BACTERIFAGOS TRATAMIENTO POTENCIAL PARA INFECCIONES BACTERIANAS Donna H. Duckworth and Paul A.

Gulig RESUMEN Los bacterifagos (fagos) son virus de bacterias que pueden matar y lisar las bacterias que infectan. Despus de su descubrimiento a principios del siglo 20, los fagos se utilizan ampliamente para el tratamiento de diversas enfermedades bacterianas en las personas y los animales. Despus de este comienzo entusiasta de la terapia de fagos, los problemas con el uso inapropiado y estudios no controlados y, finalmente, el desarrollo de antibacterianos provoc el cese de la investigacin de la terapia de fagos en Occidente. Sin embargo, algunas instituciones en Europa del Este continuaron estudiando y utilizando los fagos como agentes teraputicos para infecciones humanas. El alarmante aumento de la resistencia a los antibacterianos de las bacterias ha llevado a una revisin de los estudios de Europa del Este y de la iniciacin de experimentos controlados en los modelos animales. Estos estudios recientes han confirmado que los fagos pueden ser muy eficaces en el tratamiento de muchos tipos diferentes de infecciones bacterianas. La letalidad y la especificidad de los fagos de bacterias en particular, la capacidad de los fagos de replicar dentro de huspedes animales infectados, y la seguridad de los fagos los convierten en agentes antibacterianos eficaces. Aunque todava hay muchos obstculos que superar, parece probable que la terapia de fagos recuperar un papel en el tratamiento tanto mdico como veterinario de enfermedades infecciosas, especialmente en el escenario de la resistencia antibacteriana emergente. 1.- Historia Antigua de bacterifago Investigacin Los bacterifagos (fagos) son virus de bacterias y, como tales, tienen una capacidad excepcional para matar las bacterias que infectan. La interaccin fago con sus bacterias husped es muy similar a la de los virus animales con sus clulas husped. Los fagos primero se unen a un receptor especfico en la superficie de la clula husped. Esta unin es altamente especfica y por lo tanto limita el rango de hospedadores de un fago para una especie en particular, si no la cepa, de las bacterias. El genoma del fago se inyecta en la bacteria husped, y los genes del fago se expresan. Con fagos virulentos, el genoma del fago se replica, y se producen componentes estructurales, en ltima instancia conduce a la lisis de la clula husped y la liberacin de cientos de progenie de fagos. Este proceso puede ocurrir en tan poco como 15 minutos. La progenie de fagos puede entonces continuar el ciclo mediante la infeccin de otras clulas bacterianas. En un plato de agar, la lisis de las bacterias formar una mancha clara llamada una placa. En contraste con los fagos virulentos, los fagos atenuados tienen la capacidad de coexistir con su clula bacteriana husped indefinidamente hasta que se induce un ciclo ltico. La capacidad de los fagos virulentos para matar rpidamente y lisar las bacterias infectadas, la especificidad de los fagos de bacterias en particular, y la capacidad de los fagos a aumentar en nmero durante el proceso de

infeccin los hacen excelentes agentes teraputicos potenciales para la lucha contra la enfermedad bacteriana. Sin embargo, los fagos atenuados son de poca utilidad en la terapia de fagos. El primer informe de un posible efecto teraputico de los fagos se public en 1917 por un bacterilogo autodidacta con aspiraciones a la fama internacional, Felix d'Herelle. A menudo haba observado placas en cultivos de agar de bacterias donde haban muerto las bacterias, pero no establece una conexin con una posible terapia para la enfermedad bacteriana hasta que fue contratado para investigar una epidemia de disentera entre los soldados en un hospital de Pars. Busc para esto una actividad antibacteriana en un paciente con disentera para ver si se correlaciona con una mejora en los sntomas, tanto como se podra buscar la correlacin de anticuerpos y convalecencia. l filtr heces del paciente y el filtrado se incub con cultivos de el agente causante de la disentera, Shigella dysenteriae. Las heces de los pacientes que experimentaron un cambio espontneo en su enfermedad contenan una sustancia filtrable que mat, de hecho elimin, caldos de cultivo de bacterias. El agente misterioso podra ser transmitido en serie, demostrando que podra multiplicarse y por lo tanto debe ser un "germen vivo". d'Herelle lo llam "bacterifago" por su capacidad para aparentemente "comer" bacterias. Su publicacin inici una dcada o ms de actividad frentica diseada para aislar otros fagos y utilizarlos como curas para varias enfermedades. En un libro publicado en 1926, el bacterifago y su comportamiento, d'Herelle describen el uso de fagos para la curacin o prevencin de ms de una docena de enfermedades, incluyendo la disentera bacilar, la fiebre tifoidea, el clera y la peste bubnica, as como infecciones de heridas. Tambin escribi sobre el uso de fagos para detener las epidemias de typhosis aviar, septicemia hemorrgica del bfalo, peste bubnica, disentera y enfermedades del gusano de seda, y describi cmo poda inmunizar (es decir, proteger) contra una serie de enfermedades utilizando fagos. Aunque sus informes son anecdticos y no estrictamente cientfico, eran suficientes para estimular el trabajo con fagos en instituciones respetadas en todo el mundo. El anlisis y el uso de fagos en el mundo occidental lograron un rpido ascenso y cada. La Universidad de Stanford cre un laboratorio para determinar si los fagos podran utilizarse teraputicamente. Eli Lilly, Squibb & Sons, y Abbott Laboratories vende bacterifagos teraputicos y recibi informes positivos sobre su eficacia - especialmente para las infecciones por estafilococo y enfermedades intestinales. En la dcada de 1930, sin embargo, los informes de los preparados comerciales inactivos y las muertes de los pacientes tratados comenzaron a surgir. Una revisin en 1934 concluy que no hubo evidencia de ningn efecto teraputico de los fagos excepto en infecciones estafiloccicas y cistitis. El descubrimiento de antibacterianos fue la destruccin final de la investigacin sobre los usos teraputicos para los fagos, al menos en Occidente. 2.- Terapia de Fago de seres humanos en Europa del Este En Europa del Este, sin embargo, la terapia con fagos sigue siendo un campo aceptable de estudio. En el Instituto Eliava, cofundado por d'Herelle, en Tbilisi, Georgia, la investigacin fue particularmente activa. El agua del ro Kura se utiliz para aislar fagos que fueron enviados por toda Rusia. Durante la Segunda Guerra Mundial, los soldados rusos llevaron a frascos de fagos para tratar heridas o disentera. Los fagos

tambin fueron utilizados teraputicamente en Polonia. Adems de nuestro breve resumen de este conjunto de trabajos, nos referimos a los lectores a una extensa revisin de la literatura rusa y polaca frente a la terapia de fagos. Lo que podra considerarse la reintroduccin de una conciencia de la terapia de fagos en Occidente se inici en la dcada de 1980. Entre 1980 y 1985, traduccin de Ingls se puso a disposicin de los informes de los cientficos polacos, dirigidos por Steven Slopek, utilizando la terapia de fagos en 550 pacientes, la mayora de los cuales haba fracasado el tratamiento antibacteriano. Los resultados estn contenidos en una amplia revisin que documenta la edad y el sexo de los pacientes, el tipo y gravedad de la infeccin, y el agente causal. Las infecciones tratadas fueron causadas por Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Escherichia, Shigella, Pseudomonas, o Salmonella, y se encuentran en varios sitios diferentes en el cuerpo. Las enfermedades tratadas fueron las siguientes: la disentera, septicemia, blefaritis, otitis media, meningitis, inflamacin de la parte superior y las vas respiratorias inferiores, neumona, estomatitis ulcerativa; supurativa peritonitis, abscesos de los rganos internos, infecciones supurativas de la va urinaria y la vagina; furunculosis , lcera de decbito, infecciones pigenas y artritis. Heridas, quemaduras, fracturas de huesos faciales y contusiones postoperatorias del cerebro y tallo cerebral fueron tambin sometidos a la terapia de fagos. Los fagos provenan de una extensa coleccin mantenida en el Laboratorio de bacterifagos del Instituto de Inmunologa y Terapia Experimental en Wroclaw. Antes de su administracin, los fagos fueron probados para la induccin de la lisis completa de las cepas bacterianas aisladas de pacientes. Los bacterifagos se administraron por va oral antes de las comidas, despus de la neutralizacin del cido gstrico. Los fagos tambin se utilizaron localmente como aplicaciones hmedas a las heridas as como en los ojos, odos, gotas para la nariz . Despus de la administracin oral, los fagos se encuentran fcilmente en la sangre y la orina, lo que indica una distribucin generalizada en todo el cuerpo. Todos los estudios se realizaron en clnicas u hospitales, la mayora de los departamentos de ciruga y los resultados clnicos de la terapia de fagos fueron evaluados por un "terapeuta". La tasa de xito global en este estudio vari de 75 al 100% (92% en conjunto) como se juzga por mejoras en la salud, la curacin de heridas, y la desaparicin de las bacterias que infectan. La tasa de xito depende de la edad del paciente, con los pacientes mayores que realizan menos bien, y la gravedad de la enfermedad, como sera de esperar. El curso de la terapia fue a veces hasta 14 semanas, pero se encontr prcticamente sin efectos adversos. La terapia de fagos muy recomendable segn Slopek y sus colegas, en particular para las siguientes condiciones: infecciones agudas del tracto digestivo (disentera bacilar y diarrea), septicemia, independientemente de su origen, infecciones postoperatorias, independientemente de la ubicacin, las enfermedades cutneas supurativas, enfermedades del tejido subcutneo; forunculosis ; infecciones de las vas urinarias e infecciones supurativas de las articulaciones y los huesos. Aunque se han hecho estudios extensos, existen deficiencias. Lo ms importante, no haba controles; la decisin en cuanto a si el fago haba sido eficaz o no fue subjetiva, _ _ la cuantificacin del nmero de bacterias o fagos, ya sea antes o despus del tratamiento, no fue dada. Por lo tanto, el trabajo no sera considerado que cumplen las estndares ms estrictos de la comunidad mdica occidental. Sin embargo, es difcil descartar completamente los resultados de largo alcance. Tal vez el anlisis ms justo sera decir que los resultados sugieren que la

terapia de fagos puede tener un papel til en las enfermedades infecciosas y merece adems, mayor control, y anlisis. Trabajo clnico extensivo tambin se llev a cabo en el Instituto de fagos en Tblisi, aunque gran parte de ese trabajo es indito. Los visitantes de Georgia despus de 1989, sin embargo, informan que la terapia de fagos es parte de la norma general de cuidado y se utiliza ampliamente en pediatra, quemaduras y entornos quirrgicos. El problema de la resistencia a los fagos se supera mediante el uso de mezclas de fagos especialmente formulados con diferentes especificidades de receptor. Para el tratamiento de quemaduras y otras infecciones de la piel, se ha hecho una mezcla de fagos para varias bacterias diferentes. Este cctel de fagos se ha desarrollado en PhageBioderm, un polmero biodegradable no txico compuesto que contiene el fago para cubrir heridas y quemaduras. El Instituto fagos Intestiphage tambin ha desarrollado una preparacin, que incluye 23 diferentes fagos capaces de matar a una variedad de bacterias entricas. Tblisi investigadores encontraron que los fagos utilizados en conjuncin con antibacterianos eran generalmente ms eficaces que los fagos utilizados solos, aunque el grupo polaco encontr lo contrario - fagos por s solos eran ms eficaces que cuando se combina con agentes antibacterianos. Esta discrepancia podra deberse a que los investigadores polacos tratan principalmente bacterias antibacteriano resistentes. Otros informes publicados en ruso y traducidos recientemente incluyen un estudio de 131 infecciones postoperatorias por estafilococos o pseudomonas que fueron tratados con el fago con una tasa de xito del 82%. El fago que pareca ser particularmente eficaz contra Pseudomonas. Otro estudio de 236, infecciones supurativas antibacterial resistentes report una tasa de curacin del 92% con el fago. En un estudio de 500 nios con bajo peso al nacer, Escherichia coli y Proteus fagos se mezclaron con Bifidobacterium y se administraron para combatir la sepsis, con resultados positivos en todos los pacientes. En otro estudio con nios, Shigella fagos fueron entregados a 3.210 nios para prevenir la disentera en guarderas. Cuando se compararon los nios tratados de fagos con un grupo de control de 3.310 nios, el grupo que recibi el fago tena una incidencia menor de 2,5 veces de la disentera. Estos informes todos han sido criticados, como se indica por revisin original de Slopek, por su falta de informacin sobre el aislamiento y las propiedades de los fagos, as como por ser anecdtica, no controlada, y carente de criterios cientficos para la evaluacin de curas. Preocupa tambin la longitud de tiempo que se tard en algunos casos para efectuar una cura. El promedio de tiempo en los estudios polacos fue ms de 5 semanas, y en algunos casos el tratamiento dur 14 semanas. Uno pensara que despus de esta cantidad de tiempo los pacientes habran desarrollado una respuesta de anticuerpos a los fagos, privndolos de eficacia. Adems, ninguno de los informes de aborda el problema desde un punto de vista mecanicista, es decir, si los fagos estn trabajando, cmo lo hacen? Sin embargo, en conjunto, habra que concluir que parece que bajo las condiciones adecuadas los fagos pueden ser tiles teraputicamente, y que el mecanismo probable es matando las bacterias que infectan. Sin embargo, se necesitan estudios experimentales an ms definitivos. 3. Recientes estudios en modelos animales Para acercarse a la terapia de fagos con mayor rigor que es posible con los estudios en humanos, varios grupos comenzaron a experimentar con fagos en modelos animales. En la dcada de 1980, Smith y sus

colegas realizaron experimentos de tratamiento de fagos en ratones, terneros, corderos y lechones. Estos estudios fueron seguidos en 1990 por Barrow y compaeros de trabajo, que examinaron a los pollos y terneros, y Soothill y compaeros de trabajo, quienes trabajaron con cobayas y ratones. Estos estudios confirmaron el uso potencial de bacterifagos en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas en animales. Smith y Huggins trataron septicemia y meningitis en ratones inoculados por va intramuscular o por va intracerebral con virulentas de E. coli K1, seguido por tratamiento con un fago que se une a la cpsula K1 o con antibacterianos. El tratamiento con fagos impidi la muerte y caus una rpida reduccin en el nmero de bacterias en todos los tejidos examinados. Curiosamente, el tratamiento con fagos fue ms efectivo que las dosis mltiples de antibacterianos. Los fagos fueron encuentrados en todos los tejidos examinados (msculo, sangre, el bazo, el hgado, el cerebro) dentro de los 5 minutos de su inyeccin en el msculo y sus concentraciones en los tejidos aument realmente, presumiblemente a causa de la replicacin en el E. coli. Los nicos mutantes bacterianos resistentes a los fagos que surgieron fueron K1y por lo tanto eran de baja virulencia. Este resultado pone de relieve el uso de fagos que utilizan factores de virulencia esenciales de las bacterias como su receptor y demuestra un aspecto clave del desarrollo de la investigacin de fagos, es decir, una comprensin de la virulencia bacteriana necesita ser incluida en el diseo racional de la terapia con fagos. Smith y sus colegas examinaron a continuacin, la terapia de fagos de la diarrea en terneros y otros animales de granja causada por toxinas estables producidas por E. coli. Los terneros que respondieron al tratamiendo con tenan nmeros ms bajos de las bacterias en sus tractos gastrointestinales y se continu excretando fagos hasta que todas las bacterias que infectan haban desaparecido. Resultados similares se obtuvieron con lechones y corderos. Puesto que los fagos utilizados en estos estudios no estaban utilizando factores de virulencia esenciales como sus receptores, Smith y Huggins emplearon otro atributo de los fagos para su beneficio - la inmensa variedad de fagos presentes en la naturaleza.Especficamente, se utiliz un fago que fue capaz de infectar E. coli mutantes que se convirtieron en resistentes a el primer fago. Mediante la mezcla de estos fagos juntos, mutantes resistentes que surgen en los animales tratados fueron asesinados por el segundo fago. En teora, mediante el aislamiento de fagos que reconocen diferentes receptores en las bacterias husped y mediante la seleccin de fagos mutantes en el laboratorio que han alterado su actividad de unin al receptor, debera ser posible para producir fagos que siguen siendo eficaces contra la aparicin espontnea fago resistente bacterias. Esto est en contraste con la lenta identificacin y desarrollo de nuevos antibacterianos necesarios para combatir las bacterias resistentes a antibacterianos. En posteriores experimentos utilizando diferentes fagos, Smith et al. encontr que rociar la ropa de cama en los establos con fagos podra prevenir la enfermedad en terneros, y se examinaron varios factores que podran influir negativamente en la eficacia de la terapia de fagos en un entorno agrcola. Estos incluyen anticuerpos frente a los fagos, que apareci despus de la terapia de fagos de una infeccin por E. coli, la acidez, y la temperatura del animal husped. Los resultados sugirieron que la terapia con fagos no sera tan sencilla como se esperaba inicialmente. Berchieri et al. report xito con fagos para prevenir la salmonelosis en aves de corral. Las aves fueron inoculadas por va oral con Salmonella typhimurium seguido de tratamiento oral con diferentes fagos que fueron aisladas de aguas residuales humanas. Slo algunos de los fagos proporcionaron proteccin,

con la muerte como punto final, y se requeran altos niveles de fagos para lograr proteccin. Cabe sealar que el tratamiento de la salmonelosis fago podra ser problemtico debido a que las bacterias residen dentro de las clulas husped donde podran ser inaccesibles a los fagos terapia. En un estudio posterior, Barrow et al. se utiliza una de las E. coli K1-fagos especficos de Smith y Huggins para proteger a los pollos y terneros frente a E. coli K1. Infeccin simultnea con fagos y bacterias proporcion proteccin contra la muerte, y el fago se administra a las aves tan pronto como 2 das antes de la infeccin tambin mostr algo de proteccin, lo que demuestra el uso profilctico de fago. Los terneros inoculados por va oral con E. coli K1 y que se trataron por va intramuscular con el fago experimentaron un retraso en el inicio de la enfermedad, pero la proteccin no es completa. Soothill examin fagos especficos para Acinetobacter baumannii o Pseudomonas aeruginosa para proteger a los ratones de la muerte por inoculacin parenteral de estas bacterias, que infectan heridas de quemaduras. Pareca que los nmeros relativamente pequeos, en el orden de 102 de A. baumannii fago podra proteger contra la infeccin letal con 107 a 108 unidades formadoras de colonias (ufc), mientras que los nmeros ms altos de fagos [107 a 108 unidades formadoras de placa (ufp)] fueron requerida para proteger contra 108 ufc de P. aeruginosa. Soothill tarde utiliz el fago de Pseudomonas especfica para proteger los injertos de piel de cobaya de "fracaso de tomar" por la aplicacin localizada de P. aeruginosa. No se bacteriologa cuantitativa se realiz en este conjunto limitado de experimentos. La suma de estos redescubrimientos iniciales de la terapia de fagos en modelos animales fue el apoyo de la experimentacin y la esperanza de que la terapia de fagos podra soportar el escrutinio adicional de anlisis controlados y sondeo. Hemos estado estudiando el efecto teraputico de los fagos contra Vibrio vulnificus, una bacteria ambiental capaz de causar una enfermedad grave despus de la ingestin de ostras crudas o contaminacin de heridas con agua de mar o material de ostras. Los fagos aislados fueron utilizados contra la enfermedad causada por V. vulnificus en un modelo de ratn de la infeccin. En ratones, V. vulnificus causa la infeccin de piel (fascitis necrosante) y la septicemia, imitando las enfermedades de los seres humanos. Los ratones fueron inyectados por va intraperitoneal con el hierro dextrano para imitar la condicin predisponente de la sobrecarga de hierro para V. vulnificus shock sptico en los seres humanos, seguido por la inyeccin subcutnea de las bacterias. Los fagos se administraron por va intravenosa en el momento de la inoculacin bacteriana o en diferentes momentos a partir de entonces. Cuando los fagos se inyectaron simultneamente con, o dentro de 3 horas de la inyeccin bacteriana, podran prevenir la enfermedad, como se indica por el tamao de la lesin subcutnea, nmero de bacterias en la piel y el hgado, y la temperatura normal del cuerpo. Dos diferentes fagos fueron efectivos contra tres cepas diferentes de V. vulnificus de los niveles de patogenicidad variable, mientras que un tercer fago que requiere un medio que contiene sales de mar para crecer no fue eficaz en los ratones. Estos resultados demuestran que los bacterifagos tienen potencial teraputico contra la fascitis necrotizante y septicemia causada por V. vulnificus, pero que se debe tener cuidado para asegurar que los fagos en cuestin son capaces de reproducirse en la cepa infecciosa de la bacteria en condiciones fisiolgicas del animal infectado. Adems de los estudios antes mencionados de uso agrcola de tratamiento con fagos, tambin ha habido xito en el uso de fagos para tratar infecciones bacterianas en los peces cultivados y para

prevenir las infecciones bacterianas en las plantas. Tambin estamos ampliando nuestros estudios sobre el tratamiento del fago en un modelo de ratn para la enfermedad de V. vulnificus a tratar V. vulnificus ostras contaminadas para hacerlos aptos para el consumo humano. Aunque todava es preliminar, estos estudios sugieren que el tratamiento con fagos podra tener aplicaciones en el mbito agrcola. 4. Limitaciones de fago Terapia Despus de examinar los numerosos estudios que demuestran la utilidad y eficacia del tratamiento con fagos de los seres humanos, animales y plantas, tambin hay que sealar que existen limitaciones y posibles problemas con la terapia de fagos. La principal preocupacin para cualquier tratamiento de los seres humanos es la seguridad. Aunque no hubo efectos adversos nocivos nunca se han comunicado con ellos mismos fagos, la pureza de los fagos podra ser un problema. Puesto que los fagos son liberadas por las bacterias lisadas, las preparaciones de fagos crudo pueden contener lipopolisacrido, peptidoglicano, u otros componentes inflamatorios o txicos. Sin embargo, los fagos se purifican fcilmente por varios procedimientos diferentes, tales como centrifugacin en gradiente de densidad y cromatografa en columna, y tales mtodos se han eliminado los problemas asociados con las impurezas. Hay varias razones por las que no todos los fagos ser eficaz en la terapia. Nuestros estudios con V. vulnificus demostrar que algunos fagos no tienen actividad contra las bacterias en el medio ambiente de un husped mamfero. Cualquiera de las bacterias no expresan el receptor de fago en el animal o las condiciones bioqumicas para la unin de fagos no son ptimas. Un inconveniente importante de los fagos es su especificidad. Es poco probable que un solo fago ser suficiente para el tratamiento de todas las cepas de un patgeno en particular, por lo que sera necesario bancos de fagos para cubrir los clones o cepas del patgeno dado. Adems, a diferencia del caso de los antibacterianos, en el que algunos agentes de amplio espectro podra proporcionar cobertura para todos los patgenos bacterianos causantes de una enfermedad en particular, se necesitaran diferentes fagos para cada agente etiolgico bacteriano. Sin embargo, esta especificidad de husped de los fagos tambin es de beneficio, ya que los fagos no alterar la flora normal. En contraste, esta es una ocurrencia comn con antibacterianos y puede conducir a enfermedades secundarias. Es posible que una respuesta inmune generada como resultado de la exposicin al fago sera neutralizar el fago e inhibir su utilidad. Sin embargo, la terapia con fagos suele ser completa antes de inmunidad especfica ha tenido la oportunidad de desarrollarse. Una preocupacin ms relevante es que el uso posterior de la misma fago puede verse obstaculizado por las reacciones inmunes a la primera utilizacin. Sin embargo, lo ms probable es los fagos pueden ser usados en situaciones restringidas, por ejemplo, la infeccin con una cepa totalmente antibacteriano resistente donde no existe un tratamiento alternativo. En tal escenario, la posibilidad de una posterior infeccin que requiere terapia de fagos idnticos no sera una preocupacin fundamental. Sin embargo, incluso en tal caso, no est fuera del mbito de la posibilidad de que una terapia alternativa de fagos podra ser reservada, en el que el segundo conjunto de fagos no inmunolgicamente reacciona de forma cruzada con el primer conjunto de fagos. Un problema potencial de seguridad relacionado con las respuestas inmunes a los fagos es la formacin de complejos anticuerpo-antgeno, sin embargo, esto nunca se ha descrito en los

tratamientos clnicos o animales. Otro tema relacionado con la defensa del fagohusped interacciones dirigida recientemente por Merril et al. fue la liquidacin de fagos por las defensas no especficas del husped. Ellos seleccionan en ratones para fagos mutantes que se autorizaron menos eficazmente por los ratones debido a mutaciones puntuales en las protenas de recubrimiento de fago. Si la limpieza por las defensas inespecficas ser un verdadero problema en la terapia de fagos es an por determinar. Sin embargo, el estudio de Merril et al. pone de relieve el poder de usar la seleccin gentica para aislar fagos que han adquirido fenotipos beneficiosos. Hay dos problemas potenciales adicionales con el uso teraputico de los fagos. Algunos fagos son capaces de transferir la informacin gentica entre las clulas bacterianas por transduccin generalizada o especializada. La posibilidad existe por lo tanto que el uso de tales fagos podra contribuir a la difusin de la resistencia antibacteriana o genes de virulencia entre las poblaciones bacterianas. Por lo tanto, los fagos teraputicos no deberan haber transduccin potencial. Sin embargo, esto se puede medir fcilmente en el laboratorio, y los mutantes que carecen de la capacidad de transduccin podra ser aislado para su uso teraputico. Otro problema potencial inherente en algunos fagos es que pueden codificar para factores de virulencia bacteriana y conferir virulencia mediante la conversin lisognico. Los ejemplos ms conocidos son la toxina del clera, la toxina del botulismo, la toxina de la difteria, y ciertas toxinas estreptoccicas. Por lo tanto, la secuenciacin de los genomas de los fagos potencialmente teraputicos se debe hacer. 5. conclusin Una gran cantidad de evidencia indica que los fagos se pueden utilizar con xito en seres humanos, animales, y plantas para el tratamiento de infecciones bacterianas. En los seres humanos y estudios en animales controlados, los fagos se han demostrado que funcionan de manera muy eficaz tanto en la prevencin y cura de una amplia variedad de enfermedades. Las tasas de xito son altas, por lo general en el intervalo de 80 a 90%. Los fagos pueden prevenir o tratar la diarrea, la disentera, la septicemia, heridas y quemaduras y las infecciones en los seres humanos, as como las enfermedades intestinales y sistmicas en animales. Los informes anecdticos indican la eficacia de la terapia de fagos en una variedad de otras enfermedades humanas. Los fagos se pueden administrar por va oral, por va tpica, por va intramuscular, o intravenosa. Despus de la administracin, los fagos se pueden encontrar en virtualmente todos los tejidos del cuerpo examinado, as como de ser excretado en la orina y las heces. Es poco probable que los fagos ocuparn el lugar de antibacterianos, excepto en situaciones muy limitadas. En primer lugar, ciertos tipos de infecciones sern ms susceptibles a la terapia de fagos que otros. Estos incluyen infecciones, donde las bacterias permanecen fuera de las clulas husped y dentro de los lquidos o de los rganos que son fcilmente accesibles, tales como el aparato digestivo o las vas respiratorias. Algunas de las reas ms prometedoras de uso sera para el tratamiento de heridas y quemaduras en los fagos podran aplicarse a nivel local o para las enfermedades intestinales, donde pueden ser ingeridos. Sin embargo, se han encontrado fagos para ser eficaz cuando se administra parenteralmente as.

Estamos entrando en una poca en la que la investigacin bsica y clnica sobre la terapia de fagos se incrementar enormemente, y tenemos la esperanza de que la gran experiencia de la Europa del Este se confirmar con la experimentacin y que los estudios en animales en curso darn lugar a nuevas aplicaciones clnicas. Sin embargo, hay varios obstculos que deben superarse antes de la terapia de fagos se puede implementar en el Oeste. Sin embargo, no hay consuelo en saber que cuando o si antibacterianos dejan de ser efectivos, los fagos, aunque imperfecta, estarn listos para ir a trabajar.