Principios Bsicos de la Farmacologa

Dr. J.Bruno Montoro Ronsano Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona

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Organismo Farmacocin tica Farmacocintica Farmacodinamia

Xenobi tico Xenobitico F rmaco / Droga Frmaco

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Frmaco (Phrmakon, ): -Una sustancia que se utiliza para el diagnstico, el alivio, el

tratamiento y/o la curacin de la enfermedad, as como para su prevencin -Una sustancia capaz de modificar la estructura y/o las funciones de un organismo vivo

Farmacologa (Phrmakon Logon, ):

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Farmacodinamia:
-El Efecto bioqumico-fisiolgico que desarrolla el Frmaco en el organismo -El efecto es consecuencia de la interaccin con componentes de estructura macromolecular: Mecanismo de Accin -El mecanismo de accin se evala a nivel molecular: el Frmaco interacta con otras molculas Receptor-, originando la accin farmacolgica

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El Receptor Farmacolgico:
-Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula en un rea fisiolgica concreta Lugar de Accin del Frmaco-Estructuralmente Especfica para un mediador interno hormona, autacoide-, al que el Frmaco mimetiza y con el que compite -La Unin qumica con el Receptor es, en general Reversible (fuerzas de van der Waals, puentes de H, hidrofilia/fobia), y raramente irreversible (enlace covalente)

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Interaccin Frmaco - Receptor:
-Afinidad: capacidad de unin del Frmaco al Receptor -Actividad Intrnseca: capacidad para producir la accin, tras la unin al receptor -Accin Farmacolgica: cambio concreto que provoca el Frmaco -Efecto Farmacolgico: manifestacin observable de la Accin Farmacolgica -Potencia: cantidad en peso- de Frmaco requerida para un Efecto -Tolerancia: prdida del Efecto, tras la administracin de dosis repetidas (Taquifilaxia: si se desarrolla rpidamente)

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Tipos de Frmacos, con relacin al Receptor:
-Agonista: tiene Afinidad y Actividad Intrnseca -Antagonista: tiene Afinidad, pero no Actividad Intrnseca -Agonista parcial: tiene Afinidad y cierta Actividad Intrnseca -Agonista-antagonista: efecto de un Agonista parcial ante un Agonista -Agonista inverso: tiene Afinidad y Actividad Intrnseca, pero inversa

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Tipos de Receptores:
-Asociados a canales inicos: se estimula la apertura del canal. Muy rpidos
(milisegundos)

-Acoplados a Protenas G: la mayora de los receptores. Agonista, receptor,

protenas G (transductores) y efectores celulares (enzimas y/o canales inicos)

-Con actividad enzimtica propia: la misma protena reconoce el ligando

(extracelular) y activa el enzima (intracelular)

-Receptores intracelulares: la unin es intracelular. Muy lentos (horas)

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Representaciones grficas:

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Accin Farmacolgica sin Receptor:
-Inhibicin enzimtica -Propiedades Fsico-Qumicas: -Osmticas -Quelantes -Carga elctrica -Tensioactiva -Radioistopos y Radiopacos

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Farmacocintica:
-El Efecto o los mltiples procesos- que el organismo desarrolla sobre el Frmaco -Analiza, interpreta y describe el movimiento del frmaco en el organismo -Comprende los procesos de Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin

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Anlisis Farmacocintico, Tipos:
-Compartimental: El Modelo reproduce el proceso fisiolgico, cada fase, los datos experimentales se ajustan -por regresin no lineal- a la ecuacin matemtica del modelo.

Ct = A e-t + B e-t
Monocompartimental Bicompartimental

-No-compartimental: No existe un modelo fisiolgico, se integra matemticamente la curva.

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100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 U.I./100ml
2-comp 1-comp

horas

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100 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20
AUMC

80 60 40 20 0 25 30

U.I.*h/100ml

U.I./100ml

horas
AUC

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Parmetros cualitativos: Caracterizan el proceso

Vdss Cl MRT T1/2 AUC

Volumen aparente en el que el frmaco se diluye, en el estado estacionario, en el organismo Capacidad del organismo para eliminar un frmaco, expresado como el volumen que es liberado de frmaco por unidad de tiempo Tiempo medio de permanencia del frmaco en el organismo Tiempo en que la concentracin de frmaco disminuye a la mitad

Parmetros cuantitativos: Expresan cantidad/exposicin

Cmax

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Absorcin: Estructura de la Membrana:
LPIDOS DE LA MEMBRANA PROTENAS DE LA MEMBRANA A. LPIDOS POLARES 1. FOSFOGLICRIDOS Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina Fosfatidilserina 2. ESFINGOLPIDOS Esfingomielina Cerebrsidos Ganglisidos B. LPIDOS NO POLARES Triglicridos Colesterol Protenas Receptor: Colinrgicos, Adrenrgicos, Muscarnicos, Nicotnicos, Histaminrgicos, Serotoninrgicos, otros. Protenas Bomba: de cloruros, Na+, K+, ATP asa, I-, Ca++, ATPasa, de catecolaminas, otras. Protenas Enzimas: Fosfolipasa A2, COX 1, COX 2, Adenilciclasa, Acetilcolinesterasa, NAcetiltranferasas, Metiltransferasas, COMT, MAO, Dopadecarboxilasa, Tirosinhidroxilasa, otras Protenas Canal: Canales de Ca++, Canales de Na+, otros

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Absorcin: Mecanismos: Absorcin pasiva o difusin pasiva Absorcin activa o transporte activo Filtracin o difusin acuosa Difusin facilitada Pinocitosis

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Absorcin: Factores:
1-Solubilidad: Es ms rpida en solucin acuosa, < en oleosa y < an en
forma slida

2-Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De

ella depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del frmaco

3-Concentracin del frmaco: A mayor concentracin, mayor absorcin.

4-Circulacin en el lugar de absorcin: a > circulacin > absorcin 5-Superficie de absorcin: a > superficie, > absorcin, (mucosa alveolar o intestinal, gran absorcin) 6-Va de administracin: Fundamental en la absorcin

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Va IV IM SC Oral Biodisponibilidad(%) Caractersticas 100 (por definicin) 75 a < 100 75 a < 100 5 a <100
De inicio ms rpido A menudo son posible volmenes grandes; puede ser dolorosa Volmenes menores que en la IM; puede ser dolorosa La ms conveniente; el efecto de primer paso puede ser significativo Menos efecto de primer paso que en la oral A menudo de inicio muy rpido Por lo general, absorcin muy lenta; usada por carecer de efecto de primer paso, tiempo de accin prolongado

Rectal 30 a < 100

IH 5 a < 100

TD

80 a < 100

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Absorcin VO: Factores: FISIOLGICOS

FISICO-QUMICOS

pH gstrico Trnsito y dilucin gastrointestinal Peptidasas Permeabilidad intestinal Especificidad de localizacin Flujo glicoprotena-P Citocromo P-450 en pared intestinal Degradacin bacteriana Primer-paso heptico

Disolucin Solubilidad Peso molecular Log P Solvatacin potencial Agregacin Interaccin con alimentos y mucus Perfil de liberacin

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Biodisponibilidad:
Dosis disponible Dosis eliminada
Pared intestinal

Hgado
Vena porta

Luz intestinal

4% 74%

10%

12%

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Efecto de primer paso:
Los Frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas presentes en la pared intestinal y en el hgado, antes de acceder a la circulacin sistmica

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Metabolismo:

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Metabolismo: Sistema enzimtico Citocromo P-450:

CYP2C 15-20% CYP2D6 25-30%

CYP2E1 ~2% CYP1A2 ~3%

CYP3A ~55%

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Excrecin: Renal:
a) Filtracin glomerular: Farmacos libres y Metabolitos b) Reabsorcin tubular pasiva: Tbulos proximal y distal. Influencia del pH c) Secrecin tubular activa: Bomba de secrecin de cidos y bases dbiles

Biliar y Fecal:
a) Frmacos inalterados no absorbidos b) Metabolitos en bilis, por transporte activo. Circulacin enteroheptica

Pulmonar:
a) Lquidos voltiles y gases: Anestsicos generales, alcohol, disolventes

Lctea:
Importante: efecto en el lactante

Otras vas:
Saliva: difusin simple, frmacos no ionizados. Sudor. Lgrimas. Piel, pelos

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Farmacocintica / Farmacodinamia: Modelos PK/PD
Concentracin

Farmacocintica conc. vs tiempo

Farmacodinamia conc. vs efecto

Efecto

Tiempo

Concentracin (log)

PK / PD efecto vs tiempo
Efecto

Tiempo

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Perfiles PK/PD:

Time >MIC
(time-dependent killing)
MIC

AUC24 /MIC
(concentration-dependent killing)
MIC

Penicillins Cephalosporins

Aminoglycosides Quinolones

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Perfiles PK/PD:
10

Log10 CFU/Thigh at 24 Hrs

8 6 4 2 0 10

100

1000 1

10

100

1000 0

25

50

75 100

24-Hr AUC/MIC

Peak/MIC

Time Above MIC

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Perfil PK/PD: Determina:
-Eficacia y/o seguridad del Frmaco -Duracin del Efecto Teraputico -Va de administracin y Formulacin farmacutica -Esquema posolgico (dosis e intervalo) -Coste del tratamiento

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Farmacognosia: Origen de los Frmacos:
A- Vegetal: Obtenidos de una planta o parte de ella. Alcaloides B- Animal: Obtenidos de mamferos. Hormonas, anticuerpos C- Mineral: De naturaleza mineral. Sales minerales, gases, elementos D- Sinttico: Sntesis qumica, la principal fuente de obtencin de frmacos E- Semisntsis: Modificando la estructura qumica de molculas naturales F- Biotecnologa: Hibridacin, Transferencia gnica (recombinacin de ADN)
y Terapia Gnica

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Biotecnologa: Expectativas de desarrollo:
Frmacos Biotecnolgicos: 35 % de las Nuevas Sustancias Activas -37- comercializadas en 2001 Frmacos en Investigacin Clnica (1996-1998), que se comercializan: 34 % Biotecnolgicos, 8 % Entidades Moleculares
success product that focus on targeted treatment in specific disease states by using knowledge based on genomics, proteomics, and metabolomics

Prximos 10 15 aos: 50 % de las Nuevas Sustancias Activas, slo Anticuerpos

(Informe Pharma 2010: The Threshold to Innovation. IBM Bussiness Consulting Services, NY, 2002)

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Biotecnologa: Expectativas de desarrollo:

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...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podra ser considerada como una ciencia y no un arte William Osler, 1892

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CAUSA DE VARIABILIDAD
FACTORES FISIOPATOLGICOS

CONSECUENCIAS Afectan a la farmacocintica y farmacodinmica Aumenta el aclaramiento Disminuye el aclaramiento

(edad, enfermedad, etc.)

INTERACCIONES

Induccin Inhibicin
VARIACIONES GENTICAS

Receptores, enzimas, etc. Interaccin entre frmaco y dianas Transportadores (MDR1, Glicoprotena-P) Farmacocintica Enzimas (CYP P450) Afecta al metabolismo de frmacos. Cambios en la biodisponibilidad y el aclaramiento

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Todo est en el Genoma ... Farmacogenmica: Influencia del Genoma (completo) sobre el Efecto de un Frmaco Farmacogentica: Anlisis de la base gentica de la variacin en la respuesta a un Frmaco (Eficacia y/o Seguridad) en un gen Protemica: Traduccin de la Informacin gentica en nuevos Frmacos y Dianas de Frmacos

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GENOTIPO
Concentracin

WT/WT AUC=100

WT/V AUC=200

V/V AUC=400

Metabolismo

Tiempo (h) Eficacia

Tiempo (h) Toxicidad

Tiempo (h)

Eficacia y Toxicidad

% Respuesta

Toxicidad

Eficacia Toxicidad Eficacia

AUC

AUC

AUC

Heterogeneidad en la respuesta Eficacia + + + + 65% 32% 9% 79% 40% 10% 80% 40% 10% Toxicidad Baja (5%) Baja Baja Moderada (15%) Moderada Moderada Alta (80%) Alta Alta

Respuesta polignica

+ + + + +

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Farmacoepidemiologa:
Estudio de los determinantes, caractersticas y efectos del uso de los Frmacos en grandes poblaciones Examina las diferencias entre la experimentacin controlada y la prctica habitual con Frmacos Analiza el impacto real del uso de los Frmacos en la prctica clnica habitual

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Farmacovigilancia:
Conjunto de mtodos, observaciones y registros que permiten durante la etapa de comercializacin o uso expandido de un Frmaco detectar reacciones adversas y eventualmente, efectos farmacolgicos o teraputicos beneficiosos, no previstos en las etapas previas de control y evaluacin de un Frmaco

Reaccin Adversa a Medicamento:

Cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica (OMS)