FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Ciencias Bsicas: Farmacologa

Antiamebisicos, Antihelmnticos, Trichomonicidas, Antivirales, Antimicticos:

Farmacocintica, farmacodinamia y farmacosologa

Docente:

Dr. Teodoro J. Oscanoa

CONTENIDO
Antiamebisicos II. Trichomonicidas III. Antihelmnticos IV. Antivirales V. Antimicticos
I.

Antiamebisicos y Trichomonicidas

Entoamoeba histolytica Clinica: Colitis disenterica aguda, absceso hepatico. Per: Piura, Arequipa, Cuzco y Puno. Prevalencia en el Per: 9.5%

Antiamebisicos y Trichomonicidas
Trichomona Vaginalis Clinica: Vaginitis tricomoniasica.

Antiamebisicos y Trichomonicidas

Protozoarios
Entoamoeba histolytica Trichomonas Giardia lamblia

ANTIPROTOZOARIOS Hidroxiquinolinas halogenadas Diiodohidroxiquina Derivados de los nitrofuranos Furazolidona Derivados del nitroimidazol Metronidazol Tinidazol Ornidazol

Antiamebisicos

Amebicidas de accin intestinal (luminal) o de contacto 1. Hidroxiquinoleinas halogenadas 2. Dicloroacetaminas 3. Quinfamida.

Amebicidas de accin intestinal y sistmica (tisular)

1. Emetina 2. Dehidroemetina

3. Nitroimidazlicos: METRONIDAZOL.

METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCION

Pro-droga Requiere activacin por reduccin del grupo nitro protozoos y anaerobios: contienen transportadores de electrones como ferrodoxins y protenas Fe-S, que donan electrones para reducir el Metronidazol. Transferencia de electrones forma un radical anin nitro, altamente reactivo que destruye a los anaerobios y protozoos.

Antiamebisicos y Trichomonicidas

Antiamebisicos y Trichomonicidas

METRONIDAZOL
INDICACIONES 1. Entoamoeba histolytica 2. Trichomonas POSOLOGIA DE METRONIDAZOL Y OTROS NITROIMIDAZOLES
Metronidazol: 40-50 mg/kg/da; en adultos 500-750 mg. diarios durante 7 das. Tinidazol: 2 g/da por 2-3 das, en la forma intestinal, y 6 das en la forma extraintestinal. Secnidazol: 2g al da por un da en la forma intestinal. Ornidazol: 1 g al da por 7 a 10 das. Hemezol: 1.5 g diarios durante 7 das

Antiamebisicos y Trichomonicidas

METRONIDAZOL
Contraindicaciones: Evitar alcohol: efecto antibuse o disulfiram (nauseas, vmitos postingesta de alcohol). Variables relacionados con paciente Embarazo: categoria C RAMs: Sabor metalico, orina marron-negra, glositis, estomatitis, ardor uretral, neurotoxicidad (vertigo neuropatia periferica

Antiamebisicos y Trichomonicidas

METRONIDAZOL
Educacin al paciente: Sabor metlico orina marrn-negra Evitar alcohol Tratamiento de pareja

CONTENIDO
I.
II.

Antiamebisicos Trichomonicidas

III.
IV. V.

Antihelmnticos
Antivirales Antimicticos

Petitorio Farmacologico ESSALUD 2006

Antihelminticos:
clasificacin segn mecanismo de Accin

1. Metabolismo energetico y/o Carbohidrato a) Inhibicin de captacion de glucosa: Tinturas de cianina: pirvinium, ioduro ditiazanina b) Accin antifilarial: Inhibicin irreversible de captacion de oxigeno

Antihelminticos:
clasificacin segn mecanismo de Accin

2. Interferencia con polimerizacin de microtubulos: Benzoimidazoles

Principales: Albendazole, mebendazole, thiabendazole. cambendazole, cyclobendazole, fenbendazole, flubendazole, oxfendazole, oxibenazole, parbendazole, phenothiazine, prebenzimidazoles (febantel, thiophanate). thiabendazole : se une a subunidad

-tubulin

Antihelminticos: clasificacin segn mecanismo de Accin

Benzoimidazoles: mecanismo de interferencia con la polimerizacion de los microtubulos

Antihelminticos:
clasificacin segn mecanismo de Accin

3. Trastornos en la funcin de membrana Dieltilcarbamazine: destruccin de cubierta de las microfilarias por enzimas lisosomales Factor inmune del husped: mecanismo no mediado por anticuerpos.

Antihelminticos:
clasificacin segn mecanismo de Accin

4. Funcin Neurotransmisora A. Frmacos que afectan la neurotransmision colinergica (acetilcolina):

Inhibicin de acetilcolinesterasa: Coumaphos, haloxon, naphthalophos. Interferencia con el receptor nicotinico: Bephenium, butamisole, levamisole, morantel, oxantel, pyrantel, thenium.

Antihelminticos: clasificacin segn mecanismo de Accin

Pirantel y levamisol: estimulacion de los receptores nicotinicos del parasito.

Antihelminticos:
clasificacin segn mecanismo de Accin

4. Funcin Neurotransmisora B. Frmacos que afectan canales ionicos mediados por GABA:

Agonistas selectivos de GABA: Piperazina Apertura de canales de cloro mediados por glutamato, sensible a ivermectina: Lactonas Macrociclicas (abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin oxime, moxidectin, selamectin)

Antihelminticos: clasificacin segn mecanismo de Accin

Piperazina: agonista de receptores inhibitorios GABA parasitario

Antihelminticos: clasificacin segn mecanismo de Accin

Ivermectina: Apertura de canales de cloro mediados por glutamato (sensibles a avermectinaa),

Frmacos antihelminticos: Clasificacin segn mecanismo accin

Grupo Farmacolgico y frmacos Mecanismo de Accin

Benzoimidazoles: Albendazole, Interferencia con polimerizacin mebendazole, thiabendazole. de microtubulos: cambendazole, cyclobendazole, fenbendazole, flubendazole, oxfendazole, oxibenazole, parbendazole, phenothiazine, prebenzimidazoles (febantel, thiophanate). Tinturas de cianina: pirvinium, ioduro ditiazanina Dieltilcarbamazine Coumaphos, haloxon, naphthalophos. Bephenium, butamisole, levamisole, morantel, oxantel, pyrantel, thenium Metabolismo energtico y/o Carbohidratos Trastornos en la funcin de membrana afectan la neurotransmision colinergica (acetilcolina)

Incluido en Medicamentos Esenciales OMS

Frmacos antihelminticos: Clasificacin segn mecanismo accin

Grupo Farmacolgico y frmacos Piperazina Lactonas Macrociclicas (abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin oxime, moxidectin, selamectin) Praziquantel Mecanismo de Accin afectan canales inicos mediados por GABA Apertura de canales de cloro mediados por glutamato

canales de Ca+2 del parasito (subunidad beta) Inhibe la fosforilacin anaerobia del ADP (adenosindifosfato) de cestodos, alterando procesos productores de energa que dependen de la capacidad de fijar CO2.
Incluido en Medicamentos Esenciales OMS

Niclosamida

Terapia de eleccin: Nematodos intestinales

Nematodos Primera opcin intestinales
Ascaris lumbricoides Albendazol 400mg PO X 1 dosis Mebendazole 100mg PO bid x 3d 500mg PO x 1dosis Albendazol 400mg PO X 1 dosis, repetir en 2 semanas Mebendazole 100mg PO x 1, repetir en 2 semanas

alternativa
Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis mximo 1g) Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis mximo 1g) repetir en 2 semanas x2

Enterobious vermicularis

THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003

Terapia de eleccin: Nematodos intestinales

Nematodos Primera opcin intestinales
Necator americano Albendazol 400mg PO X 1 dosis y ancilostoma Mebendazole 100mg PO bid x 3d duodenalis Strongiloides estercolaris

alternativa
Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis mximo 1g)

Ivermectin: 200ug/kg/dia PO X 1-2 d. Tiabendazole:25mg/kg PO bid (max 3g/d) x 2d (7-10d para sind hiperinfeccion Albendazol 400mg PO una vez al dia por 3d Mebendazole 100mg PO bid x 3d

Trichuris trichura

THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003

Terapia de eleccin: cestodos

cestodos
Equinococcus granuloso (quiste hidatidico) Difilobotrium latum Hymelopis nana

Primera opcin
Drenaje + albendazole 400mg bid x 28d (si hay ruptura quiste intraoperatorio: praziquantel) Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d

alternativa

Niclosamida: 2g x 1d

THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003

Antihelmintos: Reacciones adversas medicamentosas

Frmacos RAMs
Albendazol
Mebendazol

Leve: nauseas, vmitos y cefalea.

Raro: dolor abdominal, nausea, diarrea. Contraindicado: embarazo, nios < 2 aos.

ivermectina
Praziquantel Pamoato pirantel

Leve: fiebre, prurito, rash. Reaccin de Mazzotti (reaccin inmune por muerte de microfilarias).
Leve: disnea/mareos, rash, fiebre. Contraindicado en cisticercosis ocular. Raro: malestar gastrointestinal, cefalea, disnea, rash.

THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003

CONTENIDO
I.
II. III.

Antiamebisicos Trichomonicidas Antihelmnticos

IV. Antivirales
V.

Antimicticos

Antivirales
Antibacterianos Muchos frmacos Alta selectividad Antivirales Metabolismo asociado con la clula husped Baja selectividad toxicidad

Antivirales
Problema mas importante Selectividad Otro problemas Toxicidad Eliminacin rpida Metabolismo rpido Pobre absorcin

Tenemos antivirales para todos los virus?

Herpesvirus Virus del herpes simple Virus varicella zoster Citomegalovirus Retrovirus HVI Otros Influenza A y B Hepatitis B y C

Antivirales: Por qu los necesitamos todava?

No hay vacunas efectivas para todas las enfermedades virales

Mutacin rpida (retrovirus) Disponibilidad (virus influenza) Nuevas infecciones virales Desarrollo de nuevas vacunas lleva tiempo Enfermedades inmunosupresivas (SIDA, tumores malignos, transplantados)

Hasta el momento ningn antiviral inhibe completamente la replicacin viral (excepto inhibidores proteasa?)

Antivirales: Lugar de accin

Enzimas Virales Polimerasas de Acido Nucleico
DNA-dependent DNA polymerase - DNA viruses RNA-dependent RNA polymerase - RNA viruses RNA-dependent DNA polymerase (RT) - retroviruses proteases (retrovirus) integrase (retrovirus) neuraminidase (orthomyxovirus)

Antivirales: Mecanismo de Accin

Descapcidacion viral

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores de la penetracin (fusion) y adsorcin
Inhibidores de fusin, antagonistas de receptores CCR5

Inhibidores de descapcidacion
Amantadina, rimantadina

Inhibidores de sntesis de RNA

Interferon, ribavirin
Inhibidores replicacin de genoma inhibicin de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nuclesidos/nucletidos de la transcriptasa reversa (INTR) - Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Inhibidores de ensamblaje de virus

Inhibidores de proteasa

Inhibidores de liberacin viral

Inhibidores de neuraminidasa

Inhibidores de la Fusin
Nueva Familia de Antirretrovirales desarrollados para bloquear al VIH antes de su entrada en la clula

Antivirales: Mecanismo de Accin

Descapcidacion viral

Ciclo de vida del HIV

Fusion and entry

RNA

RNA Proteins

Viral protease

Reverse transcriptase

RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Provirus

Integrase

Inhibidores de fusin
Son anlogos del HR2 (dominio de la gp41) Se unen al HR1 impidiendo la fusin de las membranas Primer frmaco de esta familia ENFUVIRTIDA (T-20)

ENFUVIRTIDA (T-20)

Pptido de 36 amino-cidos derivado de la glucoproteina gp41 del VIH (anlogo de dominio HR1) Inhibe la fusin viral con un mecanismo de accin nico Sinrgico con otros antirretrovirales

ENFUVIRTIDA (T-20)

Presentacin: 108 mg de polvo liofilizado para reconstitucin Conservacin:

Entre 25-30 oC
Una vez reconstituido entre 2-8 oC durante 24 horas

Posologa: 90mg bid, inyecciones subcutneas

Farmacocintica de Enfuvirtida

Absorcin mantenida con biodisponibilidad del 84% (en inyeccin subcutnea abdominal) La absorcin es comparable en brazo, muslo y abdomen Vida media subcutnea = 3.8 h Catabolizado por enzimas proteolticas Escasa influencia del sexo y el peso en el aclaramiento; no requiere ajuste de dosis

Interacciones de Enfuvirtida

Bajo potencial de interacciones Efecto de ENFUVIRTIDA en otros frmacos

No inhibe in vitro las 8 mayores isoenzimas CYP450s en humanos No inhibe las mayores isoenzima CYP450s 3A4, 2D6, 1A2, 2C19 y 2E1 en pacientes VIH+

Efectos de otros frmacos en la farmacocintica de ENFUVIRTIDA

Rifampicina no tiene efecto Ritonavir bajo efecto (22% aumento en AUC)

Ventajas de los Inhibidores de la Fusin

Nueva diana nuevo frente de ataque al VIH
Efectividad frente a cepas de VIH resistentes a otros frmacos

Bajo riesgo de interacciones farmacolgicas Accin sinrgica con resto de ARV Menor toxicidad a largo plazo

ANTIVIRALES
Inhibidores de descapcidacion
Amantadina rimantadina

Inhibidores de liberacin viral

Inhibidores de neuraminidasa

Antivirales: Mecanismo de Accin

Descapcidacion viral

Influenza A (H1N1)

Virus de la

Influenza A (H1N1)

membrana

ARN

hemaglutinina

neuroaminidasa

Hemaglutinina (H): Facilita la unin del virus a su receptor celular, el cido silico (le permite entrar a las clulas). Neuroaminidasa (N). Elimina el cido silico para escapar de la clula, destruyndola en este proceso.

ANTIVIRALES: Virus de la Influenza A (H1N1)

Class/agent M2 inhibitors Amantadine Rimantadine Neuraminidasa inhibitors Zanamivir (GG167) Oseltamivir (GS4104) Peramivir (RWJ-270201)*
*Investigational in USA

Brand name Symmetrel Flumadine Relenza Tamiflu

Route PO PO Inhaled PO PO

ANTIVIRALES:Inhibidores de descapcidacion

Amantadina: 1966 rimantadina: 1993 Efectivo solo para virus Influenza A Valor teraputico bajo Indicado para profilaxis Virus H5N1 es resistente Mecanismo accin: bloqueo de canales de H+ formado por la proteina M2 viral, inhibe proceso de descapsidacion viral.

INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA: Oseltamivir

INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA
De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 10151025 (December 2006) | doi:10.1038/nrd2175

OSELTAMIVIR : efecto sobre el retorno a la actividad normal

Time to return to normal health and activity (days)
12 10

Health status

Activity
2.8d

**

8
6 4 2 0 Placebo (n=129)
* p<0.001 ** p=0.02

1.9d

Oseltamivir 75mg bid (n=124)

Placebo (n=129)

Oseltamivir 75mg bid (n=124)

Treanor et al. JAMA 283 ;2000

OSELTAMIVIR: Efecto del inicio de tratamiento

Reduction in duration (days)

8 6 4 2 0 6

Impaired activity Impaired health Fever

12 24 36 Time to treatment (hours)

Aoki et al. J Antimicrob Chemo 51:123, 2003

Mecanismo de resistencia a oseltamivir

Anne Moscona, Neuraminidase Inhibitors for Influenza.N Engl J Med 2005;353:1363-73.

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores de la penetracin (fusion) y adsorcin Inhibidores de fusin, antagonistas de receptores CCR5 Inhibidores de descapcidacion Amantadina, rimantadina

Inhibidores de sntesis de RNA Interferon, ribavirin

Inhibidores replicacin de genoma inhibicin de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nuclesidos/nucletidos de la transcriptasa reversa (INTR) - Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasa Inhibidores de liberacin viral Inhibidores de neuraminidasa

Antivirales

Inhibidores de sntesis de RNA Interferon ribavirin

Mecanismo de accin del interfern alfa: virus hepatitis C

Ribavirina: mecanismo accin

Inmunomodulacion: promueve fenotipo TH1 sobre TH2 b) Inhibicion de inosine monophosphate dehydrogenase:deplecion de GTP depletion c) Inhibicion directa de RNA polimerasa del HCV RNA polymerase d) Mutagenesis: reduccion de infectividad del virion TH, T helper cell. TNF, tumour necrosis factor.
a)

Antivirales
Inhibidores de sntesis de RNA Interferon Ribavirin
Uso

en Hepatitis cronica B y C

Antivirales: Mecanismo de Accin

Descapcidacion viral

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores replicacin de genoma - antivirales para Virus Herpes virus

Herpesvirus

HSV-1 (Herpes simplex virus) HSV-2 VZV (Varicella-Zoster Virus) CMV (Cytomegalovirus) EBV (Epstein-Barr Virus) HHV-6 (Human Herpesvirus 6 Variants A and B) HHV-7 HHV-8 (KSHV; Kaposis SarcomaAssociated Herpesvirus)

Herpes labial

Herpes zoster

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores replicacin de genoma: antivirales para Virus Herpes simplex

Sntesis de acido Nucleico Polimerasa son codificados generalmente por el virus Enzima que interviene en sntesis de acido nucleico viral: THYMIDINE KINASE en Herpes Simplex

Aciclovir: Mecanismo Accin

Es necesaria activacin del frmaco Activo solo en THYMIDINE KINASE del propio virus (HSV) Activado solo en clulas infectadas con el virus Frmaco activado es mas activo sobre ADN polimerasa del virus que sobre la polimerasa de la clula huesped.

Aciclovir: Mecanismo Accin

Termina la cadena ADN viral Selectivo Virus fosforila aciclovir Inhibe: Herpes simplex virus, virus hespes zoster, CMV, EBV

Aciclovir: Mecanismo Accin

Antivirales para Herpesvirus

Antiviral
Aciclovir

Mecanismo accin
Metabolizado a trifosfato aciclovir, inhibe polimerasa DNA viral Igual aciclovir

indicacion
Hespes simple, varicela zoster, citomegalovirus Igual aciclovir

farmacocinetica
Biodisponibilidad oral: 20%. Vida plasma:3h (intracel: 1h) Biodisponibilidad oral: 54%. (intracel: 1h) Vida plasma:3h

Valaciclovir

Ganciclovir

Metabolizado a ganciclovir citomegalovirus trifosfato inhibe polimerasa DNA viral Metabolizado a Penciclovir trifosfato Igual penciclovir Herpes simple

Penciclovir

Topico

famciclovir

Hespes simple, varicela zoster

Biodisponibilidad oral: 77%. (intracel:7-20h)

Antivirales para Herpesvirus: RAMs

Antiviral
Aciclovir

Reacciones adversas Medicamentosas

<2%: Nefropatia reversible: cristalizacin del frmaco en los tmulos renales (administracin EV). Irritacin sitio de infusin. Trast gastrointestinales. Cefalea (metabolito carboximetoximetilguanina) Igual aciclovir

Valaciclovir

Ganciclovir

>2%: Mielosupresion, insuficiencia renal

Penciclovir

raro

famciclovir

raro

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores replicacin de genoma Inhibidores de la Transcriptasa reversa del virus -Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa transcriptasa -nucletidos de la transcriptasa reversa - Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Ciclo de vida del HIV

Fusion and entry

RNA

RNA Proteins

Viral protease

Reverse transcriptase

RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Provirus

Integrase

Muchos antivirales son analogos de nucleosidos

Nucleotidos
Adenine Guanine Cytosine Uracil Tymine

Nucleosidos
Adenosine Guanosine Cytidine Uridine dTymidine

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen:

zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T), Didanosine (ddI), entre otros.

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Esta clase de drogas comparte las siguientes caractersticas:
Se pueden tomar antes o despus de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)

En general, no interactan con otras drogas

Todos los INTR pueden producir una condicin clnica rara pero fatal: acidosis lctica y esteatosis heptica

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina (AZT)

Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vmitos, cefalea, fatiga, confusin, malestar, miopatia y hepatitis.

Dosis: 300 mg 2v/d

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Lamivudina (3TC o Epivir)

Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropata. Dosis 150 mg 2 v/d

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

El Didanosine (ddI o videx) Estavudina (d4t)

Efecto adverso ms comn : Neuropata perfrica ( hormigeos y calambres)

Inhibidores NO nucleSidos de la transcriptasa reversa

Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Pertenecen a esta clase:

Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)..no hay en el Per

Inhibidores nuclesidos/nucleotidos de la transcriptasa reversa (INTR)

RAMs Efecto de clase

todos pueden causar:

Toxicidad mitocondrial Acidosis Lactica Pancreatitis Neuropatia Periferica Lipodistrofia Hepatotoxicidad

Antivirales: Mecanismo de Accin

Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasa

Inhibidores de Proteasa PI

Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab, Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
Lipoatrofia Aumento en triglicridos y Colesterol Aumento de glucosa en sangre Aumento en Resistencia a Insulina Ureterolitiasis

Ciclo de vida del HIV

Fusion and entry

RNA

RNA Proteins

Viral protease

Reverse transcriptase

RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Provirus

Integrase

Inhibidores de Proteasa: Mecanismo de Accin

IP actuaria como un peptidomimetico pero inactiva proteasa viral

PI: class effects

All may cause:

Hyperlipidemia Hyperglycemia Fat redistribution CYP 3A4 inhibitors multiple drug-drug interactions

Inhibidores de Proteasa (IP)

Esta clase de drogas comparte las siguientes caractersticas:

Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal. Asociados a hiperglicemia, aparicin de diabetes resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia. mellitus,

Todos son metabolizados por el hgado (citocromo p450) de manera que todo medicamento que pase tambin por el van a sufrir alteraciones.

Inhibidores de Proteasa (IP) Efecto de clase Hiperglicemia lipodistrofia Hiperlipidemia Redistribucin de grasa corporal Inhibidores de CYP 3A4 Mltiples interacciones farmacolgicas

Mecanismo accion de los antirretrovirales Inhibidores de proteasa (IP)

Inhibidores
Integrasa

Inhibidores de fusin (IF).

Y Antagonistas de receptor chemokine

NNRTI
Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

NRTI
Inhibidores nuclesidos /nucletidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Terapia Antiretroviral

TARGA
Terapia AntiRetroviral Gran Actividad

Es el rgimen utilizado en los pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible. Este rgimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases diferentes

Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA):

EFICACIA

Recomendaciones para el inicio de terapia antirretroviral para los pacientes infectados por el VIH-1
Gua del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005

Recomendaciones para el inicio de terapia antirretroviral para los pacientes infectados por el VIH-1

La OMS (2004) recomienda los siguientes esquemas para pases con recursos limitados

Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), stavudina (d4T) AZT (Zidovudina), 3TC (lamivudina

CONTENIDO
I.
II. III. IV.

Antiamebisicos Trichomonicidas Antihelmnticos Antivirales

V.

Antimicticos

Antimicticos: desarrollo

Antimicticos
SISTEMICOS

Amfotericina B (Polyene antibiotics) Flucytosine (Antimetabolitos) Azoles Ketoconazole Itraconazole Fluconazole Equinocandinas: caspofungin

TOPICOS
Griseofulvina Nistatina (Polieno) Allylamines (Terbinafine) Azole: cotrimazole

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Integracin dentro de la membrana celular
Polienos: Interrupcin de biosntesis esterol (clula y membrana mitocondrial): AZOLES

Sntesis acido nucleico:

flucitocina

Anfotericina B

Pared celular: Inhibidores sntesis glucan: caspofungin

Divisin Celular: Griseofulvina

Antimicticos sistmicos: Mecanismo de Accin

Antimicoticos
1. 2. 3. 4. 5. Polienos (anfotericin B, Nistatina) Azoles (imidazoles y triazoles) Equinocandinas: caspofungin Griseofulvin Flucitosine

Clula fngica. Membrana y pared celular

Humano= colesterol Hongo= ergosterol

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Polienos:
Anfotericin B Nistatina Union a ergosterol desporaliza membrana y forma poros, aumenta permeabilidad a proteinas y cationes divalentes

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

AZOLES
(imidazoles y triazoles)
Inhiben citocromo p450 3-A dependiente de enzima 14-alfa demetilasa fngica. Interrumpe sntesis de ergosterol. Aumento de permeabilidad de membrana e inhibicin de crecimiento del hongo.

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Alilaminas

Terbinafina
Inhibe sntesis ergosterol Inhibe enzima escualeno epoxidasa

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Azoles y Alilaminas
Interaccin medicamentosa con otros frmacos por mecanismo de metabolismo p450 hepatico.

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Equinocandinas
caspofungin Inhibidor de sintesis de glucan por inhibicion de enzima 1,3betaglucan sintetasa. Deplecin de polimeros glucan e incapacidad de tolerancia a stress osmotico.

ergosterol

Polienos:

Anfotericin B
Mecanismo de Accion

ergosterol con poros

+ polieno

Son agentes anfipticos (extremos hidrofbico e hidroflico), que de manera general se intercalaran en las membranas, generando la formacin de poros a travs de los cuales se pierden componentes celulares, especialmente potasio, lo cual genera prdida del gradiente protnico de la membrana (fungicidas).

Polienos (anfotericin B, Nistatina):UTILIDAD CLINICA

Anfotericin B
Pese a su gran toxicidad*, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el estndar de oro para tratar las micosis profundas.

Nistatina:
USO TOPICO (no se usa parenteral por ser muy toxico) 1. Candiadiasis oral (muguet) 2. Dermatofitos: Epidermophyt on, Trichophyton, Microsporum

INFECCIONES MICOTICAS SEVERAS 1. Aspergillus 2. Cryptococcus (+Flucitocina) 3. Candida (Candidemia, endocarditis) 4. Histoplasma
*Existen las formulaciones de anfotericina B en asociacin con lpidos, como la dispersin coloidal, el complejo lipdico o la presentacin liposomal (aunque esta es de las formas menos txicas, tiene un alto costo).

Polienos: anfotericin B REACCIONES ADVERSAS

NEFROTOXICIDAD

Dao directo sobre membrana de tubulo contorneado distal: prdida de Na+, K+ y Mg++

Constriccin de arteriola aferente: disminucion de filtracion glomerular Feedback glomerulo tubular: constriccion de arteriolas

Polienos: anfotericin B REACCIONES ADVERSAS

Durante la infusin de Anfotericina B (clsicamente en forma de deoxicolato):

Cefalea Trastornos gastrointestinales diversos Fiebre, escalofros, malestar general, mialgias, artralgias, hipertensin arterial, arritmias cardacas Reacciones anafilcticas, visin borrosa, tinnitus, sordera, vrtigo, alteraciones hepticas, neuropata perifrica y convulsiones

Previenen sntesis de ergosterol (componente vital de la membrana plasmtica de los hongos). inhibe enzima 14 desmetilasa de Lanosterol dependiente de citocromo P 450, generndose una deplecin de ergosterol y una acumulacin de esteroles 14 metilados. ausencia de ergosterol afecta funcin estructural de membrana, el transporte de nutrientes y la sntesis de quitina: inhibicin del crecimiento del hongo.

Azoles (imidazoles y triazoles)

Mecanismo de Accion
Acetyl CoA Squalene
Squalene monooxygenase

Allylamine drugs

Squalene-2,3 oxide Lanosterol

14--demethylase

Azoles
(ergosterol)

Azoles

Ketoconazol
Farmacocinetica y Farmacodinamica
Absorcin oral buena dependiente de acidez gstrica. Con alimentos disminuye absorcin. Niveles adecuados: queratinocitos, lquido vaginal, leche materna. Metabolismo hepatico. Inhibe sntesis de esteroides endgenos (adrenal y testicular) Alcanza el estrato crneo de la piel por la secrecin ecrina y sebcea ( 1h despus de la primera dosis oral de 400 mg, esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis) RAMs alteraciones hepticas transitorias (1/10.000 pacientes:hepatitis txica, de tipo idiosincrsico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia y oligospermia). Teratognico.

Imidazoles
Miconazol y
Clotrimazol

tratamiento de micosis superficiales.

Azoles

Triazoles
Fluconazol
Biodisponibilidad Administracion VO y EV. Distribucion: buena, incluye LCR (Uso en meningitis: criptococosis) Eliminacion: via renal ( 80% droga invarible). Ajustar dosis en insuficiencia renal.

Itraconazol

Biodisponibilidad Administracion VO y EV. Requieres acidez para su absorcin (alimentos aumentan absorcion) No requiere ajuste dosis por insuficiencia reanl o hepatica. Metabolismo: hepatico

Azoles: Triazoles Uso clinico

Fluconazol
Infecciones por candida oral o vaginal que no responden a clotrimazole o nistatin Infecciones por candida leves a moderadas Vgr. Esofaagitis candidiasica. candidiasis Hepatosplenica Infecciones por criptococca (meningitis).

Itraconazol

Infecciones micoticas sensibles a itraconazol en pacientes inmunocomprometidos o inmunocompetentes, incluyendo blastomiosis, histoplasmosis, aspergillosis y onicomicosis.

Azoles: interacciones

Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINTICA Caspofungin Lipopptido hidrosoluble semisinttico, derivado de fermentacin de productos del hongo Glarea lozoyensis. Administra va EV debido a la baja biodisponibilidad por va oral.

Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINTICA La eliminacin de caspofungin es lenta. La eliminacin plasmtica es de 9,85 a 12,43 ml/ min. A los 27 das de la administracin de una dosis de 70 mg, el 41% de la dosis se ha excretado por la orina y el 35% por las heces.
Efecto paradjico con la administracin de dosis altas: es incapaz de inhibir el crecimiento Candida spp. cuando alcanza concentraciones muy altas (<12,5 g/ml).

Equinocandinas: caspofungin
Indicaciones aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a Anfotericina B, formulaciones lipdicas de la misma y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresin de la enfermedad o falta de mejora despus de un mnimo de 7 das de anteriores dosis teraputicas de terapia antifngica. Candidiasis sistmica: endocarditis candidiasica.

Equinocandinas: caspofungin

reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia son: fiebre, escalofros, nauseas, vmitos, cefalea, flebitis, rash, dolor abdominal, diarrea, elevacin de aminotransferasas, hipoalbuminemia, leucopenia y anemia

5-flucytosine permease 5-flucytosine (outside) (inside)

Cytosine deaminase

Flucitosina
Mecanismo de Accin
Flucitosina es incorporada a la clula fngica gracias a la accin de la una permeasa (la citosina permeasa). La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 Fluoracilo por la citosina deaminasa fngica, incorporndose al ARN del hongo, lo cual causa alteracin de la sntesis proteica El 5 - Fluoracilo puede convertirse tambin en monofosfato de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la sntesis de ADN y la divisin celular.

5dUMP (inhibits thymidylate synthase) RNA 5-FUMP

5-fluorouracil

Phosphoribosyl transferase

Flucitosina
FARMACOCINETICA
Absorcion: VO. Se distribuye por todo el cuerpo, LCR, humor acuoso, articulaciones y liquido peritoneal Concentraciones serica no > 120 g/mL. Esto evita la toxicidad de la medula osea.

UTILIDAD CLINICA

Infecciones severa por cripotococos (Meningitis): uso asociado con anfotericin B. Ingresa LCR No se usa aislado. Rapida aparicion de resistencia. depresin de la mdula sea, leucopenia, anemia y trombocitopenia (Flucitosina es un farmaco antineoplasico)

RAMs

Griseofulvina
Mecanismo de Accin
Detencin de la mitosis del hongo al interaccionar con los microtbulos, puede considerarse que la griseofulvina es bsicamente

fungisttica
Utilidad clinica: Unicamente en Dermatomicosis

Griseofulvina REACCIONES ADVERSAS

Cefalea intensa (15 - 20 %) SNC: Neuritis perifrica, letargo, confusin, fatiga, sncope, vrtigo, visin borrosa; aumenta efectos depresores del alcohol. GI: nuseas, vmitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; hepatotoxicidad. Hematolgicos: leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis Cutneos: Eritema, erupciones, liquen plano, fotosensibilidad, angioedema Renales: albuminuria, cilindruria Induccin de enzimas microsomales, reduce eficacia teraputica de la warfarina y de los anticonceptivos orales