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REVISIONES

Farm Hosp 1996; 20 (3): 149-156

FARMACOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA


Gol Valls, V., Licenciada en Farmacia, Residente III; Barroso Prez, C., Coordinadora de Farmacia. Servicio de Farmacia. Hospital Materno-Infantil. Ciudad Sanitaria Vall dHebron. Barcelona.

Palabras clave: Insuficiencia cardaca. Digitlicos. Inotropos. Vasodilatadores. Inhibidores de la fosfodiesterasa. Resumen: La insuficiencia cardaca es un estado fisiopatolgico caracterizado por un descenso del gasto cardaco que impide al corazn atender los requerimientos metablicos de los tejidos perifricos. El tratamiento farmacolgico va dirigido a corregir esta anomala. Por la compleja fisiopatologa de la insuficiencia cardaca suelen utilizarse combinaciones de cuatro tipos de frmacos: diurticos, digitlicos, vasodilatadores e inotropos, entre los que, adems de las catecolaminas, se incluyen tambin los inhibidores de la fosfodiesterasa con propiedades inotrpicas y vasodilatadoras. En este estudio se hace una breve revisin de estos frmacos, sus principales efectos adversos y dosis utilizadas, tanto en adultos como en nios, en aquellos casos en los que se dispone de informacin. Key words: Heart failure. Cardiotonics. Inotropic drugs. Vasodilators. Phosphodiesterase inhibitors. Summary: Heart failure is a physiopathological state characterized by a decrease in cardiac output preventing the heart to safisfy the metabolic demans of peripheral tissues. Pharmacological treatment is directed to correct this abnormality. Given the complex physiopathologic characteristics of heart failure, combinations of four classes of drugs diuretics, cardiotonics, vasodilators and inotropic agents are usually prescribed, in which, in addition of catecholamines, phosphodiesterase inhibitors with inotropic and vasodilator properties are also included. This study presents an overview of the pharmacological actions of these

drugs with particular emphasis on their main adverse effects and doses recommended in the treatment of both children and adult patients. Farm Hosp 1996; 20: 149-156

RECUERDO FISIOPATOLOGICO La insuficiencia cardaca (IC) es un estado fisiopatolgico en el que una anomala de la funcin cardaca impide que el corazn expulse la sangre necesaria para los requerimientos metablicos de los tejidos perifricos. El gasto cardaco viene dado por el volumen de sangre expulsado en sstole multiplicado por la frecuencia cardaca. Se mide por el flujo sanguneo total a la salida de la aorta. Los tres factores que determinan el gasto cardaco son la precarga, la contractilidad y la postcarga (1). El estado de IC se caracteriza por un descenso del gasto cardaco y un aumento de la presin de llenado ventricular. En los primeros estadios de la enfermedad estas alteraciones hemodinmicas pueden evidenciarse solamente durante el ejercicio, pero cuando la IC se agrava se manifiestan tambin en estado de reposo, pudiendo exacerbarse por la retencin de sodio y agua (2). Los sntomas ms comunes de la IC incluyen fatiga, edemas en abdomen y extremidades inferiores, disnea y edema pulmonar. La clasificacin de la New York Heart Association (NYHA) clasifica la IC en cuatro grupos segn los sntomas clnicos: clase I, pacientes que no presentan sntomas con la actividad fsica ordinaria; clase II, pacientes que presentan sintomatologa con la actividad fsica ordinaria, pero con limitaciones mnimas en su realizacin; clase III, pacientes con una marcada limitacin en la realizacin de la actividad fsica ordinaria, pero sin sntomas en estado de reposo, y clase IV, pacientes que presentan sntomas en estado de reposo (3). En una situacin de insuficiencia cardaca se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores. La secuencia de los cambios hemodinmicos es la siguiente:

Correspondencia: Virginia Gol Valls. Servicio de Farmacia. Hospital General. Ciudad Sanitaria Vall dHebron. Paseo Vall dHebrn, 119-129. 08035 Barcelona. Fecha de recepcin: 28-9-1995.

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1. Mecanismo de Frank-Starling. El corazn no vaca todo su contenido durante la sstole, por lo que se produce un aumento en el volumen residual al que se suma la sangre que llega en distole. Ello produce un aumento del volumen telediastlico ventricular que permite aprovechar al mximo la ley de Frank-Starling, segn la cual a mayor distensin muscular en la distole mayor fuerza contrctil en la sstole. Como consecuencia del aumento del volumen telediastlico el retorno pulmonar se dificulta, originando el primer signo de disfuncin ventricular, que es un aumento de la presin capilar pulmonar con congestin venosa y disnea. 2. Activacin del sistema adrenrgico con el consiguiente aumento de la liberacin de catecolaminas. Ello da lugar a un aumento de la contractilidad y de la frecuencia cardaca. Esta taquicardia compensa la reduccin del volumen sistlico y el volumen minuto no se altera. Se produce tambin una vasoconstriccin arteriolar y venosa que pretende redistribuir el flujo sanguneo, protegiendo reas vitales como son el corazn y el cerebro, que slo vern afectada su irrigacin en las etapas finales de la IC. 3. Puesta en marcha de otros mecanismos compensadores. Sistema renina-angiotensina-aldosterona, secrecin de hormona antidiurtica, factor natriurtico auricular, cuyo objetivo es modificar fundamentalmente la circulacin perifrica. Esta activacin neurohormonal juega un importante papel en el desarrollo y progresin de la IC, ya que sus efectos hemodinmicos producen alteraciones en la funcin cardaca (1, 4). 4. Otros mecanismos tardos, puramente cardacos, como es la hipertrofia y dilatacin del corazn, dan identidad clnica a la insuficiencia cardaca crnica. Cuando la taquicardia ya no compensa el menor volumen sistlico y el volumen minuto comienza a descender, se produce la transicin de una insuficiencia cardaca compensada a una situacin de IC descompensada, donde los mecanismos anteriores no son capaces de mantener un gasto cardaco adecuado en situacin de reposo. La IC de los nios difiere de la del adulto, fundamentalmente en dos aspectos: por su fisiologa, ya que hay diferencias de maduracin en la funcin contrctil del miocardio, y por su origen, puesto que en la mayora de los casos se debe a una malformacin congnita. La principal causa de IC en nios es un defecto ventricular septal que da lugar a edema pulmonar por un aumento de la precarga, postcarga y flujo sanguneo pulmonar. En la mayora de los casos es posible realizar una correccin quirrgica (4). La IC en neonatos y nios de edad inferior a un ao se manifiesta clnicamente de forma diferente a la de los nios de edad superior y adultos. En el primer ao de vida la IC se manifiesta por dificultades en la alimentacin, retraso en el crecimiento, respiracin costosa, taquipnea, sudoracin excesiva y frecuentes infecciones pulmonares. La hepatomegalia y el edema facial son asimismo caractersticas frecuentes en nios de corta edad, a dife-

rencia de adultos y nios mayores, en los que predomina la aparicin de edema perifrico y ascitis (1). TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA IC El tratamiento de la IC va dirigido a aumentar el gasto cardaco y el suministro de oxgeno a los tejidos para mantener las funciones orgnicas vitales. Por la compleja fisiopatologa de la IC y su carcter progresivo, suelen utilizarse combinaciones de frmacos, lo que permite una mejora de los sntomas y un aumento de la supervivencia. En el tratamiento se utilizan cuatro tipos de frmacos: 1. Diurticos. Se emplean como terapia inicial en la IC leve para mitigar el edema y la congesin pulmonar. Aunque los diurticos no actan sobre el proceso primario responsable de la disfuncin miocrdica, pueden mejorar los sntomas del estado congestivo, actuando directamente sobre la reabsorcin de sodio, cloro y agua y reduciendo la presin de llenado ventricular (1). Si la funcin renal es normal se emplean las tiazidas, que producen una diuresis suave (hidroclorotiazida, clortalidona). Si la funcin renal est alterada se emplean diurticos del asa (furosemida, bumetadina, cido etacrnico), solos o en combinacin con los anteriores. Si hay hipopotasemia deben administrarse suplementos de potasio para mantener los niveles sricos de potasio en el intervalo de 4,5 a 5 mEq/l o bien se asocia un diurtico ahorrador de potasio (espironolactona, amilorida) (1, 4). La dosis ptima debe ajustarse para cada paciente, pero las ms habituales son: Hidroclorotiazida Dosis adultos (1, 5): 25-100 mg/da va oral hasta un mximo de 200 mg/da en dosis nica. Dosis peditricas (6, 7): 2,5 mg/kg/da va oral en dos dosis. Clortalidona Dosis adultos (1, 5, 7): 25-200 mg/da va oral en dosis nica. Dosis peditricas (8): 2 mg/kg/da va oral en dosis nica. Furosemida Dosis adultos (5, 9): Va i.v.: 20-40 mg/da en una o ms dosis. Va oral: 20-80 mg/da en dosis nica. Dosis peditricas (6, 10): Va i.v.: 1-2 mg/kg/seis-veinticuatro horas hasta un mximo de 20 mg/da. Va oral: 2-6 mg/kg/da en dosis nica. Espironolactona Dosis adultos (1, 5): 50-200 mg/da va oral en dos dosis.

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Dosis peditricas (10, 11): 1-3 mg/kg/da va oral en varias dosis. 2. Digitlicos. Estos frmacos actan inhibiendo la actividad de la bomba ATP-asa Na/K, lo que conduce a un aumento del sodio intracelular; con ello se facilita la entrada de calcio al interior de la clula, lo que aumenta la disponibilidad de este ion para las protenas contrctiles (efecto inotrpico positivo). Ello se traduce en un aumento del gasto cardaco, una mejora de la diuresis y una reduccin de la presin de llenado ventricular, con la consiguiente reduccin de la congestin pulmonar (1). La digoxina puede ser muy eficaz en el tratamiento de la IC asociada a fibrilacin auricular, pero su eficacia en estados de IC con ritmo sinusal normal ha sido cuestionada (1, 2). Tiene un margen teraputico estrecho (0,5-2 ng/ml), por lo que presenta problemas de toxicidad frecuentes que pueden aparecer a pesar de que los niveles sricos estn dentro del margen teraputico. Las manifestaciones clnicas de la toxicidad por digoxina comprenden prcticamente todos los tipos de arritmia cardaca (5, 7). Las interacciones medicamentosas de la digoxina son frecuentes; la administracin concomitante de colestiramina y anticidos disminuyen la biodisponibilidad de la digoxina en un 25%. Algunos antibiticos por va oral, como la eritromicina y la tetraciclina, aumentan los niveles sricos del frmaco entre un 10-40% por inhibicin de su metabolismo intestinal. La quinidina, el verapamilo y la amiodarona tambin los aumentan de forma significativa por disminucin de su eliminacin. Los antidiabticos y anticoagulantes orales y el clofibrato desplazan a la digoxina de su unin a las protenas plasmticas, aumentando la fraccin libre y su difusin al tejido cardaco. En todos estos casos deben reducirse las dosis de mantenimiento a la mitad, determinndose posteriormente los niveles plasmticos para individualizar la dosis. La determinacin frecuente de los niveles sricos de digoxina permite un ajuste ptimo de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (IR), los tratados con frmacos que interfieren en el metabolismo de la digoxina o en los que se sospecha falta de cumplimiento. Los niveles sricos deben determinarse al menos ocho horas y preferentemente dieciocho horas despus de la administracin de la ltima dosis. La administracin de digoxina debe suspenderse cuando sus niveles sricos superan 1,5 ng/ml y el potasio srico es inferior a 3,5 mEq/l (5, 7). Las dosis dependen de la enfermedad de base y de su gravedad: Dosis adultos (5, 12): Va i.v.: Se administra una dosis de carga de 0,25-0,5 mg seguidos de dosis de 0,25 mg cada seisocho horas en perfusin de dos o ms horas hasta completar una dosis total de 1-1,5 mg/da. La dosis de mantenimiento es de 0,125-0,5 mg/da. Va oral: Dosis de carga de 0,5-0,75 mg seguidos de 0,25-0,5 mg cada seis-ocho horas hasta completar una dosis total de 1,5 mg/da. La dosis de mantenimiento es de 0,125-0,5 mg/da. En ancianos y pacientes con IR las dosis de mantenimiento deben reducirse inicialmente a la mitad, ajustndose despus en funcin de los niveles plasmticos.

Dosis peditricas (10, 11):


Dosis de carga* (g/kg/da) Oral Prematuros ................ Neonatos a trmino ... 1-24 meses ................ 10-30 25-30 35-60 i.v. 10-25 20-30 30-50 Dosis mantenimiento (g/kg/12 h) Oral 2,5-3,75 3-3,75 4-7,5 i.v. 2-3 2,5-3,75 3,75-6

*.La dosis total de carga se divide en tres dosis administradas con un intervalo de ocho horas.

3. Vasodilatadores. Se emplean en pacientes con IC y actividad compensatoria de los sistemas adrenrgico y de la renina-angiotensina. Hidralazina. Acta directamente en el msculo liso arterial, produciendo una relajacin del mismo. Ello conduce a un aumento del gasto cardaco con una ligera reduccin en la presin de llenado ventricular y un aumento en la frecuencia cardaca. Se obtiene una mejor respuesta al tratamiento con hidralazina en aquellos pacientes que presentan cardiomegalia y aumento importante de las resistencias vasculares perifricas. Los efectos adversos que presenta con mayor frecuencia incluyen cefaleas, nuseas, vmitos y retencin de lquidos, con edema en tratamientos largos. En un 15% de pacientes que perciben dosis elevadas (alrededor de 400 mg/da) se ha observado un sndrome semejante al lupus, ms frecuente en los acetiladores lentos (1). Dosis adultos (1, 5, 8, 12): Va i.v.: Dosis inicial de 5-20 mg en inyeccin lenta en veinte minutos, que puede repetirse a los veinte-treinta minutos. Va oral: 25-100 mg cada seis-ocho horas. Dosis peditricas (6, 10, 11): Va i.v.: 0,1-0,5 mg/kg cada seis horas de forma lenta. Va oral: 0,2-2 mg/kg cada seis-doce horas. Nitroglicerina. Produce una vasodilatacin venosa y a altas dosis produce tambin vasodilatacin arteriolar. Reduce la presin de llenado ventricular y mejora el flujo coronario en las zonas isqumicas, lo que aumenta el suministro de oxgeno al miocardio. Se emplea principalmente como antianginoso, pero tambin como coadyuvante en la IC congestiva. Un importante problema que presenta su uso continuado, al igual que con otros nitratos, es el desarrollo de tolerancia con la consiguiente reduccin de su eficacia hemodinmica. Para evitar este problema se recurre a una terapia intermitente que permite mantener su eficacia a largo plazo (1, 12). Dosis adultos (1, 5, 12). Va i.v.: Las dosis son muy variables, pero puede comenzarse con una perfusin inicial de 5-10 g/minuto, que puede ir aumentndose en 10 g/minuto cada cinco minutos hasta un mximo de 300 g/minuto. Las dosis se ajustan en funcin de la respuesta hemodinmica deseada.

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Dosis peditricas (6, 10, 13). Va i.v.: Perfusin de 0,5-20 g/kg/minuto, ajustando las dosis en funcin de la respuesta. Nitroprusiato sdico. Es un vasodilatador directo arterial y venoso. Reduce la poscarga y mejora el gasto cardaco. Se utiliza va i.v. en la terapia a corto plazo de la IC en pacientes con un gasto cardaco muy reducido y aumento de las resistencias vasculares perifricas (12). Dosis adultos (7, 9). Va i.v.: Perfusin inicial de 0,250,5 g/kg/minuto hasta un mximo de 10 g/kg/minuto, ajustando las dosis para obtener el efecto hemodinmico deseado. Dosis peditricas (6, 11 ,13). Va i.v.: Perfusin inicial de 0,5 g/kg/minuto, ajustando las dosis segn respuesta hasta un mximo de 10 g/kg/minuto. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). El sistema renina-angiotensina-aldosterona est activado en los pacientes con IC congestiva, estando elevados los niveles circulantes de estas tres sustancias. Ello justifica la utilizacin por va oral de los IECA que producen vasodilatacin arteriolar y venosa al bloquear el paso de angiotensina I a angiotensina II (forma activa). Asimismo reducen la retencin de sodio por disminucin de la secrecin de aldosterona. Los beneficios clnicos y hemodinmicos de los IECA, as como la reduccin de la mortalidad asociada a su utilizacin en pacientes con IC, han sido evaluados en varios ensayos clnicos. El estudio de la Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival (CONSENSUS) ha sido uno de los primeros estudios europeos multicntricos que demostr una reduccin de la mortalidad con enalaprilo en pacientes con IC (clase IV de la clasificacin NYHA). En este estudio doble ciego 253 pacientes fueron aleatorizados para recibir enalaprilo (5 20 mg/da) o placebo. Ambos grupos siguieron con el tratamiento convencional para la IC, incluyendo diurticos, digitlicos y nitratos. Al cabo de un ao la mortalidad se redujo en un 31% en el grupo tratado con enalaprilo frente al tratado con placebo. Se observ adems una mejora en la sintomatologa en el grupo tratado con enalaprilo (42%) frente al tratado con placebo (22%) (14). En otro ensayo doble ciego denominado SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 2.569 pacientes con IC de clases II y III que estaban siendo tratados con la terapia habitual para la IC, fueron aleatorizados para recibir enalaprilo (2,5-20 mg/da) o placebo. Al final del estudio (cuarenta y ocho meses) se observ una reduccin significativa de la mortalidad global (16%) en el grupo tratado con enalaprilo, as como una reduccin del nmero de hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad cardiovascular (15). En el estudio doble ciego, conocido como V-HeFT II (Veterans Administration Cooperative V asodilator-Heart Failure Trial), se compar enalaprilo con hidralazinadinitrato de isosorbida en un grupo de 804 pacientes con IC de clases II y III principalmente. Dichos pacientes, que estaban tomando digoxina y diurticos como tratamiento de la IC, fueron aleatorizados para recibir 20 mg/da de enalaprilo o 300 mg de hidralazina ms 160 mg de dinitrato de isosorbida diarios. La mortali-

dad a los dos aos se redujo en un 28% en el grupo tratado con enalaprilo comparado con el tratado con hidralazina-dinitrato de isosorbida, pero en este ltimo grupo las mejoras obtenidas en la tolerancia del ejercicio fsico y en la funcin ventricular izquierda fueron mayores que en el grupo tratado con enalaprilo (16). Los IECAs se diferencian en el perfil farmacocintico; captopril tiene un inicio de accin rpido (0,5una hora), pero una accin corta (dos-seis horas) y no requiere activacin metablica para actuar; enalaprilo presenta un inicio de accin ms lento (una-dos horas), una accin ms larga (alrededor de veinticuatro horas) y requiere activacin metablica para ser efectivo; lisinoprilo presenta un inicio de accin y una duracin de la misma comparables a enalaprilo, pero no requiere activacin metablica (17). Los efectos adversos ms frecuentes de los IECAs son tos seca improductiva, cuya incidencia puede alcanzar el 15%, y rash cutneo (incidencia del 1,44,3%). Otros efectos menos frecuentes incluyen neutropenia, angioedema, hipotensin y aumento de la creatinina y el potasio sricos (18). Antes de comenzar la terapia con IECAs deben monitorizarse la funcin renal, el potasio srico y la tensin arterial y deben retirarse los diurticos ahorradores de potasio. Si el potasio srico es superior a 5,5 mEq/l no debe instaurarse terapia con IECAs. Los pacientes con insuficiencia renal requieren una reduccin de dosis si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/minuto (19). Estn contraindicados en pacientes con historial de angioedema y excepto captoprilo estn contraindicados en nios, ya que no se ha establecido su seguridad. A continuacin se expresan las dosis de algunos de ellos, pero hay otros comercializados en Espaa para las mismas indicaciones, tales como benazeprilo, cilazaprilo, fosinoprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolaprilo. Dosis adultos (va oral) (1, 12): Captoprilo: 6,25-50 mg/ocho horas. Enalaprilo: 2,5-20 mg/doce-veinticuatro horas. Lisinoprilo: 5-40 mg/veinticuatro horas. Dosis peditricas (va oral) (6, 10). Captoprilo: 0,050,1 mg/kg/seis-ocho horas en neonatos y 0,1-2 mg/kg/ seis-doce horas en nios. Inotropos Catecolaminas Constituyen el primer escaln en el tratamiento de la IC aguda por sus propiedades farmacocinticas y sus efectos hemodinmicos. La semivida de estos frmacos es de dos o tres minutos, lo que asegura que el estado de equilibrio estacionario se alcanza en diez-quince minutos (20). Sus efectos se deben a la estimulacin de los receptores adrenrgicos; los efectos cardacos (cronotropismo e inotropismo positivos) estn mediados por receptores beta-1, mientras que los efectos vasculares perifricos se producen por estimulacin de receptores alfa-1, dando lugar a vasoconstriccin o por esti-

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mulacin de receptores beta-2, dando lugar a vasodilatacin. La respuesta a las perfusiones i.v. de catecolaminas puede disminuir por un fenmeno de contrarregulacin mediante la disminucin del nmero de betarreceptores en la superficie celular del miocardio, que se produce despus de una estimulacin continuada del sistema simptico (1, 20). Adrenalina. Es un potente antagonista de los receptores alfa-1 y beta-1 y moderado de los beta-2. Produce un aumento de la frecuencia y de la contractilidad cardaca, as como una vasoconstriccin perifrica que da lugar a un aumento de la presin arterial y a un aumento del retorno venoso, con lo que aumenta la precarga. Es un potente vasoconstrictor arterial renal, reduciendo el flujo sanguneo renal y en consecuencia la diuresis. El aumento de la frecuencia cardaca puede provocar un aumento de la demanda de oxgeno por el miocardio, lo que se convierte en un elemento perjudicial, adems puede predisponer a arritmias por disminucin del perodo refractario del msculo ventricular. Todo ello ha limitado su utilidad, aunque sigue siendo un frmaco indispensable en crisis asmticas, reacciones anafilcticas y paro cardaco (7, 21). Dosificacin en el paro cardaco: Dosis adultos (5, 12). Va i.v.: 0,5-1 mg (0,5-1 ml de una solucin 1:1.000) cada cinco minutos. La va intracardaca puede utilizarse, pero slo en caso de que la va i.v. o intratraqueal sea inaccesible. Dosis peditricas (10, 13). Va i.v.: Bolus inicial de 0,01-0,02 mg/kg (0,1-0,2 ml de una solucin 1:10.000). Continuar con una perfusin de 0,05 g/kg/minuto, aumentando hasta una mximo de 1 g/kg/minuto. Noradrenalina. Es un potente angatonista beta-1 y alfa-1, produciendo un aumento en la frecuencia y contractilidad cardaca y un aumento de la presin arterial, pero a diferencia de la adrenalina carece de actividad beta-2. La taquicardia se ve mitigada por el efecto vagal mediado por barorreceptores en respuesta al aumento de la presin arterial, lo que origina una bradicardia. Aumenta el consumo de oxgeno por el miocardio, pudiendo exacerbar la isquemia. La vasoconstriccin tambin puede ser perjudicial porque reduce el flujo sanguneo en rganos vitales como el rin, por lo que suele combinarse con dopamina, que mejora el flujo renal. Su utilidad se limita al tratamiento del shock cardiognico o sptico en pacientes con hipotensin grave (no corregida por dopamina) (7, 21). Dosis adultos (2). Va i.v.: Perfusin inicial de 1-10 g/kg/minuto, ajustando las dosis en funcin de la respuesta. Dosis peditricas (10, 12). Va i.v.: Perfusin inicial de 0,05 g/kg/minuto, aumentando hasta 0,5-1 g/kg/ minuto. Isoprenalina. Es una catecolamina sinttica que se caracteriza por ser un potente agonista de receptores beta-1 y beta-2 pero con escasas acciones sobre los receptores alfa. Produce una mejora del gasto cardaco

por aumento de la contractilidad miocrdica y de la frecuencia cardaca. Tambin produce vasodilatacin y una ligera reduccin de la presin arterial, pero si el volumen minuto es escaso la vasodilatacin puede provocar una grave cada de la presin arterial (7, 20). Ha sido ampliamente utilizada como agente inotrpico, pero actualmente ha disminuido su uso por su propensin a producir isquemia cardaca y taquicardias excesivas. Se utiliza tambin para mantener la frecuencia y el gasto cardaco en pacientes a los que se les va a implantar un marcapasos y en pacientes peditricos con status asmaticus (12, 21). Dosis adultos (12). Va i.v.: Perfusin de 1-4 g/minuto, ajustando la dosis para alcanzar el efecto hemodinmico deseado. Dosis peditricas (11, 12). Va i.v.: Perfusin de 0,05-0,5 g/kg/minuto (mximo 2 g/kg/minuto). Dopamina. A bajas dosis (< 2 g/kg/minuto) activa los receptores dopaminrgicos aumentando el flujo plasmtico renal y esplnico, la filtracin glomerular y la excrecin de sodio. A dosis entre 2-5 g/kg/minuto activa los receptores beta-1 con pequeos incrementos en la frecuencia cardaca y en la presin arterial y con mejora del gasto cardaco. A dosis mayores (5-10 g/kg/minuto) activa los receptores alfa-1, produciendo vasoconstriccin y aumento de la presin arterial. Acta tambin por un mecanismo indirecto promoviendo la liberacin de noradrenalina (1, 7). Es el frmaco de primera eleccin en el tratamiento del shock cardiognico y sptico, ya que ejerce un efecto inotrpico positivo y al mismo tiempo mejora la perfusin a los rganos vitales. En pacientes con IC congestiva la dopamina puede producir efectos beneficiosos importantes tanto hemodinmicos como renales, pero es necesario ajustar convenientemente la dosis para prevenir la taquicardia y un efecto inotrpico excesivo. En la IC aguda contribuye a estabilizar a los pacientes hipotensos pero en la IC crnica pierde efectividad debido a que las reservas de noradrenalina miocrdicas estn disminuidas. Dosis (adultos y peditricas) (5, 11-13): Aumento del flujo plasmtico renal: Perfusin i.v. de 0,5-4 g/kg/minuto. Efecto inotrpico: Perfusin i.v. de 5-10 g/kg/minuto. Dobutamina. Es una amina simpaticomimtica sinttica que estimula los receptores beta-1, beta-2 y alfa adrenrgicos, predominando la actividad beta-1 sobre el resto. Produce un aumento de la contractilidad cardaca y una vasodilatacin perifrica, sin modificar apenas la frecuencia cardaca. A diferencia de la dopamina no provoca liberacin de noradrenalina de las terminaciones adrenrgicas ni activa los receptores dopaminrgicos (1). En pacientes con infarto de miocardio e IC aguda sus efectos hemodinmicos son aumento del gasto cardaco, disminucin de la presin capilar pulmonar y disminucin de las resistencias vasculares perifricas. En

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comparacin con dopamina produce un menor aumento en la frecuencia cardaca, menor vasoconstriccin y un aumento semejante del gasto cardaco (22). En perfusiones prolongadas puede mantener sus efectos mejor que la dopamina, ya que esta ltima contribuye a disminuir las reservas de noradrenalina miocrdicas. Entre los posibles efectos adversos que puede producir la dobutamina se incluyen arritmias cardacas y taquicardia (1, 22). Est indicada en pacientes con IC crnica refractaria de bajo gasto. Dosis adultos (5, 12). Va i.v.: Perfusin i.v. inicial de 1-2 g/kg/minuto. Aumentar gradualmente hasta obtener la respuesta hemodinmica deseada (8-24 g/kg/minuto). Dosis peditricas (6, 10, 11). Va i.v.: Perfusin i.v. de 1-20 g/kg/minuto aumentando gradualmente hasta un mximo de 40 g/kg/minuto. Dopexamina. Es un agonista adrenrgico sinttico que combina los efectos renales de la dopamina con los efectos hemodinmicos de la dobutamina. Adems de inhibir la recaptacin neuronal de noradrenalina acta como agonista de receptores dopaminrgicos y beta-2 adrenrgicos. Ello se traduce en un aumento del gasto cardaco asociado a una disminucin de la poscarga y a un efecto inotrpico positivo, junto a un aumento del flujo sanguneo a nivel renal (1, 23). El efecto adverso ms frecuente es la aparicin de nuseas y vmitos, pero tambin se han descrito arritmias, taquicardia, hipertensin, hipotensin, etc. Ha sido aprobado su uso para el tratamiento intravenoso a corto plazo en pacientes con exacerbacin de la insuficiencia cardaca y durante la ciruga cardaca con el fin de obtener una vasodilatacin perifrica y renal y un efecto inotrpico ligero. Su empleo en la IC crnica se ve limitado por el desarrollo de tolerancia a sus efectos (24). Dosis adultos (24). Va i.v.: Perfusin de 0,5 g/kg/minuto, con aumentos progresivos de 1 g/kg/minuto hasta alcanzar una dosis de 6 g/kg/minuto. Ibopamina. Es un agonista dopaminrgico que se puede administrar va oral transformndose en su metabolito activo (N-metildopamina o epinina) que estimula los receptores dopaminrgicos y los beta-1, beta-2 y alfa-1 adrenrgicos (25). Mejora la funcin cardaca por su efecto vasodilatador y su leve efecto inotrpico y reduce las resistencias vasculares perifricas sin alterar la presin arterial (1). A travs de la activacin de los receptores dopaminrgicos aumenta la perfusin renal y en consecuencia la diuresis (26). Produce tambin un aumento de los niveles plasmticos de factor natriurtico auricular, lo que contribuye a su efecto diurtico. Por todo ello es un frmaco til para el tratamiento de la IC congestiva en combinacin con otros frmacos convencionales. Dosis adultos (8). Va oral: 100 mg/ocho horas, pudiendo aumentarse hasta 200 mg/ocho horas.

Inhibidores de la fosfodiesterasa Son agentes inotrpicos y vasodilatadores (inodilatadores) que actan inhibiendo una de las isoenzimas de la fosfodiesterasa cardaca (la F-III), lo que se traduce en un aumento del AMPc intracelular. Este aumento del AMPc favorece la entrada de Ca en la clula y la movilizacin del Ca intracelular, facilitando la contraccin muscular. Estos efectos se traducen en una mejora del gasto cardaco por efecto inotrpico y una reduccin de las resistencias vasculares pulmonar y sistmica sin aumento de la frecuencia cardaca (27). Los inhibidores de la fosfodiesterasa pueden clasificarse en tres grupos: derivados bipiridnicos (amrinona y milrinona), imidazlicos (enoximona y piroximona) y benzimidazlicos (sulmazol y pimobendan). Los ms utilizados y estudiados son los bipiridnicos, indicados en el tratamiento a corto plazo de la IC congestiva en pacientes donde sea ineficaz el tratamiento convencional con digitlicos, diurticos y/o vasodilatadores, as como en el tratamiento de la disminucin del gasto cardaco despus de una intervencin cardaca. En nios tienen indicaciones similares (27), pero la experiencia con pacientes peditricos es escasa. Amrinona. Presenta buena absorcin oral, pero esta va se ha asociado a una elevada incidencia de efectos adversos en tratamientos prolongados, por lo que slo se utiliza la va i.v. (1). Su semivida vara desde dostres horas en personas sanas hasta ocho-doce horas en situaciones de insuficiencia cardaca. En nios sometidos a ciruga cardaca la diferencia todava es mayor, pudiendo alcanzarse semividas de veintids horas en recin nacidos (menores de un mes) (26). Se excreta por orina en un 10-40% y el resto sufre metabolismo heptico, siendo el principal metabolito la N-acetilamrinona (28). Se une a protenas plasmticas en un 2335%. Despus de una inyeccin intravenosa el efecto mximo se alcanza a los diez minutos y dura entre treinta minutos y dos horas (26). Los efectos adversos ms frecuentes observados tras la administracin de amrinona incluyen disfuncin heptica, fiebre, hipotensin, aparicin de arritmias ventriculares o exacerbacin de las mismas y trombocitopenia (1, 9). Este ltimo es el efecto adverso ms grave, aunque es reversible y suele ser asintomtico. Parece ser debido a una destruccin plaquetaria dosisdependiente producida por amrinona o por su principal metabolito, N-acetilamrinona, motivo por el cual el fenotipo de acetiladores rpidos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de trombocitopenia (27). La incidencia tras la administracin oral puede llegar a alcanzar el 20%, pero va i.v. se reduce a un 1-4%, ocurriendo con mayor frecuencia en pacientes que reciben una terapia prolongada con amrinona y/o dosis mayores a las recomendadas (9). Dosis adultos (9). Va i.v.: Dosis inicial de 0,751 mg/kg va i.v. directa lenta (dos a tres minutos), seguida de una perfusin de mantenimiento de 5-10 g/kg/minuto. La dosis mxima diaria total no debe superar los 10 mg/kg. Dosis peditricas (10). Va i.v.: Dosis inicial de 1 mg/kg seguida de una perfusin continua de 5-10 g/kg/

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minuto. En neonatos se recomienda reducir la perfusin continua a 3-5 g/kg/minuto (26). Milrinona. Produce los mismos efectos farmacolgicos y hemodinmicos que la amrinona, pero es 15-20 veces ms potente. Al igual que la amrinona, est indicada para el tratamiento a corto plazo de la IC va i.v. (1). Aministrada va oral presenta una buena absorcin, pero al igual que con la amrinona, esta va se ha asociado a una mayor incidencia en la morbilidad y mortalidad (28%) (29). Tiene una semivida de aproximadamente 0,8 horas en individuos sanos y de 1,7-2,7 horas en pacientes con IC. Presenta una eliminacin principalmente renal (80-85%) sin metabolizar. El resto se elimina conjugada con cido glucurnico (30). Los efectos adversos producidos por la milrinona incluyen arritmias ventriculares (incidencia del 12%), que pueden conducir a un aumento en la incidencia de muerte sbita en pacientes sometidos a tratamientos largos (31), hipotensin (3%), cefalea (3%), hipokaliemia (1%) y trombocitopenia (0,4-1%) (31, 32). Dosis adultos (26, 32). Va i.v.: Dosis inicial de 50 g/kg de forma lenta durante diez minutos, seguida de una perfusin continua de 0,30-0,75 g/kg/minuto. La dosis mxima diaria no debe superar 1 mg/kg. Dosis peditricas. No se han establecido. Enoximona. Es un derivado imidazlico que, al igual que los dos frmacos anteriores, posee propiedades inotrpicas y vasodilatadoras. Presenta una buena absorcin oral y es metabolizada en el hgado al correspondiente sulfxido, que se elimina principalmente por orina. La semivida en individuos sanos es de una a dos horas pero en pacientes con IC presenta una amplia variacin individual, oscilando entre tres y veinte horas. (33). Produce una mejora en la funcin ventricular sin alteraciones significativas en la frecuencia cardaca ni en la presin arterial. En algunos estudios que han utilizado la va oral se ha observado una mejora sintomtica y de la calidad de vida en pacientes con IC avanzada, pero esta va se ha asociado con un aumento en el grado de mortalidad (34, 35). Los efectos adversos ms frecuentes afectan principalmente al tracto gastrointestinal: diarrea, nuseas y vmitos. Tambin se ha observado la aparicin de cefalea, fiebre, oliguria, trombocitopenia y elevacin de las enzimas hepticas. Otros efectos descritos incluyen arritmias ventriculares y supraventriculares e hipotensin (26). Dosis adultos. Va i.v.: Dosis inicial de 0,5-1 mg/kg en perfusin a una velocidad no superior a 12,5 mg/minuto. Puede continuarse con dosis de 0,5 mg/kg cada treinta minutos hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria o hasta alcanzar una dosis total de 3 mg/kg. Para la terapia de mantenimiento puede administrarse la dosis inicial cada tres-seis horas o bien una perfusin continua o intermitente de 5 a 20 g/kg/minuto durante un perodo mximo de cuarenta y ocho horas. La dosis diaria total no debe superar los 24 mg/kg (31). Dosis peditricas (36). Va i.v.: No estn perfectamente establecidas, pero en algunos estudios se ha utilizado la siguiente pauta con buenos resultados: dosis ini-

cial de 0,5 mg/kg administrados en quince minutos, seguidos de una perfusin continua de 10 g/kg/minuto. Nota. Todos los frmacos citados en el artculo estn comercializados y aprobados en Espaa para el tratamiento de la IC, solos o en asociacin con otros frmacos, con las siguientes excepciones: IECAs: con la excepcin captoprilo el resto no estn aprobados para su utilizacin en nios. Adrenalina, noradrenalina e isoprenalina no suelen utilizarse actualmente en el tratamiento de la IC, ya que han sido superados por otros frmacos. Sus usos ms habituales ya se indican en el texto. Amrinona, milrinona y enoximona no estn aprobados para su utilizacin en nios, aunque se indican algunas dosis que se han empleado en estudios con buenos resultados. Dopexamina no est comercializada en Espaa pero s lo est en Blgica, Reino Unido, Suiza, Alemania y Holanda bajo el nombre comercial de Dopacard.

BIBLIOGRAFIA
Braunwald. Heart disease. A textbook of cardiovas cular medicine, 4.a edicin. USA: Ed. WB Saunders Company, 1992. 2. Parmley W W. Medical treatment of congestive heart failure: Where are now? Circulation 1987; 75: IV4IV10. 3. Hailemeskel B, Mauro V F. Use of angiotensin-con verting enzyme inhibitors in heart failure. J Pharm Tech 1994; 10: 156-63. 4. ACC/AHA Task Report. Guideliness for the evalua tion and management of heart failure. Circulation 1995; 92: 2764-84. 5. Woodley M, Whelan A. Manual de teraputica mdi ca, 8.a edicin. Barcelona: Ediciones Cientficas y Tcnicas, 1993. 6. Fuhrman B P, Zimmerman J. Pediatric critical care. USA: Ed. Mosby Year Book, 1992. 7. Flrez J. Farmacologa humana, 2.a edicin. Barcelona: Ediciones Cientficas y Tcnicas, 1992. 8. Catlogo de especialidades farmacuticas 1994. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos: 478-80. 9. AHFS 95. Drug information. USA: American Society of Health System Pharmacists, Inc., 1995. 10. Avery G et al. Neonatology. Phatophysiology and management of the newborn, 4.a edicin. Philadelphia: Lippincott Company, 1994. 11. Roberts R J. Drug therapy in infants. USA: Ed. WB Saunders Company, 1984. 12. Ambre J, Bennett D, et al. Drug evaluations. Annual 1994. USA: American Medical Association, 1993. 13. McRogers et al. Textbook of pediatric intensive care, 2 . a edicin. Volumen 1. Baltimore: Williams & Williams, 1992. 14. Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35. 15. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection frac 1.

000

156

Farm Hosp 1996; 20 (3)

tions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. 16. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F et al. A comparison of enalapril with hidrala zine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic con gestive heart failure. N Engl JMed 1991; 325: 303-10. 17. Raia J R, Barone J A, Byerly W G, Lacy C R. Angio tensin-converting enzyme inhibitors: A comparative review. Ann Pharm 1990; 24: 506-23. 18. Parish RC, Miller LJ. Adverse effects of angiotensin con verting enzyme inhibitors. Drug Safety 1992; 7: 14-31. 19. Baker D W, Konstam M A, Bottorff M, Pitt B. Mana gement of heart failure. Pharmacological treatment. JAMA 1994; 272: 1361-6. 20. Barnard M J, Linter S. Acute circulatory support. Br Med J 1993; 307: 35-41. 21. Zaritsky A, Chernow B. The pharmacologic approach to the critically patient, 2.a edicin (cap. 31). 22. McGhie A, Goldstein R. Acute heart failure and car diogenic shock. Chest 1992; 102 (5). 23. McGregor D A, Butterworth I V, Zaloga G P, Prielipp R C, James R, Royster R L. Hemodynamic and renal effects of dopexamine and dobutamine in patients with reduced cardiac output following coronary artery bypass grafting. Chest 1994; 106: 835-41. 24. Teraputica Internacional. Dopexamine. CADIME. Farm Hospital 1994; 18: 278-82. 25. Spencer C, Faulds D, Fitton A. Ibopamine. A review of its pharmacodinamic and pharmacokinetic pro perties and terapeutic use in CHF. Drugs Aging (New Zealand) 1993; 3: 556-84. 26. MARTINDALE. The extra pharmacopoeia, 30.a edicin. London: The Pharmaceutical Press, 1993: 6634, 672.

27. 28.

29. 30. 31. 32.

33. 34. 35.

36.

Perales N, Camacho P, Pacheco M, Prez Bernal J B, Rigla J, Domnguez de Rozas J M. Inhibidores de la fosfodiesterasa III. Barcelona: Edide, 1994. Ross M P, Allen-Webb E M, Pappas J B, McGough E C. Amrinone associated thrombocytopenia: Phar macokinetic analysis. Clin Pharm Ther 1993; 53: 661-7. Packer M, Carver J R, Rodeheffer R J, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 1468-75. Young R A, Ward A. M i l r i n o n e : A preliminary review of its pharmacological properties and thera peutic use. Drugs 1988; 36: 158-92. Hilleman D E, Forbes W P. Role of milrinone in the management of congestive heart failure. Drug Intell Clin Pharm 1989; 23: 357-62. Huwer M A, Pickworth K. Focus on milrinone. Definiting its role as an IV positive agent for con gestive heart failure. Hosp Formul 1993; 28: 896913. Vernon M W, Heel R C, Brodgen R N. Enoximone. A review of its pharmacological properties and the rapeutic potential. Drugs 1991; 42: 997-1017. Cowley A J, Skene A M. Treatment of severe heart failure: Quantity or quality of life? A trial of enoxi mone. Br Heart J 1994; 72: 226-30. Dec G W, Fifer M A, Herrmann H C, Cocca-Spofford D, Semigran M J. Long-term outcome of enoxi mone therapy in patients with refractory heart failu re. Am Heart J 1993; 125: 623-9. Innes P A, Frazer R S, Booker P D, et al. Compari son of the hemodynamic effects of dobutamine with enoximone after open heart surgery in small children. Br J Anesth 1994; 72: 77-81.

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