Utilizacin de la radiacin de microonda para la sntesis de cumarinas y compuestos quinolnicos

Florinella Muoz, Juan Castillo, Mercedes Cueva y Tatiana Noboa Departamento de Ciencias Nucleares (DCN) florinella.munoz@epn.edu.ec

Resumen En la actualidad, la radiacin de microondas se aplica en la sntesis orgnica con excelentes resultados, por la obtencin de productos de alto valor agregado, por la sustancial reduccin de tiempos de reaccin y por la mejora de los rendimientos estimados. Los productos seleccionados en este trabajo son una cumarina: Etil 3-Carbetoxi cumarina y un compuesto quinolnico: Quinaldina. Estos compuestos tienen importancia comercial, industrial y medicinal. Para la sntesis de la cumarina se seleccion como reaccin modelo la condensacin de Knoevenagel. En el caso del compuesto quinolnico la reaccin seleccionada para el mtodo en microonda fue la reaccin de Doebner-Von Miller sin solvente, y en el mtodo convencional, la misma reaccin con solvente. La tcnica analtica utilizada para la caracterizacin preliminar de los reactivos y productos fue la espectrofotometra UV-Vis, con lo cual se determin la longitud de onda para la posterior identicacin y cuanticacin de la cumarina y del compuesto quinolnico. Los resultados de la sntesis por la aplicacin de los mtodos convencional y no convencional permitieron comparar los rendimientos entre las dos metodologas y analizar la inuencia de la cantidad de catalizador y el tiempo de irradiacin en la conversin. Para identicar y cuanticar el producto sintetizado, se utiliz la cromatografa lquida de alta eciencia (HPLC). El tiempo de sntesis en microondas para obtener la mxima conversin de los dos productos fue de 1 min y la cantidad de catalizador que permiti obtener los mejores rendimientos fue del 2 % molar de piperidina, para la sntesis de cumarina y del 4 % molar de cido clorhdrico, para la obtencin del compuesto quinolnico. Adems, se conrmaron las ventajas de la sntesis por microonda, puesto que las conversiones totales fueron del 89,64 % para la Etil 3-Carbetoxi cumarina y del 20,18 % para la Quinaldina, frente a las logradas con el mtodo convencional del 80,50 % de la cumarina en 100 min y del 12,84 % del compuesto quinolnico en 60 min. Palabras claves: Radiacin de microondas, sntesis orgnica, sntesis en microonda, compuesto quinolnico (Quinaldina), y cumarina (Etil 3-Carbetoxi cumarina). Abstract Nowadays, microwave radiation is applied in organic synthesis with excellent results to obtain products with high added value and a substantial reduction in reaction times and improving yields. The selected compounds for this project were Ethyl 3-Carbethoxy coumarin and Quinaldine. These organic compounds are important in the commercial, industrial and medicinal area. Knoevenagel condensation was used as a model reaction for the coumarin. For the Quinaldine, a solvent-free Doebner-Von Miller microwave method was tested to compare with the same method including solvent. To determine the wavelengths for later identication and quantication of the coumarin and quinolinic compound was used UV-Vis spectrophotometry. The results after application of the conventional and unconventional methods were used to compare yields and analyze the inuence of catalyst quantity and irradiation time. High performance liquid chromatography (HPLC) technique was used to identify and quantify the synthesized products. The time of microwave synthesis to obtain the maximal conversion for both products was 1 min and the amount of catalyst that yielded the best performance was 2 % mol of piperidine for coumarin and 4 % mol of hydrochloric acid for compound quinolinic. Additionally, the advantages of microwave synthesis were veried, since total conversions were 89,64 % for Ethyl 3-Carbethoxy coumarin and 20,18 % for Quinaldine, results that are higher than those achieved with the conventional methods; these were 80,50 % for the coumarin in 100 min and 12,84 % of quinolinic compound in 60 min. Keywords: Microwave radiation, organic synthesis, synthesis under microwaves, quinolinic compound (Quinaldine), and coumarin (Ethyl 3-Carbethoxy coumarin).

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Introduccin

La qumica de microondas es una tecnologa que se ha desarrollado potencialmente en los ltimos aos, especialmente en el rea de los productos farmacuticos, pues permite redenir las reacciones en las que el factor trmico juega un papel esencial. Esta tcnica logra reducir los tiempos de reaccin sustancialmente y aumentar el rendimiento de las reacciones qumicas [1]. Se dispo- Figura 1. Esquema de la reaccin modelo para la sntesis de ne en el mercado de equipos especializados para sntesis cumarinas - Condensacin de Knoevenagel. en microondas, segn las especcas condiciones de la reaccin. La reaccin modelo para la sntesis del compuesto Antes del uso potencial de la radiacin de microon- quinolnico es la reaccin de Doebner-Von Miller; que das en la sntesis orgnica, las cumarinas y los compues- es la condensacin de una amina aromtica con un altos quinolnicos, al ser metabolitos secundarios de plan- dehdo aliftico, en presencia de un cido mineral, como tas, deban ser obtenidos solo por procesos de extraccin se observa en la Figura 2. Para la sntesis de quinaldina, con el uso de solventes [2]. El desarrollo de esta tecno- el derivado de la anilina intermedio puede considerarse loga de sntesis no convencional ha permitido la obten- formado a partir de aldehdo crotnico (preparado in sicin de estos compuestos con aumento de rendimiento y tu por condensacin aldlica del acetaldehdo), que prorentabilidad, con ahorro de tiempo y la disminucin de duce con la anilina un cierre de anillo y origina la 2 metil desechos. 1,2 dihidroquinolina, la cual en presencia de un agente La sntesis de derivados quinolnicos con el uso de de deshidrogenacin se oxida a quinaldina [3]. radiacin de un microondas no ha sido estudiada en el Ecuador; sin embargo, a nivel internacional, se han realizado varios estudios que utilizan diferentes mecanismos. As, se han sintetizado compuestos quinolnicos mediante va de condensacin de tres componentes para obtener nuevas molculas de inters biolgico [5] y a travs de la aplicacin del mecanismo de Doebner y Fried- Figura 2. Esquema de la reaccin modelo para la sntesis del lnder, se logr obtener compuestos quinolnicos contra compuesto quinolnico - Reaccin de Doebner-Von Miller. la malaria y la tuberculosis [12]. Las mayores aplicaciones de las cumarinas se dan debido a su accin antibacterial, antibitica, anticoagulante, carcinognica, estrognica, hepatxica y fotosensibilizadora en anlisis, que poseen estos compuestos [11]. Se destaca su uso en saborizantes, medicamentos y perfuLas cumarinas pueden ser sintetizadas por varios mes [9]. mtodos, tales como el reordenamiento de Claisen Por otro lado, se ha encontrado que los compuestos Smith, la reaccin de Perkin y la reaccin de Pechmann quinolnicos tambin poseen propiedades antimicrobia- Duisberg [4]. Sin embargo, en este estudio se escogi la nas, antimalricas y antibacteriales [7]. condensacin de Knoevenagel, que es una reaccin que se desarrolla entre un aldehdo aliftico o aromtico, con un grupo metileno activo en presencia de un catalizador 2 Materiales y mtodos bsico. Con la radiacin de microondas no se obtienen solo mejoras en cuanto a los rendimientos y a los tiempos de reaccin en comparacin con las tcnicas convencionales, sino que tambin se puede trabajar sin la adicin de solventes [12]. Esta reaccin permite la sntesis de cumarinas me- 2.1 Equipos y materiales diante la ciclacin del grupo lactona, sin la presencia Para la caracterizacin de reactivos y productos se usade solventes, en los procesos efectuados con microondas ron una balanza analtica DENVER (d = 0, 1 mg), un [6]. espectrofotmetro UV-Vis HITACHI y una micro pipeta La condensacin de Knoevenagel es una reaccin de BOECO (100-1000 L). importancia en la qumica orgnica por ser un camino Para los procesos de sntesis orgnica, se utilizaron: especial y una variante Doebner [8]. En ella, el aldeh- una balanza analtica CITIZEN (d = 0, 1 mg), reactores do o sus derivados reaccionan con un ster, en presencia de ten SAVILLEX (60 mL), un equipo de extraccin de una amina como catalizador, usualmente piperidina, Soxhlet Modelo K_1/6 ILMABOR, un horno microondas como se observa en la Figura 1. domstico PANASONIC (120-1200 W). En el anlisis de productos fueron utilizados: una coEn el caso de la la sntesis por condensacin de Knoevenagel de la Etil 3-Carbetoxi cumarina, los reactivos son lumna Agilent HPLC-Columns, ZORBAX Eclipse XDB C18 Analytical 4, 6 150 mm, 5 m para la deteccin de el salicilaldehdo y el dietil malonato [10].
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las cumarinas y una columna Agilent HPLC-Columns, 2.2 Reactivos ZORBAX Eclipse Plus - C18 Analytical 4, 6 150 mm, 5 m para el anlisis de los compuestos quinolnicos y Los reactivos usados para la sntesis de la Etil 3un equipo HPLC AGILENT con detector UV-Vis y FLD- Carbetoxi cumarina, se presentan en la Tabla 1 y los neVWD. cesarios para la sntesis de la Quinaldina en la Tabla 2.
CAS 105-53-3 64-17-5 1846-76-0 67-56-1 110-89-4 90-02-8 Nombre Dietil Malonato Etanol (absoluto) Etil 3-carbetoxi cumarina Metanol (grado HPLC) Piperidina Salicilaldehdo Frmula Molecular C7 H12 O4 C2 H6 O C12 H10 O4 CH4 O C5 H11 N C7 H6 O2 PM [g/mol] 160,17 46,07 218,21 32,04 85,20 122,12 Pureza [ %] 99 Marca Sigma-Aldrich Merck Sigma-Aldrich Merck Sigma-Aldrich Sigma-Aldrich

99, 8
99,5

99, 995
99 98

Tabla 1. Principales propiedades de los reactivos utilizados para la sntesis de Etil 3-Carbetoxi cumarina. CAS 7647-01-0 62-53-3 64-17-5 91-63-4 67-56-1 75-07-0 Nombre cido clorhdrico (c) Anilina Etanol (absoluto) Quinaldina Metanol (grado HPLC) Acetaldehdo Frmula Molecular HCl C5 H5 NH2 C2 H6 O C9 H6 NCH3 CH4 O CH3 CHO PM [g/mol] 36,46 93,13 46,07 143,19 32,04 44,05 Pureza [ %] 37,3 98,5 Marca Merck BDH Merck Sigma-Aldrich Merck BDH

99, 8
Purum

99, 995
99

Tabla 2. Principales propiedades de los reactivos utilizados para la sntesis de la Quinaldina.

2.3
2.3.1

Mtodos
Caracterizacin del horno microondas

Se sometieron a radiacin del microondas, fragmentos de papel ltro impregnados con solucin acuosa de 50 g/L de cloruro de cobalto. Este procedimiento permiti establecer las zonas de mxima incidencia de la radiacin a travs del cambio de color de rosado a celesteazulado: Se evalu la intensidad de la radiacin de microondas para cada nivel de potencia, a diferentes tiempos, y se determin el mejor nivel de potencia a utilizarse 2.3.3 Sntesis por el mtodo convencional y la ubicacin de los reactores dentro del horno microonPara la sntesis convencional, se instal un sistema de das para su mayor irradiacin. reujo, mediante el uso de un equipo Soxhlet con calentamiento directo. Se utiliz como solvente etanol abso2.3.2 Caracterizacin de sustancias por luto, y a este se le adicion la mezcla reactiva. La cantiespectrofotometra UV-Vis dad de solvente usada para cada producto se indica en Debido a la naturaleza de los reactivos necesarios pa- la Tabla 3, donde se muestran los dos tiempos de calenra la sntesis, segn las reacciones modelo seleccionadas tamiento.
Producto Etil 3-Carbetoxi cumarina Quinaldina Cantidad de solvente [ % ] 90 96 Relacin molar 2/3 1/4 Reactivo limitante Salicilaldehdo Anilina Tiempo de calentamiento [min] 100 60

para la cumarina (Condensacin de Knoevenagel) y para el compuesto quinolnico (Reaccin de Doebner-Von Miller), se estableci la necesidad de caracterizar las sustancias en reaccin: reactivos y productos, mediante un barrido en la zona del UV con la ayuda de un espectrofotmetro. Con base en los espectros obtenidos, se estableci la longitud de onda adecuada para la construccin de las curvas de calibracin en el HPLC.

Tabla 3. Parmetros utilizados para el desarrollo del mtodo convencional de sntesis.

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Para la sntesis de la cumarina, primero se aadi el salicilaldehdo, sobre el que se coloc el dietil-malonato y el catalizador bsico en las cantidades que se indican en la Tabla 4. Esta mezcla reactiva se mantuvo en reujo por un periodo de 100 min.

2.3.4

Sntesis en microondas

Para el caso de la sntesis del compuesto quinolnico, el orden de los reactivos fue primero el acetaldehdo, luego el catalizador cido citado en la Tabla 4 y, nalmente, la anilina. Esta mezcla resultante se mantuvo en reujo por 60 min.

El trabajo previo al desarrollo de las reacciones fue establecer el reactivo limitante y la proporcin de este respecto a los otros reactivos. Adems, se jaron, mediante pruebas preliminares, los rangos de catalizador y los tiempos de irradiacin de microondas a probar.
Producto Etil 3-Carbetoxi cumarina Quinaldina Nombre del catalizador Piperidina cido clorhdrico

Para la sntesis en microondas, se realiz un diseo factorial de dos variables: tiempo de irradiacin y cantidad de catalizador. Cada variable tuvo tres niveles, con un total de 9 posibles combinaciones a probar, segn el detalle de la Tabla 4. Se evaluaron dos variables de salida: la conversin total alcanzada y la variacin de la conversin entre el tiempo cero y el tiempo nal de irradiacin. La conversin total indica el rendimiento de la reaccin por el efecto combinado entre el tiempo de irradiacin al que se expone la mezcla reactiva y la cantidad de catalizador que se agrega en cada combinacin posible, desde el momento en que se ponen en contacto los elementos de la reaccin. La variacin de la conversin corresponde al rendimiento observado desde que inicia el proceso de calentamiento. Esta diferenciacin se establece dado que por la simple mezcla de los reactivos, ya se presenta una conversin inicial, como consecuencia de la accin del catalizador.
Cantidad de catalizador [ % mol] 1,0 2,0 1,5 4,0 2,0 6,0 Tiempo de irradiacin [s] 30 30 60 60 120 90

Tabla 4. Parmetros del diseo experimental.

La mezcla reactiva sometida a radiacin se prepar en el mismo orden especicado en el mtodo convencional, sin solvente, en un recipiente de ten con cierre hermtico. El reactor con la mezcla reactiva se someti
Producto Etil 3-Carbetoxi cumarina Quinaldina Enfriamiento [min] 15 5

a calentamiento por microondas al nivel de potencia seleccionado. En la Tabla 5 se indican las condiciones establecidas para el desarrollo de la sntesis orgnica en el horno domstico de microondas. Tiempo de irradiacin [s]
30 30 60 60 120 90 Nivel de Potencia 10 9 Potencia [W] 1200 1080

Tabla 5. Parmetros de operacin de la sntesis en el horno microondas.

2.3.5

Preparacin de muestras

Una vez terminada la reaccin, las muestras se sometieron a enfriamiento y agitacin manual, previa la toma de la alcuota necesaria para el anlisis, tanto en el mtodo convencional como en el mtodo con microondas. Se tomaron alcuotas antes y despus de la irradiacin, las que se diluyeron con metanol grado HPLC y se ltraron con papel ltro con poro de 0, 45 m para obtener los viales necesarios. 2.3.6 Anlisis de las muestras y cuanticacin de los productos mediante Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC)

Para establecer los parmetros de operacin del HPLC, se realizaron pruebas preliminares con las mezclas reac-

tivas resultantes, hasta lograr las mejores condiciones de separacin que permitieron la identicacin y cuanticacin de los productos sintetizados. El mtodo de anlisis desarrollado se indica en la Tabla 6. Posteriormente, se construyeron las curvas de calibracin para los productos, bajo las condiciones del mtodo desarrollado. Las soluciones estndar usadas para la construccin de las mismas, fueron preparadas con metanol grado HPLC y ltradas, al igual que las mezclas reactivas. La identicacin de los productos sintetizados en la muestra se realiz mediante la comparacin de las reas de los cromatogramas obtenidos, con las reas de las curvas de calibracin construidas, mediante soluciones de concentracin conocida de los productos a cuanticar.

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Producto Etil 3-Carbetoxi cumarina Quinaldina

Columna C 18 d P = 5 m 4, 6 mm ZORBAX Eclipse XDB-Analytical ZORBAX Eclipse Plus - Analytical

Fase Mvil

[nm]

Flujo [mL/min]

Inyeccin [L] 20 5

Estndares [ppm]

Metanol : Agua (50:50) Acetonitrilo : Agua (60:40)

290

1,0

1,64 - 6,80

225

1,0

1,61 - 9,65

Temperatura del horno que alberga a la columna: 25 C

Tabla 6. Condiciones de anlisis de los productos en HPLC Agilent y rango de concentraciones para la curva de calibracin.

este elemento interno se colocaron las piezas de papel impregnadas con cloruro de cobalto, cuyos cambios de color fueron determinados. 3.1 Caracterizacin del horno microondas En la Tabla 7 se indican los tiempos establecidos para Se determin la velocidad de rotacin del plato de vi- cada valor de potencia, a los cuales se dieron estos camdrio del horno microondas, la cual fue de 6 rpm. Sobre bios de coloracin.
Nivel de Potencia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Potencia [W] 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 Tiempo [s] 150 120 90 90 60 45 45 40 30 35 Peso de la pieza de papel usada [g] 0,9068 0,8215 0,9823 1,0520 1,0697 1,2737 1,2867 1,1525 0,7404 0,7697

Resultados

Tabla 7. Datos resultantes de la caracterizacin rpida del horno convencional de microondas.

A partir de los datos presentados en la Tabla 7, se por el cambio de coloracin del papel con cloruro de copuede establecer que los menores tiempos de irradia- balto, con la potencia del microondas, se indica en la Ficin se obtuvieron para los niveles 9 y 10 de potencia gura 3. del horno microondas.
160
Tiempo de Radiacin [s] 140 120

3.2

Caracterizacin de sustancias por espectrofotometra UV-Vis

100
80 60

40
20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

En las Tablas 8 y 9 se presentan las concentraciones de las soluciones preparadas en etanol absoluto de los reactivos a usarse y de los productos a obtenerse para la cumarina y el compuesto quinolnico cuyos espectros se muestran en las Figuras 4 y 5.
Compuesto Salicilaldehdo Etil 3-Carbetoxi cumarina Concentracin [ppm] 4,49 5,86

Potencia [W]

Figura 3. Variacin del tiempo de irradiacin hasta el cambio de coloracin en funcin de la potencia del microondas.

Tabla 8. Concentraciones de las soluciones de productos y reac-

La variacin del tiempo de irradiacin, determinado tivos para la sntesis de la cumarina. 154
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1,4
1,2 1,0 A 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 200 250 Salicilaldehdo

[nm]
300 350 Etil 3-Carbetoxi Cumarina

Los resultados obtenidos del anlisis espectrofotomtrico permitieron establecer las zonas de mayor absorbancia de los reactivos y productos y determinar la longitud de onda apropiada para la cuanticacin de cada compuesto por HPLC. Las longitudes de onda denidas para el anlisis fueron 290 nm para la cuanticacin de la Etil 3-Carbetoxi cumarina y 225 nm para la Quinaldina.

3.3
Figura 4. Absorbancia del reactivo y producto para la sntesis de la cumaria en funcin de la longitud de onda.

Sntesis por el mtodo convencional

Compuesto Anilina Quinaldina

Concentracin [ppm] 4,03 1.61

Los resultados de las conversiones obtenidas para la Etil 3-Carbetoxi cumarina mediante la aplicacin del mtodo convencional de reujo con la adicin del solvente para las tres diferentes combinaciones entre el tiempo de calentamiento y la cantidad de catalizador se detallan en la Tabla 10. La tendencia de la conversin total y de la variacin de la conversin con la cantidad de catalizador se muestra en la Figura 6.
Variacin de la Conversin [ %] 66,07 69,73 61,68 Variable 1

Tabla 9. Concentraciones de las soluciones de reactivos y productos para la sntesis del compuesto quinolnico.
0,8 0,7 0,6

Cantidad de Piperidina [ % mol] 1,0 1,5 2,0

[nm] 200 250 Anilina 300 350 Quinaldina

Conversin Total [ %] 76,97 80,50 79,29 Variable 2

0,5
A 0,4 0,3 0,2

0,1
0

La variable 1 da la diferencia entre la conversin nal (variable 2) y la conversin alcanzada por efecto del catalizador sin calentamiento.

Figura 5. Absorbancia del reactivo y producto para la sntesis del compuesto quinolnico en funcin de la longitud de onda.

Tabla 10. Conversiones alcanzadas para la sntesis de la Etil 3Carbetoxi cumarina por el mtodo convencional a tiempos de reaccin de 100 min.

Figura 6. Variacin de la cantidad de Etil 3-Carbetoxi cumarina producida en funcin de la cantidad de catalizador aadida por el mtodo convencional.

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La cantidad ms apropiada de catalizador para el mtodo convencional fue 1,5 % molar para la produccin de la Etil 3-Carbetoxi cumarina; como se puede observar en la Figura 6. En el presente estudio se alcanz una conversin total mxima del 80,50 % en 100 min de calentamiento con reujo, con etanol absoluto. En estudios preliminares presentados por otros autores, donde se aplic la misma tcnica convencional de calentamiento con etanol como solvente y el mismo mecanismo de sntesis, la reaccin
Cantidad de HCl [ % mol] 2,0 4,0 6,0

de Knoevenagel, para obtener la Etil 3-Carbetoxi cumarina, se reporta una conversin del 71 % en 20 min de reujo [13]. Para la Quinaldina, las conversiones obtenidas mediante la aplicacin del mtodo convencional, en 60 min de reujo con etanol absoluto, para las tres diferentes cantidades de catalizador se detallan en la Tabla 11. La tendencia de la conversin total y de la variacin de la conversin con la cantidad de catalizador se muestra en la Figura 7.
Conversin Total [ %] 6,70 9,45 12,84 Variable 2

Variacin de la Conversin[ %] 4,80 8,14 11,88 Variable 1

La variable 1 resulta de la diferencia entre la conversin nal (variable 2) y la conversin alcanzada por efecto del catalizador sin calentamiento.

Tabla 11. Conversiones alcanzadas para la sntesis de la Quinaldina por el mtodo convencional a tiempos de reaccin de 60 min.

Figura 7. Variacin de la cantidad de Quinaldina producida en funcin de la cantidad de catalizador aadida por el mtodo convencional.

El aumento de la cantidad de catalizador en la sntesis de Quinaldina causa un incremento, tanto en la conversin total como en la variacin de la conversin, como se muestra en la Figura 7. La variacin de la conversin es directamente proporcional al aumento en la cantidad de catalizador aadida para un mismo tiempo de reujo y presenta una relacin lineal. La mxima conversin de Quinaldina se alcanz en 60 min de reujo y una concentracin de catalizador de 6 % molar. El rendimiento obtenido fue de 12,84 % como 156

se observa en la Figura 7.

3.4

Sntesis en microondas

La aplicacin de la radiacin de microondas en un medio libre de solvente, genera 18 resultados que corresponden a las 9 combinaciones posibles entre tiempo y cantidad de catalizador para las variables conversin y variacin de conversin cuyos resultados se detallan en las Tablas 12 y 13.

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Tiempo de irradiacin [min] 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0

Cantidad de Piperidina [ % mol] 1,0 1,5 2,0 1,0 1,5 2,0 1,0 1,5 2,0

Variacin de la Conversin [ %] 26,85 35,43 43,12 42,39 51,26 77,16 38,04 46,42 38,53 Variable 1

Conversin Total [ %] 30,09 48,66 51,67 51,69 60,77 89,64 42,70 52,30 53,24 Variable 2

La variable 1 se calcula por diferencia entre la conversin nal (variable 2) y la conversin alcanzada por efecto del catalizador sin incidencia de la radiacin de microondas.

Tabla 12. Valores alcanzados de conversin para la sntesis de Etil 3-Carbetoxi cumarina en microondas por cada posible combinacin de los dos factores y sus niveles.

En las Figuras 8 y 9, se observan los parmetros de la conversin total y la variacin de la conversin en funcin de la cantidad de catalizador y del tiempo de irradiacin, para la Etil 3-Carbetoxi cumarina. Estas grcas indican la interaccin entre los factores analizados y la inuencia de ellos en la produccin de la cumarina seleccionada. La variable 1, descrita en la Tabla 12 y expuesta en la Figura 8, indica la conversin alcanzada por efecto de la radiacin de microondas, mientras que la variable 2, que se observa en la Tabla 12 y en la Figura 9,

representa la conversin afectada por el catalizador y la radiacin. Al analizar la variacin de la conversin de la Etil 3Carbetoxi cumarina, se puede extraer datos importantes producto de la interaccin entre las dos variables analizadas: cantidad de catalizador y tiempo de irradiacin. El mximo rendimiento como variacin de la conversin fue de 77,16 %, con un tiempo de 1 min de irradiacin y al 2 % molar de catalizador.

Figura 8. Variacin de la conversin de la Etil 3-Carbetoxi cumarina en funcin del tiempo de irradiacin para diferentes concentraciones de catalizador mediante sntesis en microondas.

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La Figura 9 permite conrmar que la mejor combinacin de los factores analizados es de 1 min de irradiacin y del 2 % molar de catalizador para la sntesis de Etil 3Carbetoxi cumarina mediante condensacin de Knoevenagel con calentamiento por radiacin de microondas. La conversin total, que implica el efecto de la radiacin y de la cantidad de catalizador present un valor mximo del 89,64 % para la sntesis de Etil 3-Carbetoxi cumarina a 1 min de irradiacin y al 2 % molar de catalizador. Los resultados de este estudio presentan coecientes de error menores al 25 %, tanto para la conversin total como para la variacin de la conversin. Este coeciente se calcul al dividir la desviacin estndar

para el valor promedio de los datos. La cantidad de catalizador requerida por el mtodo de microondas (2 % molar) es mayor que la correspondiente necesaria en el mtodo convencional (1,5 % molar). Al comparar los resultados del presente estudio con una investigacin realizada por Westaway y Gedge [13] en un microondas con reujo, que logr el 73 % de conversin en 8 min con la reaccin de Knoevenagel y el uso de etanol como solvente [13], se observa que, con las condiciones denidas en este trabajo, la conversin aumenta en un 22,79 % y que el tiempo de calentamiento disminuye en un 87,5 %.

Figura 9. Conversin total de la Etil 3-Carbetoxi cumarina en funcin del tiempo de irradiacin para cada cantidad de catalizador mediante sntesis en microondas. Tiempo de MO [min] 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,5 1,5 1,5 Cantidad de HCl [ % mol] 2,0 4,0 6,0 2,0 4,0 6,0 2,0 4,0 6,0 Variacin de la Conversin [ %] 0,73 6,16 8,22 6,74 16,63 14,44 9,25 15,57 13,96 Variable 1 Conversin Total [ %] 1,04 9,71 9,81 7,38 20,18 16,02 9,88 19,12 15,52 Variable 2

La variable 1 La variable 1 se calcula por diferencia entre la conversin nal (variable 2) y la conversin alcanzada por efecto del catalizador sin incidencia de la radiacin de microondas.

Tabla 13. Valores alcanzados de conversin para la sntesis del compuesto quinolnico en microondas por cada posible combinacin de los dos factores y sus niveles.

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Utilizacin de la radiacin de microonda para la sntesis de cumarinas y compuestos quinolnicos

Por otro lado, para la Quinaldina se observa en las Figuras 10 y 11 la interaccin entre las variables conversin total y variacin de la conversin con la cantidad de catalizador y el tiempo de irradiacin. Para la Quinaldina, la variable 1 est descrita en la Tabla 13 y en la Figura 10 e indica la variacin de la conversin, mientras que la variable 2, que representa

la conversin total del catalizador y de la radiacin se presenta en la Tabla 13 y en la Figura 10. Al analizar la variacin de la conversin en la produccin de Quinaldina, al aplicar el mtodo de sntesis de Doebner-Von Miller, se obtiene la mxima produccin a 1 min de irradiacin y 4 % molar de catalizador, con un valor de 16,63 % de rendimiento.

Figura 10. Variacin de la conversin de la Quinaldina en funcin del tiempo de irradiacin para diferentes concentraciones de catalizador mediante sntesis en microondas.

Figura 11. Conversin total de la Quinaldina en funcin del tiempo de irradiacin para diferentes concentraciones de catalizador mediante sntesis en microondas.

La conversin total mxima obtenida fue de 20,18 % a 1 min de irradiacin y 4 % molar de catalizador, que son las mismas condiciones a las que se obtuvo la mxima variacin de la conversin, como se observa en la Figura 11.

Al comparar los resultados obtenidos al aplicar el mtodo convencional y con el uso de microondas, se Javad y Sayed [7] obtienen conversiones para la snconrma que esta tcnica logra reducir los tiempos de tesis de la Quinaldina de 88 % en 7 min de irradiacin reaccin sustancialmente y aumentar el rendimiento de con el uso de un microondas ETHOS 1600, Milestone con
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las reacciones qumicas como lo reporta lvarez [1]. La conversin total aumenta del 12,84 % al 20,18 % con una disminucin de la cantidad de catalizador aadida de 6 % al 4 % en un tiempo de reaccin de 1 min, en comparacin con el tiempo de 60 min, necesarios para alcanzar la conversin mxima con el mtodo convencional.

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Florinella Muoz, Juan Castillo, Mercedes Cueva y Tatiana Noboa

una potencia de 600 W [7] y verican los benecios de usar un microondas en la sntesis de estos compuestos para optimizar el uso de reactivos, tiempo de reaccin y el rendimiento en la produccin del compuesto. En el presente estudio no se obtuvieron los mismos resultados porque el microondas de trabajo fue un horno sin adaptaciones para procesos con reujo, por ello los tiempos de irradiacin no podan ser mayores a 2 min, un tiempo mayor hubiese provocado daos en los reactores y en el equipo.

[2] Arango Acosta, Gabriel Jaime, 2010, Introduccin al metabolismo secundario - Compuestos derivados del cido shikimico, Universidad de Antioqua, Medelln, Colombia, pp. 34 - 40. [3] Beyer, Hans y Wolfgang, Walter, 1987, Manual de Qumica Orgnica, 19va Edicin, Editorial Revert, Barcelona, Espaa, p. 835. [4] Bogdal, Darek, 1998, Coumarins: Fast Synthesis by Knoevenagel Condensation under Microwave Irradiation, J. Chem. Res. (S), Cracovia, Polonia, pp. 468 469 [5] Castillo, Ana Mara, 2011, Sntesis de derivados quinolnicos utilizando la reaccin de condensacin de tres componentes promovida por microondas libre de solvente y el efecto inhibitorio sobre acetilcolinesterasa, http://dspace.utalca.cl/retrieve/16753/ castillo_monsalvez.pdf, (Marzo, 2011) [6] El Khatib, Muammar, Porta, Nicole, y Prieto, Alejandra, 2006, Reaccin de Knoevenagel: Obtencin de cido Cinmico, Universidad del Zulia, Departamento de Qumica, Maracaibo, Venezuela, pp. 1 2. [7] Javad, Safari, Sayed, Banitaba y Sepehr, Samiei, 2009, One-pot synthesis of quinaldine derivatives by using microwave irradiation without any solvent, http://www.springerlink.com/content/ p1n04739t6442776/, (Abril, 2011) [8] Knoevenagel, Emil, y Doebner, O., Reacciones Orgnicas ms comunes: Condensacin de Knoevenagel - Modicacin de Doebner, http://www.ugr.es/ ~quiored/qog/reac/knoevenagel/ficha.htm, (Septiembre, 2009) [9] Lock de Ugaz, O., 1994, Investigacin Fitoqumica Mtodos en el estudio de productos naturales, Fondo Editorial Ponticia Universidad Catlica del Per, Lima, Per, pp. 81 - 86.

Conclusiones
1. En las condiciones de trabajo de este estudio, el tiempo de irradiacin en microondas para alcanzar la mxima conversin de Etil 3-Carbetoxi cumarina y de la Quinaldina fue de 1 min para las concentraciones ensayadas de cada catalizador. 2. Las concentraciones de catalizador que permitieron maximizar el rendimiento de cada reaccin en la sntesis con microondas fueron de 2 % molar de piperidina para la Etil 3-Carbetoxi cumarina y de 4 % molar de cido clorhdrico para la Quinaldina. 3. La conversin nal obtenida con la tcnica de radiacin de microondas frente a la obtenida con el mtodo convencional aument de 80,50 % en 100 min a 89,64 % en 1 min para la Etil 3-Carbetoxi cumarina, y de 12,84 % en 60 min a 20,18 % en 1 min para la Quinaldina. 4. Se conrmaron los benecios de la tcnica de radiacin de microondas frente al mtodo convencional con un aumento de la conversin total del 11,35 % para la cumarina y del 57,17 % para el compuesto quinolnico y una disminucin en el tiempo de calentamiento del 99 % para la Etil 3-Carbetoxi cumarina y del 98,33 % para la Quinaldina.

Recomendaciones

[10] Loupy, Andr, 2003, Microwaves in Organic Synthesis, Primera Edicin, WYLEY-VCH, Pars, Francia, 1. En trabajos futuros con microondas domsticos se pp. 67 - 70, 127, 191 - 192, 272 - 273. deben utilizar reactores con dispositivos de alivios de presin para evitar sobrepresin en los proce- [11] Murray, R., Mendez, J. y Brown, S. A., 1982, The Nasos y lograr mayores tiempos de irradiacin, que tural Coumarins,John Wiley & sons Ltd, Nueva York, pueden suponer mayores conversiones. Estados Unidos, pp. 22 - 42.

2. Con el n de mejorar la homogeneidad de la mez- [12] Muscia, G.C., Bollini, M., Carnevale, J.P., Vzquez, cla reactiva se debe acoplar un sistema de agitacin M.S., Bruno, A.M., Cicero de S Galetti, F., Lopes al reactor durante la irradiacin en el microondas. Silva, C. y Ass, S.E., 2009, Sntesis por microondas de compuestos quinolnicos contra malaria y tuberculosis, http://www.cori.unicamp.br/jornadas/ Referencias completos/UBA/Muscia%20-%20TC.doc, (Junio, 2010) [1] lvarez, Julio, Grupo de Heterobetanas, 2006, La Qumica del Microondas" http: [13] Westaway, K. C., y Gedye, R. N., 1995, Microwave Po//www.madrimasd.org/cienciaysociedad/ wer Electromagnetic Energy, Journal Chemistry Eduentrevistas/quien-es-quien/pdf/10.pdf, cational, pp. 219 - 230. (Septiembre, 2010) 160
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