UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE CASTILLA Y LEON

PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIAS

PERIODO DE INVESTIGACION 2001-2002

TRABAJO DE INVESTIGACION TUTELADO:

"ANALISIS DE LA FUNCION NEUROCOGNITIVA DE UN GRUPO DE PACIENTES ESQUIZOFRENICOS PARANOIDES EN REMISION CLINICA"

DOCTORANDO

RICARDO J. BUSTAMANTE QUIROZ

TUTELADO POR

DRA. MARIA VICTORIA PEREA

SALAMANCA, MAYO DE 2002

INDICE
Pag.

3 4 4 8 12 13 16 17 17 18 18 18 20 23 24 24 24 25 26 32 33 38 38 46 47 49 50 51

1. Resumen. 2. Marco Terico. 2.1. Aspectos histricos y conceptuales. 2.2. Paradigmas en el estudio de la cognicin en esquizofrenia. 2.3. Teoras explicativas. 2.4. Problemas metodolgicos. 2.5. Importancia de la evaluacin cognitiva. 3. Propsitos del Estudio. 4. Hiptesis. 5. Metodologa. 5.1. Diseo. 5.2. Poblacin y muestra 5.3. Dimensiones cognitivas estudiadas y pruebas aplicadas. 5.4. Anlisis estadstico. 6. Resultados 6.1 Escala PANSS. 6.2. Caractersticas demogrficas y clnicas. 6.3. Estado cognitivo general. 6.4. Dimensiones cognitivas y pruebas especficas 6.5. Anlisis de correlacin entre las variables. 6.6. Anlisis post-hoc 7. Discusin 7.1. Anlisis de los resultados. 7.2. Marcadores de rasgo vs. marcadores de estado. 7.3. Posibles correlaciones neuroanatmicas y neurofuncionales. 7.4. Limitaciones del estudio. 8. Conclusiones. 9. Referencias.

1. RESUMEN

Ttulo : Anlisis de la Funcin Neurocognitiva de n Grupo de Pacientes Esquizofrnicos Paranoides en Remisin Clnica. Marco de referencia: Los estudios neuropsicolgicos en pacientes esquizofrnicos han demostrado un dficit constante en varios dominios cognitivos. Sin embargo, debido a problemas metodolgicos se ha cuestionado si los dficits son primarios o adquiridos en el curso de la enfermedad y si constituyen marcadores de rasgo o de estado del trastorno. Por otro lado, el deterioro socio-ocupacional en esquizofrenia est relacionado directamente con las fallas cognitivas por lo que es fundamental contar con instrumentos de evaluacin que permitan hacer un diagnstico precoz de los dficits y establecer programas de rehabilitacin oportunos. Propsito: Esta investigacin se realiz con el propsito de analizar la funcin

neurocognitiva de pacientes esquizofrnicos paranoides en remisin clnica y diferenciar marcadores cognitivos de rasgo y de estado del trastorno. Metodologa: Se seleccion un grupo de 10 pacientes con diagnstico de esquizofrenia paranoide, clnicamente estables y que no presentaban en el curso de su enfermedad factores que pudieran interferir en forma secundaria su rendimiento cognitivo. El grupo fue emparejado con un grupo control sano. Se aplic a ambos una batera flexible de 10 pruebas neuropsicolgicas para evaluar estado cognitivo general, atencin, funcin ejecutiva, memoria verbal y no verbal, capacidad constructiva e inteligencia no verbal. Resultados: El grupo de pacientes esquizofrnicos rindi por debajo del grupo control en todas las medidas de funcin cognitiva. Los mayores dficits fueron en atencin y funcin ejecutiva y los menores en capacidad constructiva y memoria de reconocimiento. La prueba del Trail Making B permiti diferenciar dos sub grupos de pacientes esquizofrnicos con mayor y menor dficit cognitivo. Discusin: Se destaca el mayor compromiso de la atencin y las funciones ejecutivas en todos los pacientes mientras que las fallas en memoria slo fueron ms pronunciadas en el sub grupo con peor rendimiento y se correlacionaron con mayor nmero de sntomas. Se propone la posibilidad de que los dficits en atencin y funcin ejecutiva sean marcadores de rasgo ms fiables de la enfermedad, mientras que el dficit en memoria pueda aparecer como marcador de rasgo solo en pacientes con mayor grado de severidad u obedecer a factores vinculados a la fase sintomtica o a la evolucin del trastorno. Conclusin: Estos resultados aportan evidencias para considerar los dficits en atencin y funcin ejecutiva como marcadores de rasgo de la esquizofrenia posiblemente vinculados con alteraciones en circuitos fronto-estriados-talmicos y fronto-temporales.

Palabras clave: Atencin; Cognicin; Funcin Ejecutiva; Memoria; Esquizofrenia;

2. MARCO DE REFERENCIA

2.1. Aspectos histricos y conceptuales

La esquizofrenia es el trastorno psiquitrico ms devastador e incapacitante que afecta a la humanidad pues produce graves alteraciones en casi todos los procesos mentales durante la poca ms productiva de la vida. El riesgo de sufrir de esquizofrenia es del 1% para la poblacin general, riesgo que aumenta hasta 10 veces en familiares de primer grado, mientras que el deterioro socio-ocupacional permanente supera el 75% en estos pacientes (Roder y col., 1996).

Los sntomas clsicos de la esquizofrenia incluyen alucinaciones, delirios, desorganizacin del pensamiento y del lenguaje, apata y abulia. A pesar que los primeros estudios la sealaban como un proceso degenerativo del cerebro fue considerada luego como una "enfermedad de la mente" hasta mediados del siglo pasado en que el descubrimiento de los neurolpticos volvi a abrir un campo para su estudio biolgico. Adems, en las tres ltimas dcadas el estudio de las funciones cognitivas de los pacientes esquizofrnicos ha recobrado inters luego de estar en segando plano durante casi un siglo. Gracias a las investigaciones de la neuropsicologa, la psicologa cognitiva y los estudios de imgenes cerebrales se han encontrado evidencias de la presencia de un dficit cognitivo como manifestacin constante en pacientes esquizofrnicos asociado a alteraciones estructurales y funcionales en varias regiones y circuitos cerebrales que permiten definirla ahora como una enfermedad del cerebro.

Los estudios sobre alteracin cognitiva en esquizofrenia datan de ms de cien aos En las primeras descripciones sistematizadas del trastorno realizadas en el ltimo cuarto del siglo XIX por Morel y Kraepelin (quienes la llamaron demencia precoz) se haba concedido significativa importancia a los dficits cognitivos. Ya en 1896 Kraepelin consideraba que el signo neuropsicolgico ms comn entre los pacientes esquizofrnicos era el dficit de la atencin, probablemente secundaria a degeneracin neuronal en la corteza frontal que poda alterar, por consiguiente, los dems procesos cognitivos. (Green, 1998; Cuesta, 2000).

Lamentablemente las observaciones clnicas de Kraepelin no fueron de la mano con los hallazgos antomo-patolgicos en una poca en que la investigacin histolgica del cerebro comenzaba a florecer: Era la poca de los hallazgos morfolgicos de la "demencia senil" y la "parlisis general progresiva", de las descripciones de Alzheimer sobre las placas seniles y de las descripciones histolgicas de Golgi y Cajal. En aquel contexto se hubiera esperado tambin un correlato antomo-patolgico para las propuestas de Kraepelin. Sin embargo esta asociacin no fue encontrada, los hallazgos antomo-patolgicos post-mortem de personas con demencia precoz no parecan diferir sustancialmente de los normales, quedando la descripcin en cuanto al proceso degenerativo cerebral en un plano hipottico que pronto fue cuestionada por otros cientficos (Pichot, 1983).

As, E. Bleuler en 1911 critic el nfasis dado al trastorno cognitivo por Kraepelin, rechaz el trmino de "demencia", el comienzo precoz y el curso desfavorable del trastorno; coincidi con Kraepelin en la descripcin del dficit en la atencin pero lo releg a un segundo plano considerndolo secundario a los otros sntomas. Para Bleuler las funciones intelectuales inicialmente podan seguir funcionando por completo y slo un porcentaje menor de pacientes iba al deterioro. Descart el trmino de demencia precoz reemplazndolo por el de esquizofrenia (mente escindida) y vir la descripcin hacia lo que l denomin "sntomas fundamentales" presentes en todos los pacientes: asociaciones inconexas, afecto aplanado, ambivalencia y autismo (conocidos luego como "las cuatro A de Bleuler"). Consider a las alucinaciones y delirios como secundarios a los sntomas fundamentales, pudiendo diferir de unos pacientes a otros. Con esta descripcin Bleuler puso las bases para lo que posteriormente seran descritos como sntomas negativos y sntomas positivos del trastorno, y aunque no prest mayor importancia a los sntomas cognitivos reconoci que una restitucin total del funcionamiento previo a la enfermedad era muy improbable (Bleuler, 1960).

Posteriormente, Schneider vari significativamente el enfoque terico del trastorno. Bleuler haba restado inters al deterioro cognitivo pero haba conservado la

importancia que dio Kraepelin a la validacin clnica basada en manifestaciones observables (signos) que podan ser ponderados o medibles. Schneider, por el contrario, reorient el anlisis hacia una perspectiva "fenomenolgica" del trastorno en la cual las vivencias (subjetivas) del paciente pasaban a ser las manifestaciones ms importantes a tomarse en cuenta. De esta manera describi como los

"sntomas de primer orden" a aquellos trastornos sensorio perceptivos y del pensamiento manifestados por los pacientes (pensamiento sonoro, alucinaciones auditivas dialogantes o que comentan los actos del sujeto, pasividad del yo, enajenacin del pensamiento y percepciones delirantes), dejando en una segunda categora a los trastornos del afecto y del juicio, abulia, apata e ideas delirantes.

Con Schneider comienza a pasar a un plano cada vez menos importante la observacin de que los dficits cognitivos estuvieran afectados primariamente en la esquizofrenia o que constituyesen caractersticas fundamentales de sta, considerndoseles como secundarios al trastorno del pensamiento, a la falta de motivacin, o al deterioro social. Se va consolidando la idea de concebir a la esquizofrenia como un trastorno "funcional" (un "trastorno de la mente") carente, hasta entonces, de un sustrato antomo-fisiolgico que la explique.

Las posiciones de Schneider dominaron gran parte de la psiquiatra de la primera mitad del siglo XX, siendo reforzadas por los postulados fenomenolgicos de la psicopatologa de Jaspers, la fenomenologa existencial de Biswanger, el auge de las teoras psicoanalticas freudianas y, como se ha dicho, la ausencia de un

sustrato neuroanatmico que demostrara una alteracin morfolgica homognea en los pacientes esquizofrnicos.

A pesar del claro predominio de las corrientes fenomenolgicas y psicodinmicas en esa poca existieron esfuerzos por demostrar una relacin entre esquizofrenia y alteracin neuropsicolgica. Por ejemplo Hunt y Cofer en 1944 realizando estudios experimentales notaron que el cociente intelectual de los pacientes esquizofrnicos era ms bajo que el de los controles normales sugiriendo algn proceso deteriorante en estos pacientes, y Rapaport en 1945 inform sobre deterioros en el juicio, concentracin, habilidad de planeamiento y anticipacin, fallas en memoria y en formacin de conceptos (Goldberg, 2000).

Aunque varios otros estudios aportaban datos semejantes

durante los aos

cuarenta y cincuenta las influencias ideolgicas mencionadas, por un lado, y la ineficacia de otros modelos biolgicos o psicolgicos para plantear hiptesis slidas por otro, contribuyeron a minimizar la importancia de los dficits cognitivos de la esquizofrenia los cuales siguieron siendo considerados como secundarios.

Entre 1960 y 1980 la orientacin del estudio de la esquizofrenia dio un vuelco

importante impulsada, en el plano biolgico, por el descubrimiento de los primeros frmacos antipsicticos, por el avance de la microscopa electrnica y los estudios histo-patolgicos, y por el desarrollo de las tcnicas de imgenes, y en el plano psicolgico por la aplicacin de las teoras de la nueva psicologa cognitiva con sus modelos del procesamiento de informacin (ya en serie, ya distribuido en paralelo), adems del desarrollo y aplicacin de pruebas neuropsicolgicas estandarizadas cada vez ms confiables y vlidas.

As a partir de la segunda mitad del siglo XX los dficits cognitivos de la esquizofrenia vuelven a ser tomados en cuenta como objeto de estudios experimentales sustentados en la renovada neuropsicologa clnica (desarrollada por Luria) y en el entonces novedoso enfoque de la psicologa cognitiva,

postulndose inclusive modelos cognitivos que intentaban explicar la esencia de este trastorno como una alteracin primaria del procesamiento de la informacin (Ruiz-Vargas, 1987) a partir de la cual se produciran los otros sntomas del trastorno. Desde entonces se ha desarrollado una vasta produccin de investigaciones referentes al estado de los procesos cognitivos en los pacientes esquizofrnicos, comprobndose de manera consistente la presencia de un dficit cognitivo posiblemente primario como parte fundamental de este trastorno, el cual compromete en mayor o menor grado todos los procesos cognitivos de los pacientes, siendo ms acentuado en los procesos de atencin, funciones ejecutivas, memoria y tareas visomotoras (Goldberg, 2000).

Por otro lado, la descripcin de Crown en 1980 de los tipos I y II de esquizofrenia, basndose en hallazgos clnicos, farmacoteraputicos y de imgenes, constituy un importante hito en la conceptualizacin de la esquizofrenia como una

enfermedad del cerebro. Crown describi a la esquizofrenia de tipo I como aquella en la que predominaban los "sntomas positivos" con exceso o distorsin de las funciones normales (desorganizacin conceptual, conducta alucinatoria, excitacin, grandiosidad, suspicacia y hostilidad) mientras que en la esquizofrenia de tipo II predominaban los "sntomas negativos", con disminucin o prdida de las funciones normales (aplanamiento afectivo, retraimiento emocional, aislamiento social, hipoactividad motora, abulia y pobreza del lenguaje). Esta descripcin clnica fue acompaada por descripciones de Tomografa Axial Computarizada (TAC) en las que se observaba diferencias entre ambos tipos de esquizofrenia: mientras que el tipo I no difera de los controles normales en el tipo II se observaba aumento en el tamao de los ventrculos laterales y atrofia cortical.

Estudios posteriores validaron la presencia de estos dos tipos de sndromes en pacientes esquizofrnicos pero sin ser necesariamente excluyentes en un mismo paciente (Crown, 1986; Andreasen, 1990). Adems, al hacerse estudios

longitudinales del curso del trastorno se encontr que la mayora de pacientes presentaba sintomatologa mixta. Tambin se pudo comprobar que tanto los hallazgos de neuroimgenes como los rendimientos en pruebas neuropsicolgicas podan estar alterados en ambos sndromes. A partir de entonces se han realizado una gran cantidad de investigaciones orientadas a esclarecer con mayor precisin los substratos neurobiolgicos que subyacen a estas presentaciones clnicas, habindose descrito incluso un tercer sndrome "desorganizado" en donde predomina la conducta errtica y el lenguaje desorganizado (Liddle, 1987; Andreasen, 1990).

El desarrollo de los estudios sobre la neurocognicin en esquizofrenia ha sido tambin reforzado en los ltimos aos por el gran avance en el campo de las neurociencias bsicas y el uso de modernas tecnologas que no eran accesibles hasta hace pocas dcadas. Campos cientficos como la biologa celular, la

experimentacin en modelos animales, la gentica molecular y , como se ha dicho, los modernos registros funcionales cerebrales en imgenes, han aportado numerosas evidencias que permiten ahora tener una perspectiva mucho ms cientfica de este complejo trastorno. Todo ello ha permitido establecer correlaciones entre procesos cognitivos y substratos antomo-funcionales que han aportado explicaciones racionales a partir de la cuales se han formulado hiptesis etiopatognicas para la esquizofrenia que cada vez parecen ms slidas. En este mbito, la teora de un neurodesarrollo defectuoso (de origen multifactorial) que determinara una encefalopata temprana crnica y estable parece ser hoy la teora que cuenta con el mayor respaldo de los hallazgos en las investigaciones realizadas (Weinberger, 1987, Morenco y Weinberger, 2001).

2.2. Paradigmas en el estudio de la cognicin en esquizofrenia

Los paradigmas sobre los que se ha basado la investigacin neurocognitiva en esquizofrenia en las ltimas tres dcadas han sido principalmente: la

neuropsicologa clnica, la psicologa cognitiva y el estudio de neuroimgenes.

Los estudios de neuropsicologa clnica en pacientes esquizofrnicos fueron desarrollados de manera corriente a lo largo del siglo pasado, pero a pesar de la consistencia de los resultados deficitarios stos permanecieron subvalorados por mucho tiempo. Se pensaba, como se ha dicho, que los dficits eran secundarios al deterioro de la motivacin, a la grave alteracin del juicio de realidad o al trastorno del proceso del pensamiento. Inclusive luego de la introduccin de los neurolpticos se pens que estos medicamentos podan contribuir o incluso originar el dficit. La aplicacin temprana de pruebas neuropsicolgicas en el estudio de la esquizofrenia se us, por consiguiente como un instrumento de diagnstico diferencial por los psiquiatras para "descartar" una posible causa "orgnica" para la sintomatologa psictica que se pensaba que de algn modo en la esquizofrenia era relacionada a la mente pero no al cerebro.

A partir de 1970, ya con cierto amparo de los estudios de TAC que destacaban las primeras evidencias de alteraciones morfolgicas en cerebros de pacientes esquizofrnicos, la investigacin neuropsicolgica se dirigi fundamentalmente a detectar y definir los dficits neuropsicolgicos comparando el rendimiento de pacientes esquizofrnicos con sujetos controles sanos, pacientes con dao cerebral y con otros trastornos psiquitricos, utilizando amplias bateras neuropsicolgicas. Las bateras ms utilizadas en estas investigaciones fueron la Luria-Nebraska, la Halstead-Reitan y la Escala de Inteligencia de Wechsller. As, en un estudio de revisin de 94 trabajos al respecto realizado en 1977 por Heaton y col. los resultados indicaron que los pacientes esquizofrnicos siempre rendan por debajo de los controles sanos, que los pacientes con cuadros agudos rendan mejor que aquellos con cuadros crnicos y que stos ltimos no podan diferenciarse pacientes con dao cerebral

fiablemente de las heterogneas poblaciones de

basndose en las puntuaciones en estas pruebas (Malec, 1978; Cuesta, 2000).

La posibilidad que estos resultados indicaran que la esquizofrenia fuera en s misma una enfermedad del cerebro que produjera un dao cognitivo primario fue considerada, pero an as no tan valorada por muchos investigadores que continuaron dando nfasis al papel de la motivacin, la institucionalizacin, la medicacin y la sintomatologa psiquitrica en el deterioro cognitivo. Con el

advenimiento de las tcnicas de imgenes funcionales cerebrales (Tomografa por Emisin de Positrones - PET, Tomografa por Emisin de Fotn nico - SPECT, Resonancia Magntica Funcional - MRf) que aportaban datos sobre zonas

cerebrales hipofuncionantes la opinin cambi rpidamente y eso llev a que se

diera importancia a evidencias que las pruebas neuropsicolgicas venan mostrando haca tiempo. Pero tambin cambi la orientacin con que se aplicaban las pruebas neuropsicolgicas a los pacientes esquizofrnicos, pues de alguna forma, la neuropsicologa clsica an manejaba el estereotipo localizacionista de la comprobacin anatmica del "dao cerebral estructural" tan ligada a la neurologa tradicional, el cual tuvo que cambiar ante la evidencia de la presencia de alteraciones funcionales an sin lesin estructural y que ahora podan ser registradas en imgenes.

El desarrollo posterior del enfoque neuropsicolgico de la esquizofrenia se dirigi a la bsqueda de bateras de evaluacin que fueran ms flexibles y especficas para valorar las diferentes funciones cognitivas (Taylor y Abrams, 1984). Adems, sobre los modelos de la psicologa cognitiva, dominante en esos aos, se fueron diseando sofisticadas pruebas para medir cada funcin cuidando de controlar y evitar la interferencia entre las funciones que se estudiaban. As mismo, la aplicacin de pruebas neuropsicolgicas con el registro simultneo de imgenes cerebrales funcionales permitieron correlacionar los dficits encontrados con las regiones y circuitos cerebrales probablemente afectados. En este sentido, la Prueba de Seleccin de Cartas de Wisconsin aplicada simultneamente al registro de funcin cerebral frontal se ha convertido en un paradigma para demostrar que los pacientes esquizofrnicos presentan una "hipofrontalidad" funcional al responder a las exigencias de esta prueba (Braff y col, 1991).

Otro de los paradigmas en el estudio de la funcin neurocognitiva de la esquizofrenia ha sido aportado por la psicologa cognitiva surgida en la dcada de los sesenta como corriente alternativa a los paradigmas psicoanaltico y conductista que haban imperado hasta entonces en la psicologa y cuyos aportes al estudio cientfico de la esquizofrenia haban sido muy escasos. Neisser, en 1967, utiliz el trmino "cognicin" para referirse a todos los procesos mediante los cuales una entrada (input) sensorial es transformada, reducida, elaborada, almacenada, recuperada y utilizada (Best, 2001). Los psiclogos cognitivos de esta manera, a diferencia de los conductistas clsicos que se basaban en la observacin y descripcin de la conducta como resultado de estmulos externos sealaron que es la percepcin la que modela la conducta y que sta es en s misma un proceso constructivo, que no slo depende de la informacin intrnseca del estmulo sino tambin de la estructura mental de quien la percibe. De esta manera, concedieron igual importancia a las caractersticas intrnsecas del estmulo, al procesamiento de

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ste y a su representacin interna.

A partir de entonces muchos investigadores utilizaron el modelo del procesamiento de informacin para investigar los dficits cognitivos en la esquizofrenia (Cronwel, 1978; Frith, 1979; Ruiz-Vargas, 1987). Segn este modelo los sntomas de la esquizofrenia se podran explicar por una alteracin en uno o varios estadios en el procesamiento de la informacin en una compleja red de procesos psicolgicos internos los cuales estaran primariamente controlados por un "procesador ejecutivo central". As, existiran unas caractersticas estructurales fijas en el sistema

cognitivo humano, que podran identificarse con las fases o etapas por las que va pasando la informacin, las cuales son en cierto modo invariables. Adems existiran procesos, fijos unos y de libre uso otros, que constituiran las distintas estrategias o mecanismos a los que recurre el individuo siempre que hace uso de la informacin o del conocimiento. La alteracin tanto de las estructuras como de los procesos explicara la conducta esquizofrnica (Ruiz-Vargas, 1987).

Los modelos de procesamiento de informacin diferan de los modelos neuropsicolgicos precedentes en que fueron planteados como un paradigma

abstracto. Los psiclogos cognitivos de este perodo no buscaban una base morfolgica cerebral para explicar sus hiptesis, se basaban puramente en sus propias inferencias realizadas basndose en hallazgos de laboratorio experimental, estaban ms interesados en la lgica de los procesos mentales que en los correlatos cerebrales subyacentes que, aunque no fueron nunca rechazados explcitamente tampoco parecan interesarles mucho (Len-Carrin, 1995).

El modelo del procesamiento de la informacin abarc en el estudio de pacientes esquizofrnicos los procesos de atencin, tiempo de reaccin, procesamiento automtico y controlado, percepcin, memoria explcita e implcita, lenguaje y funciones ejecutivas, encontrndose dficits variables en todos estos procesos. Sin embargo este enfoque "en serie y secuencial" pronto result insuficiente para explicar alteraciones que parecan suceder simultneamente en el tiempo y cuyo estudio requera de un modelo menos rgido que tuviera en cuenta una base material y no puramente abstracta. Por otro lado, ya en los aos setenta el desarrollo de la psicologa cognitiva estaba acompaado de un avance muy significativo en las tcnicas de neuroimagen que permitan que por primera vez fuera posible el estudio directo de las representaciones internas, existiendo entonces la posibilidad de que los procesos cognitivos no tuvieran que ser slo

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evaluados indirectamente (Kandel, 1997).

Ante la insuficiencia del modelo de procesamiento de informacin la psicologa cognitiva se ve reforzada en los aos ochenta por la aparicin de los modelos conexionistas que planteaban ms bien el procesamiento de la informacin de una manera distribuida en paralelo. Mientras que el modelo del procesamiento de la informacin recurra a anlisis abstractos y en serie, los modelos conexionistas remarcaban la hiptesis de un procesamiento en paralelo basndose en los modelos neuronales de transmisin de seales. De esta forma, el conexionismo trataba de correlacionar las teoras cognitivas abstractas del procesamiento de la informacin con presupuestos materialistas basados en la funcionalidad neuronal, postulando que la mente vendra a ser el nombre para la actividad del procesamiento de la informacin por el cerebro, es decir, asienta sobre una base material. Los modelos conexionistas significaron un paso adelante en la comprensin de la funcionalidad cerebral para explicar procesos cognitivos que podan suceder simultneamente y que podan involucrar a la vez diferentes zonas cerebrales.

Actualmente ambos modelos han demostrado ser tiles y no excluyentes para la comprensin del deterioro cognitivo en esquizofrenia. Los estudios de imgenes cerebrales por ejemplo han demostrado que en ciertos procesos, como atencin y funcin ejecutiva predomina una disfuncin ms especfica de algunas zonas

cerebrales fundamentalmente en corteza prefrontal, mientras que en los procesos de memoria parecen estar comprometidos a la vez amplias zonas corticales temporales e hipocmpicas a la vez que circuitos subcorticales tlamo-estriadosprefrontales.

2.3. Teoras explicativas

La esquizofrenia es vista ahora como un trastorno neuropsiquitrico multifactorial en el que una vulnerabilidad gentica confluira con factores epigenticos para producir una alteracin en el desarrollo del cerebro (DeLisi, 1998). Las fuertes evidencias del sustrato neurobiolgico de la esquizofrenia por un neurodesarrollo defectuoso no hacen difcil comprender la posibilidad de que muchos (o todos) los procesos mentales de los pacientes que la sufren estn alterados en forma primaria. Aunque no ha sido posible an encontrar un sustrato neuroanatmico homogneo en los

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estudios realizados, los hallazgos

indicaran fundamentalmente alteraciones

estructurales o funcionales a nivel de la corteza prefrontal, temporal media e hipocmpica y en circuitos subcorticales lmbicos-dienceflicos-prefrontales (Braff, 1991; Frith, 1995, Mohamed, 1999), regiones todas ellos implicadas en el procesamiento cognitivo.

Al parecer el trastorno del neurodesarrollo impedira la diferenciacin y migracin neuronal durante el segundo trimestre del embarazo y limitara el proceso de sinaptopoyesis, especialmente a nivel del lbulo frontal durante la infancia. En la adolescencia al producirse los procesos normales de apoptosis o de "pruning" (poda) neuronal el sujeto, con un desarrollo cerebral alterado, quedara ms vulnerable a los estresores psicosociales y a los cambios hormonales, y sera incapaz de procesar adecuadamente los estmulos externos e internos, producindose el brote psictico.

As, a pesar de que en las dos ltimas dcadas se ha dado principal importancia a los sntomas esquizofrnicos "positivos", "negativos" y ms recientemente a los sntomas "desorganizados" (Liddle, 1987) ahora resulta lgico proponer que las manifestaciones cognitivas constituyen un nivel de patologa presumiblemente

primario y central, presente desde etapas anteriores a la aparicin de los sntomas clsicos (Braff y col, 1991; Heinrichs y Zakzanis, 1998) y que puede, inclusive, explicar gran parte del cortejo sintomatolgico de la esquizofrenia, provocar la cronicidad y condicionar la desadaptacin social y laboral en gran nmero de estos pacientes. (Dickerson y col. 1999; Addington y Addington, 2000).

2.4. Problemas metodolgicos

En la ltima dcada la constatacin de los dficits neurocognitivos y su correlato antomo-funcional ha sido frecuentemente reportada en la literatura cientfica, sin embargo los hallazgos especficos sobre campos cognitivos alterados y localizaciones cerebrales no han sido siempre homogneos, ms bien se ha notado mucha discrepancia en cuanto a la interpretacin de los mismos. Esto parece originarse, por un lado, a una falta de consenso en cuanto a modelos neurocognitivos y pruebas utilizados y por otro lado, a la gran heterogeneidad del trastorno estudiado, lo cual implica muchos problemas metodolgicos a la hora de disear las investigaciones.

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El primer problema metodolgico lo constituye la heterogeneidad del trastorno. La esquizofrenia puede presentarse en cuatro tipos clnicos diferentes: paranoide, catatnico, hebefrnico y simple; y puede presentar en su curso tres sndromes caractersticos: distorsin de la realidad (sntomas positivos), pobreza motora (sntomas negativos) y desorganizacin. Adems, al momento de hacer la

evaluacin el trastorno puede presentarse en forma aguda, crnica o en remisin clnica, estar el paciente en atencin ambulatoria o en rgimen de hospitalizacin, o estar recibiendo tratamiento farmacolgico o no estarlo. Por tanto es probable que existan perfiles cognitivos distintos para cada sub-poblacin de pacientes, aunque subyazca en todos una o ms caractersticas principales.

Los primeros estudios neuropsicolgicos en esquizofrenia incluyeron poblaciones clnicas heterogneas, generalmente pacientes crnicos y en rgimen de hospitalizacin, y arrojaban resultados en los que el dficit cognitivo era mayoritariamente difuso, casi indiferenciable de aquellos pacientes con dao cerebral. Estos estudios tenan varias limitaciones, como la posibilidad de la influencia de la institucionalizacin, el tratamiento con neurolpticos, un probable proceso degenerativo o la combinacin de todos estos factores. lo cual impeda obtener conclusiones vlidas. Sin embargo, en la ltima dcada los estudios con pacientes en primer episodio de la enfermedad, ya sea con tratamiento o sin l, tambin han encontrado dficits cognitivos, aunque ms especficos en la atencin, las funciones ejecutivas y las tareas visomotoras, mientras que en memoria han sido contradictorios (Lussier y Stip, 2001; Riley, 2000). Igualmente, investigaciones realizadas en familiares de primer grado de pacientes esquizofrnicos tambin han encontrado fallas cognitivas en comparacin con controles sanos (Green, 1998).

Otro problema metodolgico lo constituye el estadio clnico de los pacientes y su sintomatologa predominante. Los dficits cognitivos han estado mayormente relacionados con los sndromes negativos en cuanto a su amplitud y severidad. En un estudio temprano (Goldstein y Halperim, 1977) describi que las formas paranoides de corta duracin y sin alteraciones neurolgicas aadidas tenan menos alteraciones cognitivas que aquellas formas no paranoides con evolucin larga y sin alteraciones neurolgicas. En un estudio para corroborar la validez de los subtipos de funciones esquizofrenia (Zakzanis, 1998) a travs de la relacin de las con sntomas predominantemente positivos o

neuropsicolgicas

negativos los resultados indicaron que la sintomatologa esquizofrnica positiva

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estaba ms relacionada con tareas ejecutivas frontales mientras que la negativa estaba relacionada con tareas de seguimiento mental que requieren habilidad motora. Sin embargo, el estudio individual de los pacientes mostr que la mayora presentaba ambos tipos de sntomas, positivos y negativos, concluyendo que resultaba ms razonable validar un modelo que refleje la variedad de los sntomas y los patrones neuropsicolgicos en los pacientes ms que una dicotoma positivanegativa.

Con respecto a la farmacoterapia, por mucho tiempo se atribuy a la medicacin antipsictica neurolptica clsica un papel importante en la produccin de los dficits cognitivos al hipotetizar que su accin bloqueadora dopaminrgica era deletrea para estas funciones. Hoy las evidencias de estudios longitudinales demuestran que no es as, pues si bien la accin antidopaminrgica a dosis altas produce dficits en la funcin motora su efecto directo sobre la cognicin no es marcado en dosis teraputicas. Ms bien incluso en algunos aspectos atencionales mejora modestamente el rendimiento como en la inhibicin de estmulos distractores. Un problema que si se ha vinculado con deterioro cognitivo ha sido el uso de agentes anticolinrgicos para contrarrestar el extrapiramidalismo producido por la accin antidopaminrgica, pues se ha demostrado su interferencia con procesos de aprendizaje y memoria a largo plazo (Sharma y Mockler, 1998).

La introduccin del uso de los antipsicticos atpicos ha abierto una lnea de investigacin importante en este campo. La mayora de los nuevos antipsicticos, con menor efecto sobre receptores D1 y D2 y mayor efecto sobre D4 parecen ofrecer un mejor panorama para el rendimiento cognitivo al limitar el flujo de estmulos irrelevantes y mejorar la atencin, sin entorpecer la funcin motora, aunque no parecen tener una accin directa sobre las funciones ejecutivas. Se necesitan estudios longitudinales de mayor duracin para verificar cambios cognitivos a largo plazo (Lee y col. 1999; Purdon, 1999; Cuesta y col, 2001).

Una forma de evitar los problemas metodolgicos mencionados sera evaluar por separado muestras homogneas de pacientes segn su tipo clnico, su curso, su estadio de evolucin y su tratamiento, comparando su rendimiento cognitivo entre s, con controles sanos y con otras patologas psiquitricas. Por ejemplo, un grupo de pacientes adecuado para identificar marcadores de rasgo de dficit cognitivo sera aquel con poco tiempo de enfermedad, en estadio de remisin clnica, con buena evolucin y en tratamiento con antipsicticos atpicos.

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2.5. Importancia de la evaluacin cognitiva

La evaluacin neuropsicolgica en esquizofrenia no debe estar solamente orientada a la identificacin de procesos mentales y reas cerebrales comprometidas sino que debe tambin estar dirigidas a esclarecer aspectos que puedan ser de mayor utilidad para la planificacin del tratamiento y la rehabilitacin. El dficit cognitivo limita por s mismo la adaptacin ocupacional y social de los pacientes esquizofrnicos, aunque en estudios longitudinales se observa que aquellos cuya severidad es menor se puede lograr una adaptacin comunitaria cuando las exigencias no son grandes. Lamentablemente la oportunidad de adaptacin del paciente esquizofrnico siempre est restringida en la comunidad y eso conlleva a su aislamiento. Muchos fracasos ocupacionales, abandonos de tratamiento y reactivacin de sntomas psicticos se deben a la falta de una adecuada evaluacin neurocognitiva que establezca claramente la funcionalidad social y ocupacional de estos pacientes (Addington y Addington, 2000).

Por otro lado, el diseo de programas de rehabilitacin neurocognitiva, generalmente ausente en los esquemas de tratamiento, sera un aporte significativo para la adaptacin socio-ocupacional de los pacientes. As, en los ltimos aos la investigacin neuropsicolgica se ha afinado mucho ms hacia la distincin de la predominancia del tipo de dficit aplicada a distintas variables, como marcadores del tipo clnico del trastorno, prediccin del curso, estadios prodrmicos,

vulnerabilidad en grupos de riesgo, relacin con la farmacoterapia, con la psicoterapia y con el rendimiento social, as como su diferenciacin de otros trastornos mentales (Keefe, 1995; Cuesta y col. 2000).

La obtencin del perfil cognitivo de los pacientes desde estadios precoces de la enfermedad permitira por tanto la elaboracin de programas de rehabilitacin personalizados en cada caso y la prevencin de los deterioros sociales.

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3. PROPSITOS DEL ESTUDIO

El propsito de este estudio fue analizar el rendimiento cognitivo de un grupo homogneo de pacientes esquizofrnicos paranoides en remisin clnica, con evolucin favorable, estables y adaptados a la comunidad a fin de identificar dficits cognitivo que puedan ser considerados como marcadores de rasgo del trastorno. Se asumi que estudiando un grupo de pacientes de estas caractersticas se controlara los factores secundarios que pudieran interferir con el rendimiento cognitivo.

Un segundo propsito fue evaluar la aplicabilidad de una batera flexible de pruebas neuropsicolgicas que pueda ser utilizada en forma rutinaria en la evaluacin cognitiva de los pacientes esquizofrnicos para identificar los procesos cognitivos afectados y aquellos conservados a fin de disear futuros programas de rehabilitacin.

4. HIPOTESIS

Se trabaj con la hiptesis de que los pacientes esquizofrnicos presentaran un rendimiento cognitivo inferior a los sujetos del grupo control en todas las medidas, con el mayor dficit en las funciones ejecutivas, siendo este dficit el principal marcador de rasgo. Tambin se hipotetiz que se encontrara una mayor correlacin entre dficit cognitivo y sntomas negativos

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5. METODOLOGIA

5.1. Diseo

Se dise una investigacin analtica mediante un estudio de cohortes. El grupo de estudio lo constituy la cohorte de pacientes esquizofrnicos y el grupo control estuvo constituido por sujetos sanos con iguales caractersticas demogrficas.

5.2. Poblacin y Muestra

El estudio se realiz en el Hospital Psiquitrico Vctor Larco Herrera, de Lima-Per. La muestra fue escogida entre pacientes que acuden a control ambulatorio al Servicio de Consulta Externa. Se seleccion una muestra homognea de pacientes con diagnstico de esquizofrenia paranoide, clnicamente estables en los que se control en lo posible los factores sintomticos, de evolucin y de tratamiento que pudieran interferir en forma negativa en el rendimiento cognitivo de los pacientes. El razonamiento lgico de este modelo fue que controlando estos factores se obtendra un perfil ms aproximado al rendimiento cognitivo basal de los pacientes, y as los dficits que se pudieran encontrar podran atribuirse con mayor aproximacin a la misma enfermedad y constituir un marcador de rasgo de sta y no slo de fase o de estado.

Los criterios de inclusin utilizados para seleccionar la muestra de pacientes fueron los siguientes:

1. Diagnstico de esquizofrenia paranoide, segn la 4 Edicin del Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales de la Asociacin Psiquitrica Americana (DSM-IV).

2. Estabilidad clnica en el ltimo ao, definida por un puntaje menor de 60 en la Escala de PANSS. Esta escala permite medir los sntomas positivos, los sntomas negativos y la psicopatologa general. Un puntaje de 30 indica

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ausencia total de sntomas (7 en sntomas positivos, 7 en sntomas negativos y 16 en psicopatologa general) mientras que un puntaje de 60 indica sintomatologa mnima (14 en sntomas positivos, 14 en sntomas negativos y 32 en sicopatologa general) (Vengoechea, 1996). De esta manera se controlaba la posibilidad de que los sntomas positivos como alucinaciones o delusiones distrajeran la atencin de los pacientes, y de que sntomas negativos como el retardo psicomotor o la abulia retardaran los procesos cognitivos.

3. Nivel educativo mnimo equivalente a 11 aos (secundaria completa). De esta manera se controla la posibilidad de algn trastorno cognitivo previo.

4. Tiempo de enfermedad no mayor de 10 aos. Se escogi este perodo bajo la premisa que a ms tiempo de enfermedad puede existir un mayor deterioro estructural del cerebro asociado a un mayor nmero de episodios de la enfermedad (Friedman y col., 1999) o a tratamientos recibidos.

5. Tiempo de hospitalizaciones anteriores no mayor de tres meses en total. Se entiende que los tiempos de hospitalizacin prolongados se han correlacionado con deprivacin social y carencia de estmulos cognitivos (Green, 1998)..

6. Tratamiento con antipsicticos atpicos o con antipsicticos tpicos a dosis mnimas recomendadas. No existe clara evidencia que los antipsicticos tpicos entorpezcan el rendimiento cognitivo a las dosis mnimas recomendadas (equivalentes a 10 mg. de haloperidol al da), ms bien parecen mejorar el rendimiento en procesos de atencin sostenida. Sin embargo por encima de 10 mg. de haloperidol o su equivalente se produce entorpecimiento motor. Por otro lado, existe moderada evidencia que los antipsicticos atpicos no empeoran el rendimiento cognitivo y ms bien pueden mejorarlo (Sharma y Mockler, 1998). .

7. No presentar sntomas extrapiramidales.

Aunque los pacientes no reciban

medicacin a dosis capaces de producir estos efectos se ha descrito sntomas extrapiramidales en ausencia de medicacin antipsictica actual, siendo el extrapiramidalismo un factor contrario a un adecuado rendimiento motor y por lo tanto interferente en el rendimiento cognitivo (Green, 1998)

8. No haber recibido medicacin anticolinrgica en el ltimo ao. Hay bastante evidencia del efecto negativo de los anticolinrgicos sobre la memoria de

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codificacin y reconocimiento, aunque este efecto parece ser reversible (McGurk y Powchik, 2000; Tracy y col. 2001 b).

9.

No

tener

antecedente

de

otra

enfermedad

mental,

neurolgica

ni

fmacodependencia.

10. Tener un nivel de funcionamiento personal y social aceptable, medido por un puntaje inferior a 20% en la escala de discapacidad de la OMS.

Con estos criterios se seleccion un grupo de 10 pacientes, 6 varones y 4 mujeres que conformaron el grupo de estudio. Con respecto al tratamiento que estaban recibiendo 6 de ellos se encontraban con antipsicticos atpicos y 4 con antipsicticos tpicos. El grupo control fue conformado por 10 sujetos sanos emparejados con los del grupo control segn edad, sexo y nivel educativo. Todas las personas incluidas en la investigacin fueron informados sobre las caractersticas del estudio y dieron su consentimiento para su participacin

5.3.

Dimensiones cognitivas estudiadas y pruebas neuropsicolgicas

aplicadas

Se aplicaron dos pruebas de rastreo cognitivo general y una

batera

neuropsicolgica flexible para evaluar por separado las dimensiones cognitivas de atencin, funciones ejecutivas, memoria verbal, memoria viso espacial, capacidad constructiva e inteligencia no verbal.

Todas las pruebas aplicadas por cada dimensin cognitiva han sido validadas en diferentes investigaciones realizadas con pacientes esquizofrnicos (Purdon, 1999). La pruebas utilizadas por cada dimensin cognitiva fueron las siguientes:

5.3.1. Estado Cognitivo General

Se emplearon dos pruebas de rastreo cognitivo utilizadas comnmente: el Mini Mental State Examination - MMS (Folstein y col., 1975) y el Short Test of Mental Status (Kokmen y col., 1987).

20

5.3.2. Atencin

Prueba de Cancelacin de la letra A:

Es una prueba que est constituida por una

pgina con filas de letras entremezcladas y distribuidas al azar en las que el probando tiene que marcar todas las letras A que aparezcan. A travs de esta prueba se mide la atencin sostenida o vigilancia y la puntuacin se toma en funcin del tiempo empleado en completar la prueba y el nmero de omisiones cometidas (Beristain, 1995).

Trail Making Test, Parte A (TM-A):

Es una prueba clsica, componente de la

Batera de Halstead-Reitan que mide la atencin sostenida y la rapidez del procesamiento viso motor. El puntaje se toma en funcin del tiempo.

Test de Stroop de Palabras y Colores, Partes A y B: Es otra prueba neuropsicolgica clsica para medir la atencin selectiva (Golden, 1993). La parte A (lectura de palabras) mide el procesamiento automtico, mientras que la parte B (identificacin de colores) implica la asociacin entre un procesamiento visual y uno verbal.

5.3.3. Funciones Ejecutivas

El trmino de funciones ejecutivas incluye la capacidad de planificar y organizar una accin para cumplir una tarea o resolver un problema, de cambiar o mantener una respuesta apropiada a diferentes estmulos dependiendo del contexto, de iniciar programas motores, generar programas verbales y activar recuerdos remotos (Gaviria y Beristain, 1995). Las pruebas aplicadas para evaluar estas funciones fueron:

Trail Making Test, Parte B (TM-B): Esta prueba mide la capacidad para mantener y manipular una representacin mental y cumplir simultneamente una tarea motora que requiere un cambio de secuencia. Constituye por tanto una tarea de memoria de trabajo, de procesamiento viso-motor y de flexibilidad mental para alternar tareas. El puntaje, al igual que en la parte A tambin es en funcin del tiempo. Para esta medicin se registr la diferencia de tiempo entre ambas partes (B-A) para evitar el efecto de un posible retardo psicomotor ya medido por la parte A (Palmer y Heaton, 2000).

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Test de Stroop, Parte C: Es utilizada como prueba de atencin selectiva la parte C y se considera tambin una prueba de funcin ejecutiva por requerir un esfuerzo consciente del sujeto para inhibir un tipo de respuesta automtica ante un estmulo y dar la respuesta apropiada segn el contexto (Palmer y Heaton, 2000). Se registr el nmero de items correctos en 45 segundos.

Fluencia verbal: Las pruebas de fluencia verbal, tambin llamadas COWAT (Controled Oral Word Association Test) miden la capacidad del sujeto de producir el mayor nmero de palabras en una unidad de tiempo. Se considera una prueba de funcin ejecutiva porque refleja la habilidad para generar y utilizar una estrategia eficiente para acceder al lxico segn la clave dada. En este estudio se utiliz tanto la prueba con clave fontica (FV fontica: producir la mayor cantidad de palabras, sin considerar nombres propios, que comiencen con F, A y S en el tiempo de un minuto por cada letra) y con clave semntica (FV semntica: la mayor cantidad de nombres de animales en un minuto).

5.3.4. Memoria

Se evalu la memoria explcita, verbal y no verbal a travs de las siguientes pruebas:

Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (AAVR): Se utiliz para medir el rendimiento en la memoria verbal para el recuerdo inmediato, la curva de aprendizaje de series de palabras, el efecto de la interferencia retroactiva, el recuerdo diferido y el reconocimiento. Se registr el nmero de palabras correctas en cada una de las sub-pruebas.

Prueba de Reproduccin de Memoria de la Figura Compleja de Rey (FCR-RM): Se utiliz para medir la memoria viso espacial a travs de la reproduccin de la figura en el recuerdo inmediato (Rey, 1975). Se registr el recuerdo de la forma y la precisin de cada uno de los 18 elementos de la figura, las omisiones, perseveraciones e intrusiones, as como la estrategia de reproduccin segn la clasificacin de Osterrieth (Beristain, 1995).

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5.3.5. Capacidad Viso Constructiva

Prueba de Copia de la Figura Compleja de Rey (FCR-C): Se valor el puntaje obtenido en la copia de los 18 elementos, las omisiones, perseveraciones e intrusiones y el tipo de estrategia de copia

5.3.6. Inteligencia no Verbal

Matrices Progresivas de Raven: Es un test de razonamiento analgico que no precisa respuestas verbales por lo que no es interferido por fallas en procesos de memoria estratgica ni asociativa.

5.4. Anlisis Estadstico

El anlisis estadstico se realiz utilizando el Programa SPSS para Windows, 10 versin. Se utiliz la prueba t para pares independientes, con un nivel de probabilidad del 5%, para analizar la diferencia de los promedios en los puntajes obtenidos por ambos grupos de la diferentes pruebas. Luego se obtuvo el score Z para el rendimiento del grupo de pacientes esquizofrnicos en cada prueba tomando como referencia (puntaje 0) el promedio obtenido por el grupo control. El score Z se define como el nmero de desviaciones estndar que el grupo de estudio se aleja del grupo control. Tambin se obtuvo el score Z del grupo de estudio para cada dimensin cognitiva luego de obtener el promedio de la suma de los puntajes de las pruebas correspondientes a cada dimensin.

El coeficiente de correlacin bivariada de Pearson se utiliz para evaluar la correlacin entre edad, tiempo de enfermedad, nivel educativo, puntaje en escala de PANSS y resultado de las pruebas neuropsicolgicas en el grupo de estudio.

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6. RESULTADOS

6.1. Escala PANSS

El promedio obtenido por el grupo de pacientes en la escala PANSS fue de 40.70 + 5.77 que equivale a un nivel inferior al percentil 5 o "muy bajo" en la evaluacin de sntomas y signos clnicos. El puntaje para los sntomas positivos fue 8 + 1.25, para los sntomas negativos 11.10 + 2.64, y para la psicopatologa general 21.6 + 3.06.

6.2 Caractersticas demogrficas y clnicas

La comparacin de las caractersticas socio-demogrficas del grupo de estudio y el grupo control se muestran en la Tabla 1. Como se observa no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos.

Tabla 1: Caractersticas demogrficas y clnicas del grupo de estudio y el grupo control*

Esquizofrenia Nmero Sexo (M / F) Edad (aos) Aos de educacin Aos de enfermedad Rango 10 6/4 28.80 (6.23) 13.80 (1.93) 6.20 (2.39) 3 - 10

Controles 10 6/4 29.10 (5.88) 13.60 (1.58) ---------

* Las medidas son en promedio + DE o frecuencia

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6.3. Estado Cognitivo General

El resultado del MMSE no present diferencia significativa entre el grupo de estudio y el grupo control (29.30 vs. 29.60, t = -0.805, p = 0.435), mientras que el resultado del STMS si fue estadsticamente significativo, mostrando un puntaje menor en el grupo de estudio versus el grupo control (31.50 vs. 35.60, t = - 4.479 , p = 0.000).

Un anlisis post-hoc de este resultado indic que la diferencia significativa en el STMS se produjo a partir del rendimiento en tres componentes de la prueba (atencin, construccin y recuerdo diferido), mientras que en los otros cinco esta diferencia no se present (Tabla 2). Adems, en el item de construccin, que requiere la copia de una figura geomtrica (cubo) y el dibujo de la representacin de un reloj se encontr que la diferencia de rendimiento en el grupo de pacientes esquizofrnicos fue en el dibujo del reloj ms no en la copia del cubo.

Tabla 2 : Resultados de las dimensiones cognitivas evaluadas por el Short Test of Mental Status (STMS)

Dimensiones cognitivas Evaluadas por el STMS

Esquizofrenia Media (DE)

Controles Media (DE)

Prueba t t (18) p

Orientacin Atencin Recuerdo inmediato Clculo Abstraccin Construccin Informacin Recuerdo diferido

7.90 (0.32) 5.15 (1.56) 3.90 (0.16) 3.10 (0.88) 2.75 (0.72) 3.35 (0.70) 3.00 (0.67) 2.45 (0.69)

7.90 (0.32) 6.50 (0.71) 4.00 (0.00) 3.60 (0.70) 3.00 (0.00) 3.90 (0.32) 3.50 (0.53) 3.20 (0.79)

0.000 - 2.487 - 0.037 - 1.411 - 1.103 - 2.351 - 1.861 - 2.270

1.000 0.028* 0.343 0.175 0.299 0.035* 0.079 0.036*

* = p < 0.05

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6.4. Dimensiones cognitivas y pruebas especficas

En la Tabla 3 se presentan los resultados de los puntajes obtenidos por el grupo de estudio y el grupo control en las diferentes pruebas. Se observa que el grupo de estudio rindi por debajo del grupo control en todas las pruebas. Sin embargo en la prueba de AAVR-Reconocimiento y en la Copia de la Figura Compleja de Rey esta diferencia no fue significativa.

En la Tabla 4 se presenta un resumen de la intensidad de los dficits cognitivos por prueba neuropsicolgica aplicada y dimensin cognitiva afectada medido segn desviaciones estndar de diferencia del grupo control (Score Z). Se encuentra que la mayor intensidad del dficit se present en la prueba del Trail Making B - A. mientras que las menores intensidades fueron en recuerdo inmediato de la prueba AAVR y copia de la FCR.

En la Figura 1 se grafica

el score Z para cada una de las pruebas

neuropsicolgicas del grupo de estudio en comparacin con el grupo control, observndose que los rendimientos ms bajos se produjeron en las pruebas de funcin ejecutiva y atencin, mientras que en las pruebas de memoria verbal esta diferencia fue menor, al igual que en memoria viso-espacial, construccin e inteligencia no verbal.

En la Figura 2 se observa el perfil del rendimiento en cada dimensin cognitiva a partir del promedio de los score Z de las pruebas aplicadas por cada dimensin, notndose que las dimensiones ms afectadas en conjunto fueron la funcin ejecutiva y la atencin, y las menos afectadas la capacidad constructiva y la inteligencia no verbal. La memoria viso espacial y la memoria verbal tambin presentaron un dficit importante.

En la Figura 3 se presenta la curva de aprendizaje elaborada a partir de los resultados en la prueba AAVR. Se puede apreciar la diferencia en el rendimiento de recuerdo inmediato, aprendizaje serial, interferencia y recuerdo diferido entre los grupos, pero sin embargo se aprecia tambin la mejora del rendimiento del grupo de pacientes esquizofrnicos en la prueba de reconocimiento a diferencia de las otras mediciones.

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Tabla 3: Comparacin de las medias obtenidas en las pruebas neuropsicolgicas entre el grupo de estudio y el grupo control mediante la prueba T

DIMENSIN COGNITIVA / Pruebas aplicadas

Esquizofrenia

Controles

Prueba t

Score z

Media (D.E.)

Media (D.E.)

(18)

ATENCION Stroop Palabra Stroop Color Cancelacin de letra A * Trail Making A * 97.50 (8.73) 61.90 (9.26) 40.00 (11.29) 36.30 (8.59) 113.90 (12.79) 80.90 (4.15) 28.70 (4.14) 21.50 (3.41) -3.348 -5.924 2.971 5.064 0.004
b c

-1.32 -4.58 -2.73 -4.34

0.000 0.012

a c

0.000

FUNCION EJECUTIVA Stroop Palabra-Color Trail Making (B - A) * Fluidez Verbal Fontica Fluidez Verbal Semntica 35.60 (8.49) 30.50 (15.47) 37.70 (8.78) 19.40 (4.93) 49.70 (3.89) 8.00 (3.59) 47.20 (4.21) 23.90 (4.41) -4.776 4.482 -3.085 -2.153 0.000 0.001 0.009 0.045
c

-3.62 -6.27 -2.26 -1.02

b b a

MEMORIA VERBAL AAVR - Recuerdo inmediato AAVR - Aprendizaje AAVR - Recuerdo diferido AAVR - Reconocimiento 5.40 (1.17) 10.30 (2.58) 8.40 (3.13) 14.10 (1.29) 7.20 (2.25) 13.40 (0.84) 12.60 (1.58) 14.80 (0.42) -2.242 -3.606 -3.785 -1.635 0.038 0.004 0.001
a b b

-0.80 -3.69 -2.66 -1.67

0.119

MEMORIA VISUO-ESPACIAL FCR - Recuerdo inmediato 15.40 (4.64) 24.90 (3.94) -4.940 0.000
c

-2.40

CONSTRUCCION FCR - Copia 31.30 (3.30) 32.70 (1.57) -1.211 0.241 -0.89

INTELIGENCIA Matrices Progresivas de Raven 48.10 (5.76) 53.00 (2.67) -2.440 0.030
a

-1.83

a = p < 0.05; b = p < 0.01; c = p < 0.001 * Puntaje expresado en segundos; AAVR: Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey; FCR : Figura Compleja de Rey

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Tabla 4: Intensidad de los dficits cognitivos en el grupo de pacientes esquizofrnicos en comparacin con el grupo control (medido en desviaciones estndar - score z)

DFICIT LEVE - MODERADO (MENOS DE 2 DESVIACIONES ESTANDAR)

Prueba neuropsicolgica

Dimensin Cognitiva

Score z

AAVR-Recuerdo inmediato FCR - Copia Fluidez verbal semntica Stroop - Palabra AAVR - Reconocimiento MP de Raven

Memoria verbal a corto plazo Construccin viso-espacial Funcin ejecutiva: Estrategias de recuerdo Atencin sostenida - Procesamiento automtico Memoria verbal a largo plazo : Reconocimiento Inteligencia no verbal

0.80 0.89 1.02 1.32 1.67 1.83

DFICIT SEVERO (MAS DE 2 DESVIACIONES ESTANDAR)

Prueba neuropsicolgica

Dimensin Cognitiva

Score z

Fluidez verbal fontica FCR - Recuerdo inmediato AAVR - Recuerdo diferido Cancelacin de letra A Stroop Palabra-Color AAVR - Aprendizaje Trail Making A Stroop Color Trail Making (B - A)

Funcin ejecutiva : Estrategias de recuerdo Memoria viso-espacial a corto plazo Memoria verbal a largo plazo: Evocacin Atencin sostenida Funcin ejecutiva : Inhibicin de respuesta automtica Memoria verbal a largo plazo : Aprendizaje Atencin sostenida - Procesamiento viso-motor Atencin sostenida - Procesamiento viso-verbal Funcin ejecutiva : Memoria de trabajo, procesamiento viso-motor y flexibilidad mental.

2.26 2.40 2.66 2.73 3.62 3.69 4.34 4.58 6.27

28

29

En cuanto al anlisis cualitativo en las tareas de copia y recuerdo inmediato de la FCR se encontr que la estrategia ms utilizada por el grupo de pacientes esquizofrnicos fue el tipo II (comienzo con un detalle unido al rectngulo central), tanto para la copia como para el recuerdo (50% y 60% respectivamente) seguida por el tipo I (40% y 30%) y el tipo IV (10% en copia y recuerdo), mientras que en el grupo control la estrategia ms utilizada fue el tipo I (70% tanto en copia como en recuerdo) seguida por los tipos II, III y IV (10% para cada uno de estas estrategias en copia y recuerdo).

6.5. Anlisis de Correlacin entre las Variables

En el anlisis de correlacin entre las variables se encontr que las pruebas de funciones ejecutivas se correlacionaron fuertemente entre s, como puede observarse en la Tabla 5. Tambin se observ una importante correlacin entre las pruebas de funcin ejecutiva y el TM A, que mide atencin sostenida y procesamiento viso motor. Adems, el TM B correlacion en forma significativa con la prueba de recuerdo diferido en memoria verbal (r = - 0.605, p = 0.032)

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Tabla 5: Correlaciones significativas entre los resultados en las pruebas de atencin y funciones ejecutivas.

TM A

TM B

Stroop P/C

FV Fontica

FV Semntica

TM A TM B Stroop P/C FV Fontica FV Semntica

------

0.875** -----

- 0.792** - 0.644* ----

- 0.706* - 0.657* - 0.577* ---

- 0.867** - 0.659* - 0.552* - 0.540 --

* p < 0.05, ** p < 0.01

En las pruebas de memoria verbal se encontr correlacin significativa entre las puntajes de aprendizaje serial y recuerdo diferido (r = 0.916, p = 0.000) y aprendizaje serial y reconocimiento (r = 0.591, p = 0.036), pero no entre recuerdo diferido y reconocimiento. No se encontr correlacin entre los puntajes en recuerdo inmediato y las otras medidas de memoria verbal.

En cuanto a la correlacin entre los resultados en las pruebas neuropsicolgicas y las medidas clnicas se encontr una correlacin significativa entre las pruebas de memoria verbal y los puntajes en las escala PANSS para sntomas positivos, negativos y psicopatologa general. Un puntaje mayor en sntomas positivos correlacion con peor rendimiento en las pruebas de recuerdo inmediato y reconocimiento (Figura 4), mientras que un puntaje mayor en sntomas negativos y en psicopatologa general correlacion con peor rendimiento en aprendizaje serial y recuerdo diferido (Figura 5). Tambin se encontr una correlacin negativa entre sntomas negativos y rendimiento en la prueba de Fluencia verbal semntica (r = 0.645, p = 0.022). No se hallaron otras correlaciones entre sntomas y dimensiones neurocognitivas.

En la correlacin entre resultados en las pruebas y variables demogrficas slo se encontr correlacin entre mejor nivel educativo y mejor rendimiento en FV semntica y FCR copia (r = 0.585, p = 0.038, en ambos casos). No se hall ninguna correlacin entre las variables y el tipo de medicacin recibida por los pacientes.

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32

6.6. Anlisis post-hoc

Debido a la marcada diferencia encontrada en el score Z del TM B-A se pens que esta medida podra estar afectada por algn factor relativo a la varianza del grupo de estudio, lo cual se comprob con el alto rango de la desviacin estndar en el puntaje obtenido en esta prueba (30.50 + 15.47) por el grupo de pacientes esquizofrnicos. Un anlisis post-hoc de los resultados en la prueba t permiti encontrar que la mayor falta de homogeneidad de la varianza se encontraba precisamente en esa prueba. Por tanto, se utiliz el resultado en el TM B-A como factor discriminante para separar el grupo de pacientes esquizofrnicos en dos subgrupos: el de mejor rendimiento y el de peor rendimiento en esta prueba, usando como punto de corte el promedio obtenido por el grupo en la prueba (30.50 seg.). Se obtuvieron los promedios para las variables demogrficas, y para cada prueba neuropsicolgica. Los promedios de las pruebas fueron luego convertidos a scores Z en relacin con el grupo de controles sanos. Se obtuvo tambin el score Z para el rendimiento de cada dimensin cognitiva en ambos subgrupos.

En los resultados no se encontraron diferencias en las mediciones de las variables demogrficas entre los sub-grupos. En las variables clnicas el grupo de mejor rendimiento present un puntaje menor en las escala clnica de PANSS (37.60 vs. 43.80) tanto en sntomas positivos (7.60 vs. 8,40), negativos (10.20 vs. 12.00) y psicopatologa general (19.80 vs. 23.40), aunque las diferencias no fueron estadsticamente significativas al nivel del 5%.

Los resultados de los rendimientos obtenidos en las pruebas neuropsicolgicas por estos dos sub-grupos medidos por score Z se presentan en la Figura 6. Se puede apreciar que el grupo de mejor rendimiento en el TM B-A present tambin mejor rendimiento en todas las pruebas (con excepcin de recuerdo inmediato en donde no hubo diferencia). La mejora fue bastante notoria sobre todo en las dimensiones de funcin ejecutiva, memoria verbal e inteligencia no verbal. Sin embargo, en pruebas correspondientes a las dimensiones de memoria viso-espacial y capacidad constructiva la diferencia fue menor como puede apreciarse en la Figura 7 en donde se grafica el rendimiento en conjunto por cada dimensin cognitiva.

En cuanto a la intensidad de los dficits en comparacin con los resultados del grupo general, el sub-grupo de mejor rendimiento disminuy la intensidad del dficit a un dficit leve-moderado (score Z menor de 2 DE) en Fluidez Verbal Fontica y

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en AAVR-Recuerdo diferido, mientras que en la prueba de AAVR-Reconocimiento mejor notablemente igualndose al grupo control. En cambio, el sub-grupo de peor rendimiento aument la intensidad del dficit a un dficit severo (mayor de 2 DE) en la prueba de AAVR-Reconocimiento y en las MP de Raven.

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7. DISCUSIN

7.1. Anlisis de los Resultados

En este estudio se encontr que los pacientes esquizofrnicos presentaron un rendimiento inferior en las pruebas neuropsicolgicas de funcin cognitiva en comparacin con el grupo control, lo cual es coincidente con lo reportado en la literatura (Green, 1998; Sharma y Harvey, 2000; O`Carroll, 2000). Sin embargo, el dficit no fue homogneo sino que present diferencias de acuerdo a las dimensiones cognitivas estudiadas, siendo pronunciado en atencin y funcin ejecutiva, moderado en memoria, y menor en construccin e inteligencia no verbal.

Estos hallazgos estn ms cercanos a aquellos que han propuesto que en esquizofrenia el dficit cognitivo no sera necesariamente generalizado sino que implicara ms bien una disfuncin presumiblemente primaria en procesos atencionales y en funciones ejecutivas, y una probable disfuncin cerebral que involucrara en un primer plano a la corteza pre-frontal bilateral y sus conexiones, y en un segundo plano a otras reas cerebrales.

El hallazgo del dficit cognitivo en esta muestra de pacientes clnicamente estables en los que se control los factores externos a los cuales podra atribuirse un deterioro cognitivo corrobora las hiptesis de la presencia de la disfuncin cognitiva como un elemento vinculado directamente con la enfermedad probablemente desde su inicio y no slo en estados agudos o en pacientes crnicos, como ya ha sido propuesto en varios estudios (Censits y Ragland, 1997; Riley y col, 2000; Lussier y Stip, 2001). Sin embargo, es importante sealar que estos dficits pueden ser menores y pasar inadvertidos en poblaciones que han adquirido una evolucin favorable y un aceptable ajuste comunitario mientras que no sean sometidas a exigencias mayores. Esto pudo observarse en nuestro estudio en donde uno de los instrumentos de cribado de funcin cognitiva, el MMS, no tuvo poder discriminativo para diferenciar el grupo de pacientes del grupo control.

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La poca capacidad discriminativa del MMSE en pacientes esquizofrnicos con un nivel educacional alto ya ha sido reportada en anteriores estudios (Faustman y col. 1990; Hermann y col. 1999). Esto puede deberse adems a que casi la tercera parte del puntaje de esta prueba est orientada a la evaluacin del lenguaje, dominio cognitivo mayormente conservado en pacientes esquizofrnicos en remisin clnica, y en cambio es poco sensible a disfunciones frontales.

Por el contrario, el STMS si fue bastante sensible para detectar dficits en reas como la atencin, el recuerdo diferido y la capacidad constructiva (Tabla 2). En este ltimo item las fallas fueron en el dibujo del reloj ms no en la copia del cubo. Este hallazgo es importante ya que el dibujo del reloj debe hacerse en base a una representacin mental lo cual implica la planificacin de una tarea compleja de memoria operativa viso-espacial y de capacidad constructiva, pudiendo

considerarse por tanto como una medida de funcin ejecutiva. Los otros items del STMS que estuvieron alterados, la atencin y el recuerdo diferido concordaron con lo encontrado en las pruebas ms especficas permitiendo concluir en la utilidad de esta prueba para el rastreo cognitivo en pacientes esquizofrnicos.

En el anlisis de las dimensiones cognitivas encontramos, al igual que otros estudios reportados en la literatura, que las fallas principales fueron en atencin y funciones ejecutivas. Significativamente las fallas en atencin fueron mayores en aquellas pruebas que exigen procesamientos ms complejos, como la prueba de Stroop-Color, que implica un procesamiento visual y verbal, y Trail Making A, que implica atencin sostenida y procesamiento viso motor. El rendimiento entre los dos sub-grupos tambin se diferenci en una mayor acentuacin del dficit en las pruebas que exigieron mayor control del procesamiento mientras que en pruebas de procesamiento ms automtico y menos complejo (como el Stroop-Palabra) el rendimiento fue similar (Figura 5).

Los estudios sobre atencin en pacientes esquizofrnicos han dado como resultados fallas en seleccin y focalizacin de un estmulo, dificultad para priorizar informacin importante e ignorar estmulos irrelevantes, incapacidad para procesar grandes cantidades de datos, lentitud en capacidad de respuesta y mayor deficiencia en tareas de atencin sostenida (Cadenhead y Braff, 1998; Espert y col. 2000). Estos resultados han llevado a proponer teoras como la de un filtro defectuoso en el procesamiento de la informacin (Broadbent, 1959, citado por Ruiz-Vargas, 1987) y un dficit en la capacidad selectiva de la conciencia (Frith,

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1979). Para este autor el defecto poda ser entendido como un exceso en la propia actividad de la conciencia que determina un deficiente mecanismo de filtro de los estmulos. Segn Frith, normalmente la mayora del procesamiento de la informacin compleja que es requerida para inclusive actos simples de percepcin, lenguaje y pensamiento estn por debajo del nivel de conciencia (se procesan automticamente), mientras que en los pacientes esquizofrnicos algunos de estos procesos, o el resultado de stos, que no son en s mismos anormales, se vuelven conscientes. Esta "auto-conciencia excesiva" dara lugar a que el paciente se percatase de las interpretaciones ambiguas y mltiples de los eventos y encuentre difcil seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la accin. Esto podra explicar los tpicos sntomas de la esquizofrenia (alucinaciones y delusiones) y muchas de las anormalidades cognitivas especficas encontradas en estos pacientes al ser invadida la conciencia por procesos automticos normalmente preconcientes. Esta falta de inhibicin de estmulos irrelevantes estara mediada por una hiperactividad inhibitoria de circuitos dopaminrgicos subcorticales mesolmbicos, que podran ser bloqueada por accin de los frmacos antipsicticos (Obiols y Carulla, 2000).

En nuestro estudio todos los pacientes se encontraban recibiendo medicacin antipsictica por lo cual se puede entender que el rendimiento en el proceso atencional automtico (como la prueba de Stroop-Palabra) no haya estado tan deteriorado. Actualmente hay bastante evidencia que el mejor efecto de la medicacin antipsictica sobre el rendimiento cognitivo es su capacidad para mejorar la atencin, probablemente por su accin bloqueadora de los receptores dopaminrgicos D2-D4 hiperactivos en circuitos subcorticales. Sin embargo, los procesamientos ms complejos, como la atencin selectiva o la atencin sostenida no parecen beneficiarse del mismo modo. As, parece que los procesos atencionales se ven ms afectados en la medida que el procesamiento de la informacin se hace ms complejo y requiere mayor control de la accin, lo cual implica probablemente a la corteza prefrontal dorsolateral y corteza cingulada.

Los resultados en las funciones ejecutivas tambin son concordantes con la mayora de estudios realizados. Las fallas en estos procesos han sido hasta ahora las que ms resultados homogneos han dado para entender el dficit cognitivo de la esquizofrenia. Los pacientes esquizofrnicos han mostrado consistentemente fallas en la capacidad de inhibicin de respuestas, en la planificacin y

organizacin de tareas y en recuperarse de los errores cometidos, han presentado mayor frecuencia de perseveraciones tanto en las tareas conceptuales como

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psicomotrices, y tienen problemas para reiniciar su conducta cuando sta es interrumpida, fallas relacionadas todas ellas con funciones de la corteza pre-frontal.

En nuestro estudio la funcin ejecutiva estuvo afectada de manera importante, presentndose el mayor dficit en la prueba del Trail Making B. Adems, esta tarea permiti discriminar a los sub-grupos con mejor y peor rendimiento en las dems pruebas. Al ser una tarea que implica capacidad de representar y mantener la informacin sobre el contexto, flexibilidad mental y procesamiento viso motor constituye un proceso ms complejo. Este resultado corrobora la interpretacin que en la medida que la dificultad de la tarea aumenta se incrementa tambin el dficit en aquellos pacientes con un compromiso mayor, no pudindose entonces atribuirse las fallas slo al dficit en la atencin. El rendimiento en el Trail Making B puede considerarse como un indicador de memoria de trabajo y estara indicando una disfuncin en el circuito prefrontal dorso-lateral.

Los resultados en la prueba de Stroop Palabra-Color indican tambin una falla en la capacidad de inhibir una respuesta automtica y se correlacionan con lo hallado en las pruebas anteriores, sin embargo esta disfuncin estara ms relacionada a circuitos prefrontales ventro mediales y a la corteza cingular (Nordahl y col, 2001).

Las tareas de fluidez verbal, tanto fontica como semntica tambin fueron deficitarias, aunque el dficit fue mayor en fluencia fontica, en cambio en fluencia semntica el dficit fue inferior, y muy leve en el sub-grupo con mejor rendimiento. La fluidez verbal es considerada como una funcin ejecutiva pues implica la utilizacin de una estrategia de recuerdo para recuperar informacin del almacn de memoria a largo plazo. Los estudios de neuroimgenes han vinculado estas tareas con el lbulo frontal izquierdo y con circuitos fronto-hipocmpicos. Mientras que la tarea de fluidez fontica supone un mayor esfuerzo de recuerdo, la tarea de fluidez semntica, al incorporar una clave de recuerdo, puede ser til tambin evaluar la indemnidad de la memoria semntica, ms relacionada con el lbulo temporal. En nuestro estudio la fluidez verbal con clave semntica fue la menos afectada de las funciones ejecutivas, y siendo la "menos frontal" de ellas puede indicar indirectamente una mayor conservacin de la memoria semntica, relacionada con la corteza temporal medial.

El hallazgo de una fluidez verbal semntica menos afectada en este grupo de pacientes en remisin clnica aporta evidencias a la hiptesis de que las fallas

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prominentes en fluencia semntica en esquizofrenia, encontradas en otros estudios realizados en pacientes crnicos (Feinstein y col., 1998) y en pacientes sintomticos delirantes (Rossell y col. 1999) estaran relacionadas con una mayor incapacidad para acceder al almacen semntico, ya sea por un proceso disfuncional deteriorante de los circuitos fronto-temporales en el caso de los pacientes crnicos, o por la interferencia de los sntomas psicticos y una

desorganizacin temporal del almacn semntico en los pacientes agudos (Hemsley, citado por Green, 1998). En ambos casos, este dficit estara relacionado con el estadio de la enfermedad y no constituira necesariamente un marcador de rasgo.

En relacin a los resultados en las pruebas de memoria verbal estos fueron concordantes con los estudios que encuentran un dficit mayor en aprendizaje y evocacin y menos consistente en codificacin y reconocimiento (Silverstein y col., 1998; Hawkins, 1999; Riley y col, 2000; Tracy y col, 2001a), sugiriendo por tanto un patrn de disfuncin pre-frontal en estrategias de almacenamiento y recuerdo a largo plazo. Esta observacin se corrobor en los rendimientos de los sub-grupos en los cuales el dficit de memoria verbal en aprendizaje, recuerdo diferido y reconocimiento coincidi significativamente con el mayor dficit en funciones

ejecutivas, aunque siempre el dficit en reconocimiento fue menor que en las otras medidas de memoria a largo plazo. En cambio se pudo observar que en el grupo de mejor rendimiento el dficit en recuerdo a largo plazo fue leve y el reconocimiento fue normal. Estos hallazgos son significativos pues la medida del mejor reconocimiento a largo plazo indica que el proceso de codificacin y almacenamiento no est comprometido, o en todo caso el compromiso es menor, pudiendo atribuirse las fallas en aprendizaje y recuerdo ms a una disfuncin de la memoria estratgica.

La bibliografa sobre dficit de memoria verbal en esquizofrenia es abundante y contradictoria y la mayora incluye trabajos realizados con muestras heterogneas de pacientes crnicos o con sntomas activos, lo cual impide obtener conclusiones vlidas pues estos hallazgos pueden ser estadio-dependientes. Adems varios de estos estudios han sido hechos en pacientes recibiendo medicacin con efecto anticolinrgico, cuya efecto negativo sobre los procesos de aprendizaje estn bien demostrados (Tracy y col, 2001b). Aparentemente existe una estrecha relacin entre las fallas en memoria verbal y el estadio clnico, siendo menor el compromiso en memoria verbal cuando los pacientes se encuentran en remisin clnica (Albus y

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col. 2000) lo cual indicara que sta no sera un marcador de rasgo cognitivo primario.

En cuanto a la memoria verbal a corto plazo el dficit fue leve y similar en ambos sub-grupos, resultado que guarda relacin con los resultados obtenidos en las pruebas de procesamiento atencional menos complejo que tambin puede verse beneficiado por efecto de la medicacin recibida.

La memoria viso-espacial a corto plazo tambin estuvo comprometida en forma moderada a severa. Aunque las investigaciones en este dominio cognitivo han sido menores en esquizofrenia la mayora de ellas ha reportado fallas en forma consistente utilizando diferentes pruebas neuropsicolgicas (Hijman y col, 1998; Tracy y col, 2001b; Faustman y col, 2001). En nuestro estudio se utiliz la prueba de la FCR, que ha sido utilizada en otros estudios reportados (Hijman y col. 1998; Silverstein y col, 1998). Las mayores fallas registrados por los pacientes del estudio fueron por omisin siendo pocas las perseveraciones e intrusiones. Aparentemente la presencia de perseveraciones estara ms relacionada con muestras de pacientes con mayor deterioro, mientras que las intrusiones se observan en pacientes sintomticos con cuadros alucinatorios y delirantes por la interferencia de los sntomas positivos.

Por tanto, las omisiones en nuestro estudio indicaran ms bien fallas en las estrategias de recuerdo, aunque esto no pudo comprobarse pues no se realizaron pruebas de recuerdo diferido ni de reconocimiento. En el tipo del dibujo se observ que la capacidad constructiva espacial se mantuvo conservada, indicando una relativa preservacin de la funcin de diseo espacial dependiente de circuitos parietales.

Los resultados en la prueba de recuerdo inmediato de la FCR fueron similares en ambos sub-grupos y no se correlacionaron significativamente con ninguna otra medida neuropsicolgica lo cual podra indicar el compromiso de localizaciones o circuitos cerebrales distintos a los medidos por otras pruebas. Ya que en esta prueba la tarea supone primero la representacin interna del dibujo, organizar los componentes y graficarlos constituye no slo una tarea de memoria sin tambin de estrategias de planificacin y organizacin, y por tanto de funcin ejecutiva (Rex y col, 2000).

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Es posible que este proceso est mediado por la llamada "agenda viso espacial" de la memoria de trabajo (Baddeley, 1999) encargada de representar y mantener la informacin temporalmente, y que se ha asociado tambin a la corteza prefrontal dorso lateral pero del hemisferio derecho. Se necesitan ms estudios para corroborar esta hiptesis en la que se compare el rendimiento en esta prueba con otras de memoria viso espacial.

En cuanto a los resultados en la copia de la FCR no hubo diferencias significativas con el grupo control ni entre los sub-grupos de pacientes esquizofrnicos. Otros estudios han tenido los mismos resultados en medidas de construccin viso espacial en pacientes esquizofrnicos, independientemente de la fase o estadio clnico (Silverstein y col, 1988), lo cual indicara que esta funcin cognitiva se encontrara mayormente preservada.

Los resultados en la prueba de Matrices Progresivas de Raven tambin fueron deficitarios pero en una intensidad menor que las pruebas de atencin, funcin ejecutiva y memoria. Sin embargo, en el anlisis discriminante el sub-grupo de mejor rendimiento elev en forma importante su promedio. Aunque el rendimiento en esta prueba tiene vinculacin con procesos perceptivos viso espaciales relacionados con el lbulo parietal derecho tambin es necesaria , al igual que en la prueba de recuerdo de la FCR, mantener una representacin viso espacial para continuar con una tarea de eleccin que se va haciendo cada vez ms compleja por lo cual es una tarea que vincula un proceso viso perceptivo con una funcin ejecutiva. Estudios de neuroimagen funcional con activacin cognitiva han demostrado que en la resolucin de la prueba de matrices progresivas hay activacin del hemisferio derecho en una secuencia parieto-frontal (Gaviria y Tllez, 1995). Los resultados en la prueba de matrices progresivas pueden aportar, por tanto, evidencia a la hiptesis que el dficit cognitivo en esquizofrenia depende principalmente de una disfuncin del procesamiento de la informacin a nivel frontal en forma bilateral.

Los hallazgos en las correlacin de Pearson entre las pruebas tambin concordaron con lo esperado al encontrarse correlaciones significativas entre las diferentes pruebas de funcin ejecutiva y entre stas y las pruebas de atencin sostenida y atencin selectiva (Tabla 5). Esto puede interpretarse como que al rendimiento en estas pruebas subyacen uno o varios procesos alterados muy vinculados entre si.

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Esto concordara con los autores que proponen que los principales procesos cognitivos afectados en la esquizofrenia seran la atencin, la memoria de trabajo, la memoria estratgica y la memoria asociativa (Spitzer, 1993; Leiderman, 1998; Stone y col, 1998; Keefe, 2000). Estos procesos estaran a su vez controlados por un "procesador ejecutivo central" encargado de asignar los recursos cognitivos necesarios para cada tarea. As, los dficits en esquizofrenia en los procesos ejecutivos y en la atencin selectiva seran debidos a la disfuncin del procesador ejecutivo central que sera incapaz tanto de seleccionar los estmulos necesarios como de elegir la respuesta adecuada para cada tarea.(Green, 1998). Estudios de neuroimgenes han asociado las funciones de este procesador ejecutivo central a los circuitos que vincula la corteza dorsolateral prefrontal con el ncleo medio dorsal del tlamo y con la corteza hipocmpica y parahipocmpica (Bunney y Bunney, 2000).

Otro aspecto importante es a pesar de que los pacientes de nuestro estudio se encontraban en remisin clnica y los sntomas eran mnimos en los casos que se presentaron estos se relacionaron con un peor rendimiento en las tareas de memoria verbal y en fluencia verbal semntica pero no con las otras dimensiones cognitivas. Esto refuerza las hiptesis de que las fallas en esta dimensiones cognitivas se producen ms por efecto del estadio clnico o del curso de la enfermedad que por una disfuncin primaria. As, significativamente los sntomas positivos se correlacionaron con fallas en recuerdo inmediato y reconocimiento lo cual cabra interpretarse como efecto de la interferencia de estos sntomas sobre los procesos atencionales que impediran de esta manera el registro y codificacin de la informacin. En cambio, los sntomas negativos se correlacionaron con fallas en las tareas de aprendizaje y recuerdo diferido lo cual implicara el efecto de retardo psicomotor que estos sntomas producen.

Los resultados en memoria verbal son coincidentes con estudios realizados en pacientes de primer episodio de esquizofrenia en donde el defecto en memoria verbal es mnimo o se encuentra slo en aprendizaje serial pero no en recuerdo con clave ni en reconocimiento (Lussier y Stip, 2000; Riley y col, 2000). Este perfil cognitivo estara por tanto ms relacionado a una disfuncin ejecutiva dependiente de circuitos fronto-hipocmpicos que a una disfuncin "localizada" del cortex temporal, lo cual tambin ha sido corroborado en estudios de neuroimgenes en donde se ha encontrado, por un lado, una reduccin bilateral de la corteza dorsolateral prefrontal y del hipocampo en imgenes de RM en pacientes nunca

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medicados (Bertolino y col, 1998), y por otro una hipoactividad en regin frontal inferior izquierda ante tareas de memoria verbal y registro simultneo de SPECT (Nohara y col., 2000).

Aunque otros estudios sostienen que los dficits en memoria verbal en esquizofrenia se presentan en forma significativa tambin en recuerdo con clave y en reconocimiento y estaran relacionados a alteraciones de la corteza temporal medial, al revisar su metodologa se encuentra que los grupos de pacientes estudiados han sido generalmente pacientes sintomticos o crnicos (Feinstein y col, 1998; Rushe y col, 1999; Goldberg y Gold, 2000). Esto corroborara la apreciacin de Heaton (1994) y Silverstein (1998) acerca de que los dficits de memoria en pacientes esquizofrnicos son ms severos en estadios sintomticos y en cursos crnicos, mientras que en los pacientes con mejor evolucin los dficits podran atribuirse en forma secundaria a fallas atencionales o de estrategias de recuerdo.

7.2. Marcadores de rasgo vs. marcadores de estado

Los resultados de nuestro estudio sugieren la posibilidad de que los dficits en atencin y en las funciones ejecutivas sean disfunciones primarias y constituyan por tanto marcadores neurocognitivos de rasgo en esquizofrenia, mientras que las alteraciones en los otros dominios cognitivos estaran ms en funcin de la fase de la enfermedad y de su evolucin, constituyndose en marcadores de estado. Aunque no existe en las publicaciones revisadas un consenso sobre esta afirmacin parece evidente que los pacientes con mejor evolucin o en estadios iniciales no presentan mayormente un dficit generalizado, el cual es ms frecuente en

poblaciones de pacientes crnicos o afectados ms severamente.

Sin embargo, tampoco puede descartarse la posibilidad de que existan subpoblaciones de pacientes en quienes la alteracin cognitiva comprometa otras dimensiones desde el inicio de la enfermedad. Por ejemplo, en nuestro estudio, a pesar de que los pacientes se encontraban en remisin clnica y con sintomatologa mnima o ausente, se encontraron diferencias en rendimiento cognitivo, con mayor compromiso de memoria en uno de los sub-grupos, aunque siempre el compromiso en atencin y funcin ejecutiva fue mayor. En el contexto de la teora que ve a la esquizofrenia como una alteracin del neurodesarrollo es posible especular que

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algunos pacientes tengan comprometidos un mayor nmero de redes neuronales que otros pudiendo entonces presentarse como fenotipos cognitivos diferentes, pero siendo siempre mayor el dficit atencional y ejecutivo.

Algunos estudios recientes han aportado evidencias para lo sugerido anteriormente. As, Albus y col (2000) en un estudio de seguimiento de dos aos en pacientes de primer episodio encontr que luego del tratamiento los pacientes mejoraron en las medidas de aprendizaje verbal y velocidad motora pero no en memoria visual ni en pruebas de funcin ejecutiva, siendo los dficits ms pronunciados en atencin selectiva y procesamiento viso motor, lo que lo lleva a sugerir que estos dficits reflejaran una variable de rasgo que subyace a la enfermedad mientras que las funciones de memoria parecen ser ms estado-dependientes.

7.3. Posibles correlaciones neuroanatmicas y neurofuncionales

Las correlaciones neuroanatmicas del dficit cognitivo en esquizofrenia han sido sugeridas en varios trabajos pero, al igual que en el caso de las evaluaciones neuropsicolgicas, los grupos de pacientes estudiados han sido muy heterogneos en cuanto a fase de la enfermedad, tipo clnico y evolucin. Los resultados de nuestro estudio parecen indicar que en pacientes en fase de remisin y con evolucin favorable los circuitos comprometidos en forma primaria seran aquellos que subyacen a los procesos atencionales y ejecutivos, es decir, los circuitos prefrontales-subcorticales.

Una disfuncin en el circuito que vincula la corteza prefrontal dorsolateral con el ncleo ventro medial del tlamo a travs del cuerpo estriado estara relacionado con la incapacidad para filtrar los estmulos y elegir la respuesta apropiada; una disfuncin entre el circuito prefrontal ventro medial y cingular sera responsable de la incapacidad para inhibir las respuestas automticas y una disfuncin en los circuitos prefrontales - hipocmpicos y parahipocmpicos explicaran la incapacidad utilizar la memoria de trabajo y la memoria asociativa. Esta disfuncin sera

primaria y anterior al primer brote de la enfermedad y tal como han sugerido autores como Frith (1995), y Goldman-Rakic (1998) podra explicar inclusive los sntomas psicticos positivos y negativos al ser incapaces los circuitos pre-frontales de controlar adecuadamente el procesamiento de la informacin.

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Frith (1988) propone que los sntomas negativos de la esquizofrenia reflejaran un defecto en el inicio de la accin espontnea, mientras que los sntomas positivos reflejaran un defecto en el control interno o monitores de la accin. Seala que el inicio espontneo de la accin dependera de sistemas cerebrales que conectan la corteza prefrontal con los ganglios basales, mientras que el control interno de la accin espontnea dependera de las conexiones entre la corteza prefrontal y el hipocampo, va la corteza parahipocmpica y la corteza cingulada.

Por su parte Goldman-Rakic (1998) considera que la falla fundamental en la esquizofrenia es una falla en los procesos mediante los cuales el conocimiento figurativo gobierna la conducta. Esta autora propone que las rutas neuronales de la corteza pre-frontal actualizan los modelos internos de la realidad para reflejar las cambiantes demandas ambientales y la informacin que va llegando, guiando as la memoria de trabajo y el comportamiento inmediato. Si estas rutas neuronales fallan el cerebro ve al mundo como una serie de acontecimientos desconectados, a modo de sesin de diapositivas y no como una secuencia continuada. El resultado sera el comportamiento esquizofrnico, dominado por la estimulacin inmediata y no por un equilibrio entre la informacin actual, la pasada y la interiorizada.

Los estudios de neuroimgenes dan soporte a las hiptesis anteriores en la medida que mientras que en pacientes sintomticos se puede encontrar patrones muy dispares de hiperactivacin o dficit funcional, en cambio en estudios en pacientes en remisin los dficits son ms consistentes slo en regiones pre-frontales e hipocmpicas. Por ejemplo, en estudio que investig la relacin entre la psicopatologa y las imgenes de SPECT en un grupo de pacientes esquizofrnicos en fase sintomtica y luego en fase de remisin se encontr que durante la fase activa de la enfermedad se produca un patrn de imgenes de hipofrontalidad e hipotemporalidad, mientras que despus de la remisin la hipofrontalidad apareci slo en dos de cuatro regiones frontales estudiadas mientras que la

hipotemporalidad desapareci completamente (Erkwoh y col, 1999).

Tambin ha recibido especial atencin la funcin del tlamo en el origen de los dficits cognitivos (Andreasen, 1994, citado por Green, 1998; Korn, 2000), habindose encontrado disminucin de tamao en forma consistente en varios estudios de fMR, tanto en pacientes crnicos como de primer episodio, postulndose que una anormalidad en esta estructura podra explicar la mayora de la psicopatologa en esquizofrenia, la cual podra ser racionalmente explicada como

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el resultado de anormalidades en la filtracin de estmulos, la focalizacin de la atencin y la entrada sensorial. Aunque esta ltima hiptesis podra explicar las fallas atencionales sera insuficiente para explicar los dficits ejecutivos, pues en pacientes medicados en los cuales se mejoran los procesos atencionales los dficits ejecutivos persisten.

7.4. Limitaciones del presente estudio

Una limitacin del presente estudio es el tamao de la muestra a pesar de lo cual se pudo encontrar diferencias significativas con el grupo control. Sin embargo, al discriminar los dos sub-grupos de pacientes el efecto del tamao impidi aplicar otras medidas de anlisis. Otra limitacin fue la falta de datos acerca de la historia farmacoteraputica de cada paciente desde el momento del inicio de la enfermedad hasta el momento de su evaluacin para el estudio, lo cual podra dar luces sobre las causas de la diferencia en los rendimientos cognitivos entre los sub-grupos

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8. CONCLUSIONES

1.

El estudio permite sugerir que los pacientes esquizofrnicos presentan dficits en atencin y en funcin ejecutiva como posibles marcadores de rasgo cognitivo.

2.

Los marcadores de rasgo del dficit cognitivo dependeran fundamentalmente de alteraciones bilaterales en los circuitos pre-frontales dorso lateral, ventro medial y cingular y sus conexiones tlamo-estriadas e hipocmpicas .

3. Las alteraciones de memoria a largo plazo en esquizofrenia, tanto verbal como viso espacia, enfermedad. parecen depender ms de estadio clnico y del curso de la

4. Los estudios sobre procesos cognitivos en esquizofrenia deben realizarse en grupos homogneos de pacientes que compartan caractersticas de tipo clnico, fase y curso de la enfermedad, as como tipo de medicacin y adaptacin socio-ocupacional para evitar resultados espurios dependientes sumatoria de caractersticas dispares. de la

5.

La evaluacin neurocognitiva del paciente esquizofrnico debe constituir un procedimiento necesario en toda evaluacin clnica pues permite identificar dficits que pueden pasar inadvertidos en la evaluacin rutinaria y que sin embargo pueden condicionar rendimientos socio-ocupacionales disfuncionales. En este aspecto el Short Test of Mental Status (STMT) puede significar un instrumento valioso de rastreo cognitivo.

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