diabetes, no tienen historia familiar del padecimiento.5 En consecuencia, no basta que una persona herede la predisposicin al dao pancretico, sino que se requiere que surjan circunstancias desencadenantes. Estadios de desarrollo6 Est bien establecido que la DM tipo I es una enfermedad autoinmune, crnica, determinada genticamente, cuya presentacin clnica es consecuencia de un lento proceso de destruccin de las clulas beta, las constituyentes del ncleo mayor de los islotes de Langerhans. Cuando estas clulas son destruidas, el pncreas va dejando de producir insulina, lo que altera el metabolismo de los carbohidratos, y la glucosa se acumula en la sangre para dar origen a los niveles tan elevados del azcar caractersticos de la diabetes. Como la aparicin de los sntomas cardinales es casi siempre abrupta, se consideraba que en ese momento daba principio la destruccin de las clulas beta. En realidad el ataque se inicia mucho tiempo antes, aos atrs, silenciosamente, y slo cuando ha alcanzado 80 a 90% de las clulas es que se manifiestan los sntomas clsicos. El proceso puede ilustrarse siguiendo el esquema de los estadios de desarrollo (Fig.1).

Figura1. Estadios en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo I. Modificado de Eisenvarth GS. 6

Estadio I. Predisposicin gentica En la etiopatogenia de la DM influyen factores genticos, inmunolgicos y ambientales. Las molculas proteicas codificadas por genes del sistema mayor de histocompatibilidad HLA, se dividen en dos clases: I. HLA-A, HLA-B, HLA-C y II. HLA-D y HLA-DR. Estas protenas se expresan en la membrana celular de los linfocitos b de los macrfagos, de las clulas dendrticas, de los endotelios capilares y de otras clulas inmunitarias. La expresin inadecuada de las molculas HLA de la clase II en las clulas beta pancreticas, da lugar a que sus autoantgenos resulten inmungenos para los linfocitos T; adems, el estado se desencadena y se mantiene por factores diferentes de los productos linfocitarios. Estadio II. Factor desencadenante El primer indicio de la participacin del sistema inmune, provino de los estudios del tejido pancretico de pacientes que fallecieron pronto despus del diagnstico. Yoon y sus colaboradores,7 identificaron el virus Coxsackie B4 aislado del pncreas de un nio que falleci en cetoacidosis por diabetes de inicio reciente. La inoculacin del virus a animales susceptibles provoc inflamacin de los islotes, invadidos por linfocitos y monocitos, la llamada insulitis, y glucosuria. En otras investigaciones, se ha documentado el principio de la diabetes despus de infecciones por varicela, rubola, parotiditis8 y citomegalovirus. 9 Los brotes de nuevos casos de diabetes relacionados con variaciones

estacionales, pudieran estar ligados al mayor ndice de infecciones virales en esas pocas. Adems de los virus, la aloxana y la estreptozotocina tienen efecto diabetognico; la l-asparginasa y la plutamidina, en algunos casos. 10 Tambin se ha descrito la posible asociacin de diabetes con la alimentacin con leche bovina en vez de materna en el recin nacido.11, 12 Tal asociacin no est debidamente demostrada. Los virus son slo uno de los factores ambientales. Se puede producir diabetes en razas de ratones genticamente predispuestos, por la exposicin a virus Coxsackie B4 y a virus de la encefalomiocarditis, y en hamsters por una variante del virus de la encefalitis de Venezuela.13 Las clulas beta del pncreas humano son susceptibles a los virus; es frecuente que se identifiquen ttulos elevados de anticuerpos neutralizantes tipo IgM para el Coxsackie B4 al comienzo de la enfermedad. Sin embargo, la existencia de la fase preclnica prolongada en la que aparecen anticuerpos anticlulas beta, antiinsulina y otros, hacen poco probable que este tipo de infecciones sean el motivo del principio de la DM. Es ms sugestivo que la invasin viral acente un equilibrio metablico ya inestable; quiz virus lentos con tropismo hacia las clulas beta pudieran transformarlas en autoantgenos. Algn virus, cierta toxina o algn factor ambiental an no identificado actan como desencadenantes del dao a las clulas beta de alguna persona genticamente predispuesta, dando lugar a la produccin de interfern gamma o algn otro mediador desconocido que induce la expresin del HLA-D\DR, con la consiguiente presentacin de los autoantgenos de membrana que interaccionan con los linfocitos T autorreactivos. Se produce la insulitis y se desencadena un mecanismo de perpetuacin que impide cualquier intento de regeneracin o de freno de la agresin insular. Estadio III. Respuesta autoinmune La insulitis se podra explicar como una reaccin apropiada de defensa contra agentes extraos que, una vez habindole conquistado, exhibieran sus antgenos en la superficie de la clula. Ms adelante, tanto en individuos recin diagnosticados como en aquellos que estaban destinados a ser diabticos aos despus, se descubrieron autoanticuerpos contra componentes naturales de las clulas de los islotes -autoantgenos-, lo que significaba que el sistema inmune se haba

levantado en armas contra su propio yo (Fig. 2).

Figura 2. Fisiopatogenia. Los anticuerpos que producen los linfocitos activados, derivados de la mdula sea, se unen a un solo antgeno. Cuando reconocen a ese antgeno en determinadas clulas, interfieren con la funcin de la clula bien directamente o porque convocan el poder destructivo de otros componentes del sistema inmune, tales como los macrfagos, las clulas naturalmente asesinas y las protenas letales, conocidas colectivamente como complemento. Hay tres autoanticuerpos en la sangre de la mayora de los diabticos y sus familiares: el anticuerpo del citoplasma de las clulas de los islotes; el segundo, que se denomina 64K por pesar 64 kilodaltons, y que acta contra una protena de la membrana de la clula beta. El tercero reacciona contra la insulina pero puede identificarse en muchos diabticos antes de que reciban su primera inyeccin de insulina (Fig. 3).

Figura 3. Fisiopatogenia. Los linfocitos auxiliares "T", tienen receptores que reconocen un antgeno especfico. Se activan solamente cuando el receptor fija un antgeno, que a su vez est asociado con la molcula clase II del complejo de histocompatibilidad (Major Histo-compatibility Complex: MHC) en los macrfagos y otras clulas que presentan antgenos. Este complejo principal de histocompatibilidad, es la regin gentica del cromosoma 6 que codifica las protenas propias del individuo, permitiendo as la distincin del "yo" con respecto a las ajenas (Fig. 4).

Figura 4. Fisiopatogenia. Una vez que las clulas auxiliares T se activan, secretan citocinas, mediadores peptdicos que propician la respuesta inmune. Una citocina, la interleucina 2, promueve la proliferacin de las propias clulas auxiliares as como de las clulas T citotxicas o asesinas. Las clulas citotxicas reconocen al antgeno solamente si est ligado a la molcula clase I del MHC. Otras interleucinas promueven la secrecin de anticuerpos por las clulas beta y, por tanto, fuertemente fortalecen la respuesta humoral inmunognica (Fig. 5).

Figura 5. Fisiopatogenia. El hecho de que el sistema inmunolgico se incite para actuar contra las clulas beta propias, parece tener su origen en un proceso conocido como "mmica molecular". En este proceso, el componente de un virus o de otro microorganismo provoca una respuesta inmune normal en alguna parte del cuerpo. Si por su constitucin qumica o por su conformacin, este antgeno fuera el gemelo de un componente de la clula beta, el antgeno tambin inducira el ataque contra la clula beta. La aparicin

consistentemente temprana de autoanticuerpos contra esa protena, sugiere que la 64K es importante en el ataque inicial a la clula beta (Fig. 6).

Figura 6. Fisiopatogenia. La zona clase II del MHC se asocia a lo susceptible que un humano puede ser a adquirir la diabetes dependiente de insulina. Esa zona es conocida como regin D del cromosoma 6. Incluye tres loci: DP, DQ y DR, cada uno de los cuales da origen a una molcula que tiene dos cadenas de aminocidos, la A y la B. Los genes de los loci DQ y DR tienen diversos alelos que codifican para diferentes protenas (Fig. 7 y 8).

Figura 7. Fisiopatogenia.

Figura 8. Las regiones en el cromosoma 6, del complejo gentico del HLA humano. La regin de la clase I contiene los genes para los antgenos HLA-A, HLA-B y HLA-C. La clase II incluye a los alelos HLA-DP, -DQ y -DR. La regin de la clase III contiene los genes para las vas del complemento C2, C4A y C4B, incluyendo, en forma alternativa, al factor B (marcado con el asterisco en la figura 8). Entre la clase III y la regin de HLA-B, se encuentran los genes para el factor de necrosis tumoral. 14 Los genes para las protenas DR l, 3 y 4 son especialmente frecuentes en diabticos dependientes de insulina. Las instrucciones genticas para la protena DR4, se transmiten de una generacin a otra junto con los cdigos para una protena DQ particular, la DQw 3.2. Las personas que heredan este cdigo, muy probablemente adquirirn diabetes (Fig. 9). 15

Figura 9. Fisiopatogenia. La posicin 57 de la cadena B de las molculas DQ, es relevante: si esa posicin est ocupada por el cido asprtico, que tiene carga negativa, el riesgo de adquirir diabetes es bajo. En cambio, si la posicin 57 est ocupada por un aminocido sin carga elctrica, tal como valina o serina, el riesgo aumenta. La presencia de DR3/DR4 confiere un riesgo 8 a 10 veces mayor, la ausencia de cido asprtico en la posicin 57, todava ms grande (Asp/neg). La ausencia homocigota del cido asprtico en ambos alelos (DR3/DR4), representa riesgo relativo 100 veces ms elevado (Asp/neg: Asp/neg). Todava aumenta la susceptibilidad a la diabetes tipo I si la posicin 52 de la cadena DQa est ocupada por arginina. Por lo expuesto, esos aminocidos dan a la molcula de HLA la configuracin que permite la presentacin del antgeno a los linfocitos T para la destruccin insular 16 (Fig.10).

Figura 10. Configuracin del HLA y aspartato (Dorman J. et al). 16 El anlisis tridimensional de estas molculas muestra que las cadenas A y B se combinan, formando una especie de "X". Los extremos superiores de las cadenas quedaran como una "V", cuya abertura sujeta al antgeno. El aminocido 57 de la cadena B queda en la superficie, entre los brazos de la V, afectando su grado de abertura, y, en consecuencia, la intensidad con la cual pueden sujetarse los diferentes antgenos. Un aminocido sin carga elctrica podra fijar fuertemente al autoantgeno responsable de la diabetes. Esta poderosa sujecin aumentara la posibilidad de su reconocimiento por las clulas T (Fig. 11).

Figura 11. Fisiopatogenia. En resumen, los hallazgos hasta ahora mencionados podran reunirse en una hiptesis para explicar el desarrollo de la diabetes dependiente de insulina en el mayor nmero de los que la sufren: un individuo genticamente predispuesto a la diabetes, se expone a un antgeno ajeno que se parece estrechamente a algn componente de la clula beta, quiz la protena 64K. Un macrfago u otra clula que ostenta antgenos, pronto exhibe al antgeno extrao en asociacin con una molcula MHC clase II, tal como la DQw3.2, que sujeta al antgeno ms estrechamente que lo habitual. La clula auxiliar T identifica el proceso y emprende una muy vigorosa y prolongada respuesta inmune contra el antgeno extrao. Eventualmente, las clulas del sistema inmunolgico que han sido puestas en accin, as como los anticuerpos especficos para los antgenos, se transportan por la corriente sangunea hasta el pncreas, en donde algunas clulas beta estn exhibiendo una mmica del antgeno ajeno.

Puesto que la mayora de las clulas del cuerpo elaboran protenas MHC de clase I, algunas molculas del autoantgeno natural se asocian con las molculas MHC. Estos autoantgenos provocan el ataque de las clulas T citotxicas, ya para entonces sensibilizadas al antgeno "gemelo" ajeno. Al mismo tiempo, los anticuerpos formados contra el patgeno extrao se unen a la clula beta y principian a atraer a los macrfagos, al complemento y, posiblemente, a las clulas asesinas. Hasta este momento, las clulas beta daadas pueden todava soportar la agresin, pero despus los macrfagos empiezan a presentar el autoantgeno nativo a las clulas auxiliares T, probablemente lesionando a las clulas en forma directa al liberar interleucina 1. Ya en esta situacin, las clulas auxiliares T se multiplican y amplifican la respuesta inmune contra el autoantgeno. Pronto, las clulas lesionadas, quiz en un intento de identificarse a s mismas como formando parte del "yo", aumentan su produccin de molculas MHC, incluyendo no slo molculas de clase I sino tambin a las de clase II. Las molculas de clase I provocan la intensificacin del bombardeo por las clulas T citotxicas, y el despliegue de las molculas de clase II atrae todava ms clulas T, amplificando an ms la respuesta inmune. Ahora ya las daadas clulas beta empiezan a dejar salir protenas que normalmente se restringen al interior de la clula, tales como ganglisidos y proinsulina, no familiares al sistema inmune que los percibe como ajenos. Los macrfagos los circundan, los engullen y los muestran a las clulas auxiliares T, despertando as una forma ms de ataque. Para las clulas beta tantas agresiones resultan insoportables y pronto sucumben.17 Estadio IV. Reduccin de la masa de clulas beta Esta fase es asintomtica y se caracteriza por la disminucin progresiva de la produccin de insulina, aunque la glucemia se encuentra dentro de los lmites normales. La prueba de la tolerancia a la glucosa bucal resulta alterada, as como los niveles de insulina srica. Estadio V. Diabetes clnica con clulas beta presentes Cuando la masa funcional de las clulas productoras de insulina disminuye ms de 80%, las clulas sanas restantes trabajan exhaus-

tivamente para proveer la necesaria hormona. Esta sobreactividad estresa a la clula y probablemente la conduce a mostrar sus autoantgenos, por lo que las clulas beta que sobreviven son destruidas con mayor rapidez. Eventualmente, quedan muy pocas clulas para cubrir los requerimientos insulnicos del cuerpo, y los sntomas de la diabetes emergen "sbitamente". Sin embargo, en esta fase todava es posible detectar niveles sricos de pptido C, por lo que el control metablico se puede lograr con menores cantidades de insulina que cuando ya no hay reserva insular. Hay menos labilidad a las descompensaciones y es comn, durante esta etapa, la aparicin de la llamada "luna de miel", una fase de remisin clnica de duracin variable. Depende de la capacidad de reserva pancretica, de la tipificacin de HLA, as como de las caractersticas del tratamiento inicial: se ha demostrado que mientras ms intensiva y ms temprana sea la insulinoterapia -sobre todo si se instaura antes de que principie la cetosis-, la reserva pancretica se mantiene durante ms tiempo.18 Estadio VI. Diabetes clnica sin clulas beta funcionantes Conforme avanza la destruccin de las clulas beta, va desapareciendo la produccin insulnica y por lo tanto la presencia de pptido C en la sangre. El control metablico queda supeditado por completo a la terapia de reemplazo (Fig. 12). Conforme avanza la destruccin de las clulas beta, va desapareciendo la produccin insulnica y por lo tanto la presencia de pptido C en la sangre. El control metablico queda supeditado por completo a la terapia de reemplazo (Fig.12).

Figura 12. Fisiopatogenia.