A.

Tobea

Original

clnica 2000;3:1-8 Rev Psiquiatra Fac Med Barna Ortodoncia 2002;29(6):354-361

Cerebros violentos

Adolf Tobea
Unidad de Psicologa Mdica. Dpto. de Psiquiatra y Medicina Legal. Facultad de Medicina. Campus de Bellaterra. Universidad Autnoma de Barcelona (UAB)

Resumen
A partir de una sucinta revisin de la neurobiologa de la violencia se discuten las posibilidades que se abren para sofisticar el diagnstico psiquitrico de las anomalas de la agresividad. Se analizan, en primer lugar, datos de neuroimagen funcional sobre rememoraciones de vivencias colricas, en individuos normativos, que han venido a confirmar el mapa de los sistemas neurales que medan las salidas agresivas. Se conecta esa evidencia con los estudios sobre disfunciones neurales en la psicopata as como con los sndromes resultantes de lesiones precoces en regiones de la corteza prefrontal orbital y ventromedial. A continuacin, se detallan algunos de los datos ms sistemticos sobre los sistemas neurohormonales que regulan el funcionamiento de la circuiteria cerebral de la agresividad, con incursiones a las ventanas experimentales practicables que ofrecen los animales transgnicos as como la caracterizacin de mutaciones humanas con repercusin en la agresividad. Como ejemplo de interaccin entre gentica y ambiente en relacin con la proclividad violenta se discuten, finalmente, datos recientes que sugieren una funcin protectora de la actividadd MAOA alta ante los insultos neuromadurativos del maltrato infantil severo. Se concluye un anlisis de las perspectivas de aplicacin de ese conjunto de evidencias en el diagnstico psiquitrico de las disfunciones agresivas. Palabras clave: Agresividad. Psicopata. Neuroimagen funcional. Regulacin neurohormonal.

of the interaction between genetic and environmental factors on aggressive liability, recent data showing that high MAOA actvity can protect against the deleterious neurodevelopmental effects of severe childhood maltreatment is discussed. The perspectives that all that evidence are opening to the study of aggressives disorders and antisocial temperaments are presented. Key words: Agressiveness. Psychpathy. Functional neuroimaging. Neurohormanal systems.

Cuando se intentan acotar los antecedentes endgenos de las conductas violentas hay unos cuantos protagonistas, perfectamente identificados desde hace milenios, que sobresalen con rotundidad. La codicia, la ambicin, el resentimiento, la envidia, la lascivia, los celos, la adiccin a sustancias intoxicantes, el fanatismo y otras pasiones humanas ms o menos ofuscadoras se suelen llevar la palma de la incitacin lesiva. Queda una slida y archireiterada constancia de ello en los archivos judiciales as como en las crnicas de los afanes y los desmanes humanos. Resulta curioso constatar, sin embargo, que la agresividad acostumbra a faltar en ese distinguido elenco de las pulsiones dainas. Ello se debe, creo, a una confusin sobre la naturaleza y las caractersticas de los rasgos ms distintivos del temperamento humano, que ha alcanzado incluso a los profesionales de la Psiquiatra. Ese desconcierto viene de lejos pero se ha acrecentado a lo largo de los ltimos siglos de ilustracin y de avances sustantivos en el confort vital. Tiendo a pensar que la confusin deriva de la peculiar condicin de la maquinaria neuropsicolgica de los primates ms distinguidos que merodean por el planeta. Como se trata de individuos con una demostrada capacidad de autoescrutinio y autocontrol, la agresividad suele considerarse un procedimiento auxiliar. Un mero instrumento al servicio de otros vectores mucho ms sutiles y elaborados que modulan los litigios entre ellos. Y como tal instrumento, plenamente prescindible o amplificable (mediante una instruccin regimentada), en funcin de los intereses de unos sujetos que trabajan con motivaciones y objetivos de notoria complejidad. De ah deriva la tendencia a que

Summary
A brief review of the neurobiology of violence is used as a framework to outline the the possibilities of a new range of tools to be incorporated into the psychiatric diagnoses of aggressive disorders. Functional neuroimage data from recollections of anger in normals have confirmed the brain maps mediating aggresive outputs. This is connected with evidence of subtle neural dysfunction in psychopaths as well as with the clinical syndromes resulting from early lesions of the orbital and ventromedial prefrontal cortex. Sistematic neurohormonal data from systems that participate in the regulation of agressiveness is also accrued with insights derived from studies using transgenic animals and rare mutations in humans. As an example

Correspondencia: Adolf Tobea Facultat de Medicina. UAB 08193 Bellaterra (Barcelona) E-mail: ikpia@cc.uab.es

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la agresividad no cuente, de ordinario, entre los vectores principales del repertorio lesivo. En unos animales tan ostentosamente sofisticados la agresin sera slo una tctica utilizable a voluntad y de ninguna manera una imposicin del legado biolgico. Ese tipo de reliquias del pasado animal habran quedado aparentemente atrs en el devenir evolutivo. No obstante, la sabidura ms aeja y comn siempre ha distinguido entre la gente de temple particularmente pendenciero y el personal con una persistente deriva a la placidez. Y las elegas dedicadas a la mansedumbre y a la templanza que repiten, con tozudez invariable, las tradiciones religiosas deberan servir para alertar sobre la proclividad daina natural de no pocos primates sabios. Pero como las manifestaciones de la agresividad humana son necesariamente transitorias, esa sabidura ancestral acostumbra a negligirse y se prefiere destacar, por el contrario, las tendencias a la benignidad y a la confraternizacin amable que son tambin rasgos singulares de la conducta humana. Si pueden permitrselo los primates sabios prefieren jugar, danzar, retozar, conversar, cooperar, comerciar, construir, inventar etc., entre otras muchas ocupaciones y entretenimientos donde la presencia de la agresividad es muy tenue o prcticamente inaprensible. Ese es el resquicio, esencialmente inadvertido aunque pertinaz, a travs del cual va germinando el olvido o el autoengao en relacin con las predisposiciones agresivas de los individuos de nuestra especie. Pero cuando surge un conflicto agudo de intereses los dispositivos endgenos al servicio de la agresividad se activan espontneamente y sin necesidad alguna de deliberacin reflexiva. Porque responden, en realidad, a automatismos de base fisiolgica. Tan grande ha llegado a ser la confusin sobre la naturaleza y el origen de la agresividad humana en los ltimos tiempos, que instituciones de gran relevancia y autoridad moral se han dedicado a elaborar doctrina sobre la cuestin que est basada en asunciones desenfocadas. Valga como ejemplo la ampliamente difundida y todava vigente declaracin de la UNESCO sobre la agresividad humana. Fue firmada en Sevilla en 1986, como resultado de las deliberaciones de un nutrido y selectsimo grupo internacional de expertos de numerosas disciplinas de las ciencias sociales y biolgicas. Uno de sus puntos programticos sostiene que las afirmaciones sobre la existencia de un cerebro violento son cientficamente incorrectas. De ah se sigue que no slo el ttulo sino el contenido entero del presente artculo queda desautorizado, de entrada, por tamaa proclama de consenso. Hay que tener en cuenta que afirmaciones neoroussonianas tan radicales como Ningn ser humano ha nacido jams con impulsos agresivos u hostiles, y nadie llega a ser agresivo u hostil sin aprenderlo del conocido antroplogo Ashley Montagu (uno de los promotores de la conferencia de Sevilla), suelen pregonarse como si fueran axiomas incontestables y autoevidentes. Sin caer en la cuenta que un postulado anlogo que afirmara que

Ningn ser humano ha nacido jams con impulsos andarines y nadie llega a caminar ni a saltar sin haberlo aprendido antes, sera aparentemente irrefutable aunque no impide, en absoluto, que existan en el sistema nervioso engranajes y mecanismos altamente complejos y prefijados para poner en marcha la versatilidad locomotora, a su debido tiempo madurativo. Debe sealarse, por lo dems, que en 1986 los datos acumulados a favor de la existencia de engranajes cerebrales, en humanos, dispuestos para servir de manera especfica a la expresin de la agresividad eran ya ms que sugerentes. Quince aos despus son abrumadores. Cabe conceder que durante muchsimo tiempo las discusiones sobre la gnesis de la agresividad se vieron lastradas por una crnica carencia de datos slidos sobre el armamento neural y endocrino que los humanos reciben en mayor o menor grado en la lotera gentica o cultivan con mayor o menor dedicacin en su periplo vital. O, dicho de otro modo, por la ignorancia sobre el peso de las interacciones entre la herencia gentica, diversos elementos de la maduracin neuroendocrina y algunos factores singulares del aprendizaje social, para moldear la eclosin del perfil particular de agresividad que mostrar cada cual a lo largo de la vida. Ahora, sin embargo, ya no valen excusas en este terreno porque el conocimiento de los resortes bsicos de la agresividad es fiable, til y aplicable. Y esos resortes son en primersima instancia de ndole biolgica 14,21. Nos limitaremos aqu a discutir algunos datos recientes que han venido a redondear la consistente y abundantsima evidencia previa, con nimo de efectuar un oteo general a la cuestin.

Neuroanatomia colrica
Para los mdicos, por supuesto, no debera suponer novedad alguna el sealar que existen territorios y mecanismos cerebrales al servicio de la agresividad. Hay una considerable variedad de trastornos neurales y de otros sistemas del organismo que cursan con exacerbaciones (o atenuaciones) de las salidas agresivas. Existen adems herramientas farmacolgicas bastante selectivas para corregir esos desajustes. Debe colegirse, por consiguiente, que esos estiletes moleculares actan sobre dispositivos fisiolgicos particulares. La evidencia que se haba reunido en experimentos con mamferos superiores para dibujar la neuroanatomia de la agresividad era ya solidsima a finales de la dcada de los sesenta. Y diversas observaciones en pacientes humanos sugeran, de manera estentrea, que el mapa de las regiones neurales que promueven la combatividad ofensiva y defensiva era altamente consonante con el de nuestros parientes ms cercanos. Pero ese tipo de evidencias comparativas o clnicas no suele convencer a los escpticos. Se haba corroborado ese mapeo en individuos normales?. Precisemos la pregunta: las regiones del cerebro humano que gobiernan las explosiones de rabia o de clera son coincidentes con lo que sabemos de otros mamferos?

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Un estudio del grupo de Antonio Damasio, en la Clnica Universitaria de Iowa City, ha venido a zanjar la cuestin6. Estudiaron las variaciones de actividad neural durante la autoinduccin de cuatro estados emotivos diferentes (tristeza, alegra, miedo y rabia). Para ello pidieron a sujetos normales que rememoraran un episodio autobiogrfico relevante para desvelar alguna de esas emociones. Mientras experimentaban la vivencia autoinducida se tomaron imgenes PET del encfalo (escaneos mediante tomografa de emisin de positrones rastreando el trazador radioactivo que se les inyectaba en sincrona con el inicio de la vivencia). El objetivo era detectar cambios regionales o globales de la actividad neural que mostraran especificidad para cada uno de los estados emotivos rememorados. Para identificar con propiedad posibles patrones distintivos de activacin emotiva los individuos deban rememorar, asimismo, una vivencia cotidiana y absolutamente anodina desde el punto de vista emotivo. Las medidas PET finales consistan en la sustraccin de los perfiles de activacin neural emotiva versus los inducidos por las imgenes anodinas autoinducidas. Los investigadores tomaron las precauciones pertinentes para confirmar la fiabilidad de la autoinduccin emotiva: los 41 sujetos procedan de una muestra mayor que ya haba sido sometida a pruebas de rememoracin autobiogrfica tomando medidas de actividad electrodermal y ritmo cardaco a lo largo de la vivencia y durante el subsiguiente desglose verbal, al final de la prueba, con las obligatorias medidas de intensidad. Esas salvedades tambin se siguieron durante las sesiones PET y arrojaron unos resultados ms consistentes si cabe que durante la fase de seleccin de sujetos. Los resultados PET revelaron unos patrones de activacin neural peculiar para cada una de aquellas emociones en diferentes territorios del encfalo. Para la rabia, que es lo que nos interesa aqu, se detectaron activaciones especficas en las reas dorsales del mesencfalo y la protuberancia del tallo enceflico (regin donde est situada la sustancia gris periacueductal), as como en algunas zonas del hipotlamo, la regin ms anterior de la circunvolucin cingulada y la corteza insular. Y haba, asimismo, una desactivacin especfica de la corteza rbitofrontal. Por otra parte, y al unsono con el resto de emociones, se observaron desactivaciones de otras reas de la neocorteza cerebral durante las vivencias rememoradas. Ese patrn singular para la rememoracin colrica confirma, de una parte, la implicacin de diversas regiones cerebrales que ya haban sido reiteradamente conectadas con la expresin de la agresividad en numerosos estudios efectuados en animales de experimentacin y en algunos pacientes. La nica regin relevante que falta en los datos de los sujetos de Damasio son las amgdalas cerebrales: deberan estar activadas y no ocurre as. Hay muchos datos, sin embargo, que indican un reclutamiento amigdalar en los automatismos ultrpidos y preconscientes de las reacciones emotivas12,22. Es altamente probable, por consiguiente, que el procedimiento de la

rememoracin deliberada ya no requiera su implicacin preferente. La participacin de algunas regiones del tallo enceflico y singularemente de las zonas donde residen las columnas dorsales y laterales de la sustancia gris periacueductal est sealando circuitos que dan salida a las manifestaciones perifricas de la agresividad (gestos faciales, patrones posturales, irrigacin selectiva de partes ceflicas del cuerpo etc), porque la experimentacin con mamferos sita en esos lugares las encrucijadas cruciales de las respuestas comportamentales y fisiolgicas caractersticas de las confrontaciones agresivas. Nos hemos atrevido a afirmar que este estudio zanja la cuestin porque: 1. Confirma los mapas de la neuroanatoma agresiva que haban quedado establecidos mediante la experimentacin invasiva en mamferos. 2. Da fuerza a las observaciones de los etlogos que a lo largo de dcadas de estudios minuciosos haban detectado regularidades sistemticas en las expresiones gestuales y posturales de la agresividad en humanos, as como correspondencias notorias con las de otros primates. 3. Corrobora los datos obtenidos en pacientes neurolgicos sobre regiones cerebrales particularmente susceptibles de estar relacionadas con la expresin de la agresividad. 4. Confirma la nocin de que hay maquinaria neural, en el cerebro humano normativo, al servicio de la puesta en marcha de unas reacciones ofensivas y defensivas que tienen una orquestacin compleja aunque discernible. La circuitera detallada que conecta el disparo de los sistemas defensivos y ofensivos del cerebro con la expresin abierta de la agresividad o la hostilidad (gestos faciales y corporales, decargas verbales, cambios humorales, etc.), est todava por perfilar de manera precisa. Las rutas nerviosas entre esas regiones que acabamos de sealar y los efectores que hacen posible la conducta agresiva observable directamente no estn descritas con suficiente detalle, aunque la experimentacin para objetivarlos ya est en marcha. El camino est comenzndose a desbrozar con buen pie, en cualquier caso. Hay un coste, sin embargo, en esa aventura indagadora: habr que irse acostumbrando a la idea de sustituir el divn tradicional del psiquiatra por el del neurorradilogo con el sujeto tumbado en el imponente equipo de PET o de Resonancia Magntica Funcional mientras va rememorando memorias traumticas o felices. Y hay tambin un previsible postefecto para los forenses: los informes del futuro ms o menos prximos, para los casos criminales que requieran unas valoraciones precisas, quizs incorporen medidas sofisticadas del funcionamiento de algunas regiones neurales crticas ante determinadas tareas.

Neurodisfunciones en la psicopata
Eso quedar todava ms de manifiesto si nos atenemos a los resultados de un estudio reciente efectuado en psicpatas18. Se pudo constatar una reduccin del once por ciento del volumen total de la materia gris en la corteza

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prefrontal de 21 varones voluntarios con diagnstico de Trastorno de la Personalidad Antisocial, al comparar esas medidas obtenidas mediante resonancia magntica estructural con las de un grupo control de individuos normativos en su mismo rango de edad. Esa reduccin selectiva en la corteza prefrontal tambin apareci al comparar los sujetos diana del estudio (los 21 antisociales, no encarcelados ni ingresados en ningn centro) con otros dos grupos de control formados respectivamente por adictos a sustancias txicas y por pacientes psiquitricos con diagnsticos cercanos, aunque diferentes, a la psicopata. Es decir, se observ una anomala neural selectiva en los psicpatas que no poda achacarse a la ingesta crnica de drogas o a otros diagnsticos psiquitricos. Adems, en los psicpatas o antisociales se apreci una disminucin notoria de la activacin emotiva - medida por la actividad electrodermal y el ritmo cardaco-, durante una prueba estresante social: comentar en pblico sus delitos durante una sesin filmada en vdeo. Esos datos, en concreto, confieren una validez aadida al estudio al coincidir con evidencia anterior, muy amplia y consistente, sobre la hipoactivacin emotiva en situaciones de compromiso en los individuos con temperamento psicoptico. Usando medidas fisiolgicas como las comentadas, as como parmetros hormonales, respuestas motoras de sobresalto o ndices de procesamiento de imgenes visuales o de mensajes verbales, se han obtenido multitud de resultados que indican que los psicpatas tienen unas respuestas aplanadas o anmalas ante las situaciones de peligro o de compromiso vital9,10. Se trata, por tanto, de la primera evidencia emprica de una anomala neural sutil en la psicopata y aunque debe esperarse confirmacin adicional, concuerda muy bien con trabajos previos (no tan meticulosos, todo hay que decirlo), en los que ya se haba detectado una hipofuncionalidad en la corteza prefrontal de asesinos convictos y con diagnstico de psicopata, mediante otras tcnicas de neuroimagen como la tomografa de emisin de positrones17. Debe recalcarse, por ltimo, que ninguna de las variables psicosociales estudiadas con exhaustividad (nivel educativo, clase social, barriada de residencia, inteligencia general, etc.) fue capaz de explicar -en solitario o combinndolas- las diferencias obtenidas en el volumen cerebral de aquellos 21 sujetos. Los pacientes neurolgicos con lesiones selectivas en las regiones rbitofrontales y ventromediales de la corteza prefrontal, suelen presentar patrones de impulsividad, ausencia de control sobre las consecuencias futuras de la conducta, decantamiento por opciones de alto riesgo, irritabilidad, actitudes confrontacionales y tendencia sistemtica al engao. Es decir, predominan algunos de los elementos definitorios ms caractersticos de la psicopata aunque ese diagnstico no comporta, ordinariamente, ningn tipo de lesin neural grosera. Dicho de otro modo, las lesiones neurolgicas en determinadas regiones de la corteza prefrontal remedan (exacerbndolas)

algunas de las caractersticas del temple psicoptico ordinario o espontneo1. Estamos, pues, ante los primeros datos en individuos con una psicopata que no les ha conducido a la crcel ni al ingreso psiquitrico, que apuntan a posibles disfunciones sutiles en unas regiones donde convergen los dispositivos ordinarios de cautela sobre las salidas agresivas21. Si se confirman esos dficits sutiles en el volumen cerebral o en el funcionalismo de esas estructuras particulares de la neocorteza prefrontal, podemos encontrarnos relativamente cerca de la deteccin diagnstica preventiva -mediante mtodos de mapeo cerebral que complementen las buenas medidas psicomtricas y neuropsicolgicas ya existentes- de los individuos situados en umbrales de riesgo psicoptico. De todas maneras, hay que tomarse toda esa investigacin basada en procedimientos de neuroimagen con la debida prudencia porque las metodologas son todava incipientes y poco discriminativas, y las tipologas de la psicopata suficientemente complejas9,11.

Hormonologa de la violencia
La circuiteria neural al servicio de la combatividad trabaja mediante un formidable arsenal de sustancias que se encargan de activar o desactivar resortes muy diversos durante los litigios sociales. Esas sustancias que modulan los engranajes cerebrales de la agresividad pertenecen a diversas familias de neuroreguladores: molculas que disparan o frenan mltiples procesos del dilogo intersinptico. Algunas ejercen su accin de manera directa en las regiones del cerebro agresivo mientras que otras (la mayora, en realidad) comparten esos efectos con acciones en otros territorios neurales y del resto del organismo. Las hormonas sexuales, por ejemplo, tienen una importancia capital en la modulacin agresiva aunque para ello deban llegar al cerebro desde el lugar de produccin (las gnadas, en primersimo lugar, pero tambin las glndulas suprarrenales y algunos territorios drmicos), y ejercen acciones variadas en el propio tejido neural, en los msculos y en otros lugares del cuerpo. Junto a las hormonas sexuales, los corticoides, la serotonina, la vasopresina, los opioides, la dopamina, la insulina y otros neuromoduladores tienen acciones complejas en la regulacin de las salidas agresivas, de tal manera que unos favorecen su expresin franca, frecuente e intensa mientras que otros actan como frenos o atenuadores21. El mero hecho de que existan diversas sustancias endgenas para acentuar o moderar los perfiles de comportamiento agresivo ya denota la complejidad y versatilidad de esa estrategia comportamental. Su estudio pormenorizado (lo cual requiere tomar medidas en diversos momentos del da y repetir las observaciones en pautas temporales regulares) permite trazar perfiles neurohormonales prototpicos que distinguen a los individuos. Ahora bien, no se trata en ningn caso de perfiles invariables: estn sujetos, en realidad, a considerables oscilaciones

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en funcin de la edad y las circunstancias cambiantes de la vida, aunque permiten establecer diferencias consistentes entre individuos. En cualquier caso, ahora ya puede afirmarse que el ncleo del talante combativo o dcil que presentan los humanos a lo largo de su periplo vital suele tener una notable estabilidad temporal y depende, primariamente, de aquellos patrones neurohormonales de base. Durante dcadas esa nocin motiv desacuerdos muy vivos que se han mantenido hasta pocas muy recientes20. Sin embargo, las mejoras en la sensibilidad y aplicabilidad de unas determinaciones hormonales que han devenido progresivamente refinadas, accesibles y baratas, han contribuido a zanjar la polmica. Se ha podido comprobar, por ejemplo, que los individuos que presentan accesos frecuentes y particularmente dainos de violencia que les han conducido al encarcelamiento con la catalagocin como delincuentes peligrosos, suelen tener un perfil caracterizado por ndices anormalmente altos de testosterona y bajos de serotonina y cortisol. Esos patrones tambin se han reproducido de manera atenuada, aunque reconocible, en muestras amplias de individuos normativos13. En lo que atae a la testosterona (para aadir datos sobre el mecanismo hormonal ms asociado con la facilitacin agresiva), aquellos resultados han recibido una corroboracin espectacular mediante una va singular: cuando se administran dosis diarias de preparados de testosterona (u otros andrgenos) para remedar las que se autoaplican los adictos al crecimiento de la masa muscular en los gimnasios, se han podido registrar incrementos consistentes de la agresividad, de episodios violentos e incluso de la expresin de sentimentos hostiles5,16. Es decir, se han podido reproducir en gente normativa y sin ninguna experiencia de tratamiento con hormonas exgenas, los accesos violentos o claramente disruptivos que se observan, a menudo, en los atletas que se dopan con esteroides andrognicos. Mediante la administracin repetida de unas cuantas dosis de hormonas sexuales masculinas se consigue reproducir un fenmeno que ya cuenta con una considerable evidencia clnica en la medicina deportiva. Por otra parte, los datos sobre la implicacin de la serotonina como dispositivo frenador o atenuador de la agresividad impulsiva son ms concluyentes todava que los de la facilitacin violenta consecutiva a la accin de los andrgenos. Adems de mltiples resultados convergentes en pacientes y en individuos normativos que indican una relacin muy poderosa entre el fracaso o los dficits del funcionalismo serotonrgico y la eclosin de tendencias agresivas7, se han obtenido avances a partir de la modificacin de animales mediante mtodos de orfebrera transgnica. Resultados que han venido a robustecer aquella relacin (negativa o de contencin) entre serotonina y agresin, as como a deslindar sus posibles mecanismos moleculares. En cuanto a la combinacin de testosterona alta y cortisol bajo detectada, repetidamente, en varones de temple pendenciero y disruptivo existen resultados recientes que tienden a confirmar ese patrn de cortisolismo bajo en muchachas

adolescentes con proclividad a la conducta antisocial15. Con un flujo creciente de datos de ese tipo en la mano, quizs no resulte descabellado esperar que los informes forenses puedan incorporar -de manera progresiva-, el estudio pormenorizado y sistemtico de los perfiles hormonales de los encausados.

Los transgnicos violentos

Las tcnicas de ingeniera gentica permiten disear y obtener animales mutantes que carecen de un gen particular y, por ende, de la correspondiente protena. Ya se dispone, por consiguiente, en mamferos de una tecnologa que haste hace muy poco slo era aplicable a las plantas, los microbios o los insectos, y que constituye una ventana experimental formidable para usarlos como modelos. Por ejemplo: en ratones fabricados para que no posean un enzima relevante en el trabajo de las sinapsis neuronales (la quinasa II dependiente de la alfacalcio-calmodulina), se da un decremento notorio de las reacciones de miedo que se asocia a un sustancial aumento de la agresin y al deterioro de la funcionalidad de la serotonina. Y otros ratones construidos para que no expresen especficamente el receptor 5-HT1b, de la extensa familia de sustratos moleculares sobre los que trabaja la serotonina, presentan unas conductas de ataque singularmente feroces e intempestivas que pueden ser bloqueadas, por cierto, mediante frmacos diseados para actuar especficamente sobre esos receptores particulares3. Esos mutantes que carecen del receptor 5-HT1b de la serotonina presentan una proclividad a la agresin territorial (los machos) y defensivo-maternal (las hembras) que los distingue de manera meridiana de sus correspondientes controles no manipulados genticamente. Su perfil general de comportamiento en diferentes tareas indica que adems de la ferocidad durante el conflicto social, muestran una elevada impulsividad y muy poco temor o aprensin ante el peligro. Tienden a disparar acciones con prontitud y sin demora ante multitud de estmulos agradables y desagradables. Se comportan, por consiguiente, como si carecieran de algunos de los dispositivos cruciales que permiten la inhibicin de impulsos. Ese patrn recuerda algunos perfiles tpicos en anomalas de la agresividad humana que cursan con violencia desmedida, alta impulsividad y poco o nulo miedo: se trata, en realidad, de una combinacin temperamental prototpica en los delincuentes catalogados como especialmente peligrosos11. La descripcin de aquellos roedores mutantes ha llegado ms lejos y ya se estn estudiando las primeras versiones en las que el silenciamiento/expresin del receptor 5-HT1b se produce, de manera selectiva, en territorios particulares del cerebro agresivo. Un receptor, por cierto, que est altamente representado de manera ordinaria en la amgdala basolateral, el hipotlamo lateral y la sustancia gris

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periacueductal. Lo cual redondea, dicho sea de paso, los datos ya conocidos sobre la neuroanatoma de la agresividad en mamferos que se haban obtenido mediante procedimientos ms clsicos. Ese tipo de aproximaciones moleculares est desbrozando el camino para la descripcin pormenorizada del complejsimo sistema de engranajes mediadores de la conducta agresiva en el cerebro8,21, al tiempo que destaca la contribucin gentica al establecimiento de aquellos dispositivos neurales. Pero hay datos humanos relevantes sobre la cuestin? Adems de un ms que sugerente y notabilsmo conjunto de datos sobre la heredabilidad de la proclividad delictiva, obtenidos en diversos pases escandinavos mediante comparaciones sistemticas entre pares de mellizos y de gemelos, as como en estudios de adopcin19, hay un dato que en 1994 acapar la atencin mundial. Era la primera vez que poda establecerse una conexin directa entre una anomala gentica y un trastorno agresivo en humanos. Los resultados corresponden a una familia holandesa que dispar las alarmas de un equipo de mdicos del Hospital Universitario de Nimega porque diversas mujeres que haban sido atendidas por malos tratos, en un corto intervalo de tiempo, result que estaban emparentadas polticamente2. La anamnesis cruzada revel que diversos varones de ese clan familiar haban protagonizado un porcentaje inhabitual de altercados violentos, detenciones por asaltos, episodios incendiarios, violaciones y exhibicionismo, adems de los brotes de violencia domstica que en diversas ocasiones haban alcanzado grados muy severos. El rastreo de alguna posible anomala gentica en los varones a los que se pudo localizar, por estar en prisin o bajo vigilancia, dio como resultado la deteccin de una mutacin puntual en el gen codificador de la Monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima determinante en el metabolismo de diversas aminas neuroreguladoras. En este caso concreto, una anomala altamente especfica que determina una alteracin en un eslabn bioqumico crucial para el correcto funcionamiento de diversos neuroreguladores cerebrales (con una afectacin preferente para la serotonina), generaba unas alteraciones que se manifestaban en el mbito de la conducta social y de la inteligencia (todos los varones afectados presentaban unos QI que rondaban los lmites de la normalidad). Este hallazgo de la gentica clnica fue corroborado en ratones, poco tiempo despus, usando mtodos de bricolaje gentico similares a los comentados anteriormente: los mutantes que no poseen el gen para la MAO-A se distinguen por una conducta singularmente feroz e impulsiva en diversos test de interaccin social en el laboratorio. El dato es altamente relevante porque existe una larga tradicin de investigacin en humanos que ya haba demostrado que una actividad baja de la enzima MAO se asocia a estilos de conducta impulsiva y con poca capacidad de autocontrol, en muestras de individuos norma-

tivos. Y tambin se detectan, a menudo, ndices bajos de actividad MAO en individuos con aficin a los deportes de riesgo extremo o a las experiencias u ocupaciones particularmente peligrosas23. Esos individuos suelen presentar, adems, puntajes tpicamente altos en las escalas o cuestionarios de agresividad. Ntese, por consiguiente, que una anomala neurogentica altamente selectiva puede generar una aberracin comportamental que se manifiesta por una proclividad a la violencia desmedida. Hay que recalcar que eso se circunscribe nica y estrictamente a los individuos del grupo familiar que presenta una mutacin de esa naturaleza desde el nacimiento. En cambio, las oscilaciones del mismo parmetro neuroqumico que se acercan a zonas disfuncionales, an mantenindose dentro de los lmites de la normalidad, pueden promover estilos comportamentales (rasgos impulsivos o temerarios del carcter) que sitan a los individuos en umbrales de alto riesgo para la conducta asocial. Ya puede avanzarse que las alteraciones debidas a mutaciones sern muy poco frecuentes aunque plantearn, por supuesto, no pocos dilemas en su tratamiento penal y rehabilitador. Por el contrario, la deteccin de individuos cercanos a los umbrales de riesgo antisocial en funcin de rasgos temperamentales de fuerte raigambre biolgica, puede plantear problemas mucho ms frecuentes y arduos de abordar.

Tampones genticos para contarrestar la adversidad social?

Hemos introducido hasta aqu algunos parmetros neurales y hormonales que pueden funcionar como indicadores de proclividad daina. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el marcaje biolgico puede ser utilizado, asimismo, para detectar amortiguadores de esa vulnerabilidad. El amplio cuerpo de datos sobre la relevancia de la actividad MAO en la modulacin de los sistemas de regulacin aminrgica cerebral, ha servido de acicate para un estudio de largo alcance sobre la repercusin de los malos tratos precoces sobre la violencia posterior4. El trabajo parta de la evidencia firme de que el abandono o la coercin devastadora durante la primera infancia constituye un factor de riesgo para la violencia durante la juventud y la edad adulta (aunque la mayora de nios que han sido vctimas de malos tratos o de abandono severo no presenta ulteriormente un perfil violento o delictivo, hay suficiente morbilidad para sustentar esa relacin). El estudio supuso trabajar con una cohorte de 1.037 nios varones, neozelandeses, que fueron evaluados a los 3,5,7,9,11,13,15,18,21 y finalmente, a los 26 aos de edad. Al llegar a ese punto el 96% de la muestra inicial se mantena intacta y debe sealarse que cumpla criterios estrictos para evitar sesgos de estratificacin, al formar parte de un estudio longitudinal de indicadores sanitarios en una comunidad bien delimitada. Se obtu-

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vieron los genotipados correspondientes a un polimorfismo funcional en la regin promotora del gen para la MAOA, que afecta crticamente a la expresin gnica, de manera que un 63% de la muestra present una actividad MAOA alta y un 37% baja. En cuanto a la incidencia de malos tratos, un 8% de la muestra cumpli con los criterios de malos tratos seguros, un 28% recibi la catalogacin de malos tratos probables y en un 64% de la muestra no se apreci maltrato infantil. A partir de ah, se estudiaron las interacciones entre la tipologa gentica (actividad MAOA alta/baja) y la influencia de los malos tratos precoces (seguros/probables/ausentes). Para ello se utilizaron diversas medidas: diagnstico de Trastono de Conducta durante la Adolescencia; sanciones por ofensas violentas registradas en los archivos policiales; disposicin temperamental a la violencia a los 26 aos, a base de cuestionarios y entrevistas a los propios sujetos, allegados y conocidos; diagnstico de Trastorno de Personalidad Antisocial a la misma edad. La actividad MAOA por s sola no influenci de manera significativa los puntajes de un ndice global de asocialidad mientras que el efecto de los malos tratos era muy potente debido, sobre todo, al subgrupo de los que haban sufrido malos tratos con seguridad. El estudio de las interacciones suministr, sin embargo, los datos ms reveladores. La influencia de los malos tratos confirmados slo se pona de manifiesto en individuos con actividad MAOA baja, mientras que la MAOA alta protega contra esa adversidad primeriza. En todas las medidas usadas se constat el fenmeno: la combinacin actividad MAOA baja/ malos tratos seguros ofreca los ndices ms altos en la proclividad a la violencia o en asocialidad, mientras que la combinacin MAOA alta/malos tratos seguros no se diferenciaba de los grupos de comparacin. En una muestra ms reducida de 481 nias que fueron estudiadas de manera concomitante se obtuvieron resultados parejos. Conclusin: la actividad MAOA alta acta como amortiguador de los desarreglos neuromadurativos consecutivos al maltrato y la negligencia infantil. Eso es una novedad radical. Indica que determinados perfiles genticos de partida pueden contrarrestar o atenuar las anomalas resultantes de unas adversidades vitales que pueden conducir a una socializacin deficiente. Si se tiene en cuenta que el 85% del subgrupo que combinaba actividad MAOA baja/malos tratos confirmados, cumpla con algunos de los diagnsticos de asocialidad hay ah un posible predictor de riesgo a considerar. Por otra parte, como ya hemos sealado que existen mltiples engranajes moleculares en la modulacin de las salidas agresivas, habr que prever la posibilidad de que surjan evidencias coincidentes en otros sistemas de neuroregulacin.

tmicas y psicomtricas, cada vez ms consistentes y resolutivas, que se irn incorporando al arsenal del diagnstico psiquitrico de las anomalas de la agresividad. Esa tecnologa ser requerida, con toda seguridad, por los profesionales que deben lidiar con problemas de criminalidad reincidente o morbosa cuando demanden estudios pormenorizados para confirmar o descartar algn tipo de alteracin objetivable. Si esos instrumentos auxiliares del diagnstico neuropsiquitrico se utilizan con exigencia y rigor pueden ayudar a modificar algunos de los supuestos sobre los que se aplican las decisiones sancionadoras y rehabilitadoras. El tema es complicado pero ineludible porque ya est en la agenda inmediata. Comenzbamos sealando algunos errores de bulto que se han derivado de las asunciones demasiado halageas respecto de los atributos de maleabilidad, benignidad y sabidura supuestamente inherentes a la condicin humana. Errores que se han acabado trasladando desde las presunciones filosficas hasta las mismas bases de las normas sociales y la prctica sancionadora recogida en la jurisprudencia. Las garantas que se derivan de la existencia misma de la norma escrita, as como de su aplicacin sensible y ponderada, no deberan servir de coartada para censurar o limitar el conocimiento sobre la naturaleza y el comportamiento de los humanos que van desvelando las disciplinas biolgicas. Esa misma prudencia y buen sentido exigen ahora seguir con detenimiento todo aquello que la neurobiologa va ofreciendo en la frontera del conocimiento sobre la conducta y la cognicin de los primates sabios. Aqu nos hemos limitado a apuntar algunos esbozos sobre los mecanismos de la violencia desmedida que emerge, de vez en cuando, de unos dispositivos cerebrales modelados por la evolucin para promover empuje y bro en unos escenarios vitales que siempre han sido muy exigentes. Se sabe mucho ms sobre todo ello y tambin sobre algunos de los guiones pasionales que actan como detonadores, o como combustible crnico, de los brotes agresivos7,21. Incluso comienzan a vislumbrarse algunas aplicaciones derivables de ese conocimiento emprico. En cambio, de la violencia fra, largamente calculada y delegada en procedimientos maquinales de mayor o menor precisin, se sabe menos. Pero tambin estn en marcha los estudios que permitirn acotarla, mediante la diseccin de las interacciones entre las elaboraciones cognitivas y los resortes neurales de la combatividad. Porque, al fin y a la postre, toda la violencia humana es de origen cerebral (con ayudas, por supuesto, de sutiles dispositivos de la periferia corporal).

Conclusin
Se ha abierto en las dos ltimas dcadas un abanico de medidas hormonales, genticas, neurocognitivas, ana-

Agradecimientos
El presente artculo y algunos de los trabajos citados se han efectuado mediante la ayuda de los proyectos FIS 99/1230; SGR 2000-0071.

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Cerebros violentos

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