MIOPATAS CONGNITAS

Dra. C. Roco Cofre Residente Pediatra HCSBA

Dra. Claudia Lpez Neurloga Infantil HCSBA

Cundo sospecho una Miopata Congnita?

Cundo sospechar Miopata en RN?

Abortos a Repeticin - Mortinatos Antecedent Partos Prematuros Familiares con miopatas es Familiares Movimientos fetales disminuidos Antecedent Polihidroamnios es Obsttricos Presentacin Podlica Hipotona SDR

Perinatales

Qu puede manifestar un recin nacido - lactante?

Hipotona
asociado a debilidad

Dificultades en
succin

Artrogriposis

Compromiso de >2 articulaciones

deglucin

Otras Manifestaciones en RN
Esqueltico: Dismorfias faciales Cara alargada Boca en V invertida Microretrognatia Paladar ojival Deformidad del trax Ptosis Ocular

Luxacin de caderas Escoliosis Deformidad pie

Oftalmoplejia

Generalidades Fibra muscular

Tipos de Fibras Musculares

Miopatas congnitas

Grupo heterogneo de enfermedades neuromusculares.

Alteracin en FIBRA MUSCULAR

Agrupadas segn patrn patolgico predominante en biopsia muscular Genotipo no se asocia a fenotipo

Evolucin generalmente benigna

Caractersticas generales

Anomalas morfolgicas distintivas y especficas en el msculo esqueltico Caractersticas patolgicas se originan en la miofibrilla Presentacin clnica: debilidad e hipotona.

Inicio tpicamente congnito asociado a retraso del desarrollo motor

K. North / Neuromuscular Disorders 18 (2008) 433442

Clasificacin: Miopatas Congnitas

Estructuradas

J. Child Neurol 2005;20.94-101

J. Child Neurol 2005;20.94-101

Clasificacin: Miopatas Congnitas No

Estructuradas

J. Child Neurol 2005;20.94-101

Principales
1.

2.

3. 4. 5. 6.

Miopata miotubular ligada al cromosoma X. Desproporcin congnita de tipos de fibras Miopatas centronucleares. Enfermedad con cores centrales. Enfermedad con multiminicores. Miopata nemalnica

Miopata Miotubular ligada al cromosoma X

Miopata Miotubular ligada al cromosoma X

Frecuencia: 1/50000 RNV (REV NEUROL 2003; 37 (8): 779-786) Portadoras: pueden presentar debilidad muscular Enfermedad Grave Antecedentes:
Frecuentes: abortos, partos prematuros y muerte neonatal Inicio sintomas intrauterinos: polihidroamnios, disminucin de movimientos fetales Muerte dentro del primer ao de vida:

Insuficiencia respiratoria Sobrevivencia: no progresar la enfermedad o mejorar sintomatologa

Criterios Diagnsticos

Sexo masculino. Comienzo perinatal. Hipotona y debilidad generalizadas y graves. Insuficiencia respiratoria. Rasgos clnicos adicionales: dificultad en la deglucin, costillas delgadas, contracturas en caderas y rodillas, prpados hinchados y oftalmoplejia
(REV NEUROL 2003; 37 (8): 779-786)

morfologa

FIBRA:

Ncleos en el centro de la fibra (NC) Acmulos oxidativos centrales (AOC) Mayor cantidad de mitocondrias y glucgeno Menor cantidad de miofibrillas Tamao muy variable

Hipotrofia Predominio fibras de tipo I (NC y AOC) Hipertrofia de fibras de tipo II.

GENETICA:
Gen

MTM1 (Xq28): codifica la miotubularina 141 mutaciones:

Anulan

sntesis de la protena (letales) Cambian un aminocido (enf mas leve con mayor sobrevida)
Mosaicismo

gonadal (consejo gentico)

Desproporcin congnita de tipos de fibras (DCTF)

Desproporcin congnita de tipos de fibras (DCTF)

Miopata no progresiva
GENETICA:

Herencia autosmica recesiva, raramente dominante

Clnica*:
hipotona congnita y debilidad muscular de intensidad variable Presentacin grave: insuficiencia respiratoria y muerte precoz. (raro) Debilidad facial (leve) Asociacin frecuente artrogriposis y luxacin congnita de cadera.

Diagnstico:
Cuadro clnico tpico Ausencia de enfermedad ni lesin SNC o SNP

Histologa:
Diferencia

de tamao entre las fibras de tipo I y las de tipo II.

Hipotrofia/Hipertrofia Variacin

de dimetro de ambos tipos de 45%

Predominio

de fibras tipo I Aumento de fibras IIC inervacin terminal im.

Histologa: no es diagnostica

ATPase pH 9.4 stain

MIOPATAS CENTRONUCLEARE S

MIOPATAS CENTRONUCLEARES
Herencia

autosmica recesiva (AD raro)

Presentacin:
Neonatal

Adulto

Debut en periodo neonatal

Mas leve que Miopata Miotubular ligada al cromosoma X Presentacin clnica:

Hipotona llanto y succin dbiles RDSM O inicio sintomatologa en edades mas tardas
Hipotona y debilidad proximal, axial, Ptosis y oftalmoplejia. Evolucin con prdida de deambulacin precoz o logran deambulacin 2-3 dcada de vida

Evolucin lentamente progresiva:

HISTOLOGIA:
NC + AOC deja un halo claro en la periferia de la fibra Tamao variable Afecta principalmente fibras tipo I (menor tamao y mas numerosas que fibras tipo II

Toluidine blue stain

Electron microscopy

H&E stain

Miopata con cores centrales (MCC)

Miopata con cores centrales (MCC)

Sntomas:
Hipotona

congnita Retraso en el desarrollo motor Debilidad proximal

Evolucin de la enfermedad escasamente progresivo c/s deformidades esquelticas

Criterios diagnsticos

Gentica: autosmica dominante o espordica. Varias mutaciones en el gen RYR1

Edad de comienzo: en la infancia o ms tardamente. Existen formas neonatales graves.

RYR 1

Criterios diagnsticos MCC

Criterios clnicos principales:

Hipotona Retraso Desarrollo Motor Debilidad muscular generalizada:

Msculos proximales y axiales > distales y EEII Poco frecuente: msculos bulbares y diafragma Oftalmopleja.

Anomalas esquelticas: luxacin congnita de cadera y escoliosis. Evolucin: no progresiva, posibilidad de mejora funcional

HISTOLOGIA:
Fibra tipo I : Zona redondeada (core) y bien delimitadas de prdida de la actividad enzimtica oxidativa y disminucion de cantidad de glucgeno

H&E stain

Gomori trichrome stain NADH stain

Miopata con multiminicore (MMC)

Miopata con multiminicore (MMC)

Herencia principalmente autosmico recesivo.

Presentacin clnica:

hipotona congnita, retraso en el desarrollo motor y debilidad y atrofia muscular lentamente progresivas.

Fenotipos:
Clsico: debilidad axial, escoliosis, episodios frecuentes de insuficiencia respiratoria grave Oftalmoplejia asociado a sintomas del grupo clsico Antenatal: artrogriposis Lentamente progresiva: atrofia de las manos

HISTOPATOLOGIA: Especifica Minicores: Zonas de

desorganizacin sarcomrica y falta de actividad oxidativa de pequeo tamao por fibra

Microscopa :
Minicores: focos de desestructuracin del sarcmero, afectan ambos tipos de fibra Ausencia de mitocondrias o pequeos acmulos en su periferia NC e hipotrofia de predominio de fibras tipo I ,

NADH stain

Miopata nemalnica

Miopata nemalnica*

presencia de bastoncillos o cuerpos nemalnicos en las fibras musculares (sarcoplasma, ncleo) Se han descrito cuatro tipos clnicogenticos de MN:
1.

2.

3. 4.

Forma neonatal grave, autosmica recesiva. Forma congnita clsica, leve, autosmica recesiva. Forma infantil, autosmica dominante. Forma tarda del adulto, autosmica recesiva.

Presentacin Clnica:

Debilidad muscular proximal o generalizada y afectacin facial, pie cado

Formas precoces se presentan con hipotona congnita, debilidad respiratoria y dificultad para la deglucin. Malformaciones torcicas: signo de debilidad muscular, hiperlordosis o espina rgida Trastorno de la marcha (formas de inicio tardo) Infecciones respiratorias a repeticin, en periodo neonatal puede causar la muerte Evolucin lentamente progresiva. Raro: artrogriposis.

Criterios diagnsticos
1.

Enfermedad caracterizada por debilidad muscular y estructuras Nemalnicas en las fibras musculares, en ausencia de otras enfermedades.

2.

Debilidad muscular:
1. 2. 3.

Msculos faciales, los flexores del cuello y los proximales de las extremidades Msculos extraoculares no afectados Es frecuente la afectacin respiratoria.

3. 4.

Inicio principalmente edad infantil Gentica: principalmente AR

5.

Laboratorio y electrofisiologa:
1.
2.

CK son normales o ligeramente elevados. EMG es normal o con alteraciones miopticas en los msculos proximales. En los msculos distales (rasgos neuroptico).

6.

Criterios de exclusin: sntomas y signos sensitivos y otras patologas identificables que pueden mostrar tambin estructuras nemalnicas

7.

Histologa:
1.

2.

3.

4.

Estructuras Nemalnicas en las regiones subsarcolemales o sarcoplsmicas Predominio de fibras tipo I, desproporcin de tipos de fibras, escasa diferenciacin de los tipos. Ultraestructuralmente: nemalinas una periodicidad estructural similar al patrn de la banda Z normal. Inmunohistoqumica: banda Z y nemalinas positivas para -actina.

TINCION GOMORI

ATPase stain, pH 9.4

Toluidine blue stains

Electron microscopy of rods from Z-line

GENETICA

 Gentica

mutaciones que cambian un aminocido AD mutaciones de terminacin AR. Genotipo: variabilidad fenotpica Fenotipo: variabilidad genotpica Patogenia desconocida

DIAGNSTICOS DIFERENCIALES

DIAGNSTICOS DIFERENCIALES
1. 2. 3. 4.

Distrofia Miotnica Distrofia Facioescapulohumeral congnita Miopatas metablicas Sindromes neuropticos congnitos
1. 2.

Atrofia Muscular Espinal Neuropatas Congnitas (Hipomielinizante)

DISTROFIA MIOTONICA o Enfermedad de Steinert

Trastorno multisistmico: msculo, cerebro, corazn, ojos, tracto gastrointestinal, glndulas endcrinas y esqueleto. Edad de comienzo: 3-4 dcada (forma clsica), forma congnita Afecta a mujeres: hombres Expresividad variable Gentica :autosmica dominante y la mutacin 19 q13.3. Transmisin materna Prevalencia 1 en 8.000 Mayora de los casos familiares

Similitudes con MC
Antecedentes Familiares Antecedentes obsttricos
- Mortalidad neonatal

Distrofia Miotnica
(forma congnita)

-Tnos. musculares -Tnos. deglutorios -RM

Polihidroamnios - mov. Fetales

- Hipotona central y severa - Tno deglucin -Tnos Respiratorios (variable)

-Distocia presentacin -Hidrops fetal, derrame pleural congnito

-Tnos. Respiratorios: Apneas, Ascenso diafragmtico, Asfixia, Dificultad Respiratoria Necesidad de VM

Periodo RN

Similitudes con MC
Facie Cardiaco Otros
Mortalidad Sobrevida - Cara angosta - Boca

Distrofia Miotnica
(Forma congnita)

-paladar alto -Arritmia -hipoplasia izquierda -alteraciones valvulares -Pie Bot -Hidrocefalia:CC N o -Miotona >2-3 aos Precoz: 50% RM 70%

- Tno succin Variable segn MC

Diagnstico

Cuadro clnico Antecedentes familiares: EMG:

periodo

RN sin datos relevantes materno

CK y biopsia muscular: resultados inespecficos

Recin Nacido
Lactante: facie inexpresiva, comisura bucal V invertida Preescolar: facie inexpresiva, comisura Adulto: facie inexpresiva, bucal hacia abajo, comisura bucal hacia abajo hipotonia y RDSM
Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramn Sard 1997, XVI, N 1

DISTROFIA CONGENITA FACIOESCAPULOHUMER AL

Inicio sintomatologa antes de los 20 aos de edad (principalmente en adolescencia)

DCFEH

severa infantil: hipotona y debilidad muscular desde el nacimiento

Gravedad muy variable Espectativa de vida no afectada por la patologa

Padre

afectado presenta sintomas leves

Similitudes con MC
Edad inicio
Facie

Distrofia Facioescapulohum eral Congnita

- RN a 5 aos
- Cierre Ojos Dbil - Incapacidad de sonreir - Inicio <10 aos - Plvica > Hombros - Severa y rpidamente progresiva - Dolor EEII - Atrofia marcada - Hipoacusia - Vasculopata retinal - Epilepsia? - RM leve

Neonato Debilidad facial

Debilidad

- Hiperlordosis

Muscular

Otros

Diagnstico:

CK N o (maximo 5 veces valor normal) EMG: cambios miopticos leves Biopsia: cambios musculares cronicos inespecficos, reaccion inflamatoria mononuclear (40%)

MIOPATIAS METABOLICAS

Afectan principalmente los msculos Dficit enzimtico, genticamente determinado y causante de la enfermedad

Clasificacin:
1.

2.

3.

Miopatas por alteraciones en el metabolismo del glucgeno (glucogenosis). Miopatas por alteraciones en el metabolismo lipdico. Miopatas debidas a deficiencias de enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial.

Glucogenosis Musculares
1.

Cursan con debilidad muscular

1.
2. 3.

Glucogenosis tipo II, dficit de maltasa cida o Enfermedad de Pompe Glucogenosis tipo III, dficit de enzima desramificante o Enfermedad de CoriForbe Glucogenosis tipo IV, dficit de enzima ramificante o Enfermedad de Andersen

2.

Cursan con intolerancia al ejercicio y mioglobinuria

1. 2. 3.

Glucogenosis tipo V, dficit de miofosforilasa o Enfermedad de McArdle Glucogenosis tipo VII, dficit de fosfofructoquinasa o Enfermedad de Tarui Otras.

Similitudes con MC
Edad de inicio Sntomas CK Enzimas Hepticas LDH Curvas A. Lctico EMG Muerte - Neonatal -Hipotona - Debilidad muscular
N o levemente

Glucogenosis tipo II Enf. Pompe

(forma infantil)

- Mayor severidad

Normal

Mioptico

-Descargas pseudomiotnicas - Antes de los 2 aos de edad - Falla Cardiaca, I. Respiratoria

Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditric, Miopatas Metablicas, 2008 (96-104)

Similitud es con MC
Edad de inicio
Neonatal

Glucogensis tipo IV:

Dficit Enzima Ramificante Enfermedad de Andersen

Hgado y Bazo
Hipotona y debilidad muscular
Variable segn MC

Hepatomegalia, espenomegalia, cirrosis heptica e hipertensin portal grave Miocardiopata severa Afectado

Cardiaco SNC

Similitudes con MC
CK
Enzimas Hepticas Curvas A. Lctico
Normales Variablemente

Glucogenosis tipo IV:

Dficit Enzima Ramificante Enfermedad de Andersen

Niveles Variables

EMG

Mioptico Inespecfico

Muerte

- Primeros Aos de Vida - Falla Heptico

Miopatas Lipdicas

Alteracin en el transporte de los cidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria Afecta Msculo, hgado, corazn y SNC Clasificacin:
Dficit primario de Carnitina Muscular Dficit sistmico de Carnitina Dficit muscular de Carnitina Palmitoil Transferasa (CPT II) Otras formas de dficit de Carnitina Palmitoil Transferasa

Otras formas de dficit de Carnitina Palmitoil Transferasa

Similitudes con MC
Hipoglicemia Hgado Muerte

Forma Neonatal Fatal

Crisis Severas Esteatosis A los das de vida - Displasia Renal Qustica - Nefromegalia - Migrogiria - Hemorragia Subaracnoidea - Dismorfismo Facial

Malformacion es

SINDROMES MIASTNICOS CONGENITOS

Sd. miastnicos congnitos

Procesos heterogneos:
Ubicacin Gentica Cuadro

estructural del defecto

clnico

Madre SIN miastenia grave

No se demuestra mecanismo inmunolgico, no responde a terapias inmunosupresoras

Clasificacin de SMC segn ubicacin del defecto

Inicio sintomas en 46 nios con SMC

RN: 29/46 (63%)

<2 aos: 12/46 (26%) 29 21 19

Alteracin succin Hipotona Debilidad Ptosis 19 Ins. Respiratoria Estridor Contracturas

Debilidad Ptosis/ Fatiga Tno. respiratorio agudo Retraso desarrollo motor Oftalmoplejia/estrabismo

11 11 6 5 4

11 6 6

>3 aos: 5/46 (11%)

Fatiga de esfuerzo Debilidad Caidas Diplopia/diplopia fluctuante 5 5 4 2

Journal of Neuroimmunology 201202 (2008) 6

Rango de edad de inicio de edad, presentacin y diagnstico en 46 nios con SMC

Journal of Neuroimmunology 201202 (2008) 6

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 56, N.

Similitudes con MC
Antecedentes Obsttricos
Hipomotilidad Fetal

Miastenia familiar infantil

Muscular

Hipotona

- Sin Atrofia Muscular, ROT (+) - Debilidad muscular bulbar - Motilidad ocular normal - Episodios: mal sostn ceflico

Facie Exacerbacin de sntomas Evolucin de sntomas

- Boca V invertida

Amimia Facial
- Infecciones Respiratorias - Fiebre

Disminucin de sntomas con la edad

Similitudes con MC
Edad de inicio
Neonatal - Alteracin Succin

Deficiencia de acetilcolinesterasa en la placa terminal

Sintomas iniciales DSM Ortopedico Muscular

- Dificultad Respiratoria - Llanto Dbil y ronco Retraso

Escoliosis
- Debilidad muscular - Ausencia Atrofia muscular - Debilidad Generalizada y progresiva: mus. Faciales, cervicales y extremidades

Similitudes con MC
Edad de inicio
Debilidad Muscular Facie
Neonatal

Deficiencia del Receptor de Acetilcolina

- Palpebral - Faciales, Extraoculares - Bulbares - Extremidades

Oftalmolgico
Ejercicio

Oftalmoplejia

Amimia facial Oftalmoplejia constante Ptosis fluctuante

- debilidad extremidades

Otros

Tno. deglucin

- Llanto ronco NO PRESENTA: - Insuficiencia respiratoria - Apneas - Antecedentes familiares

SINDROMES NEUROPTICOS CONGNITOS

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

Cuadro clnico:
Debilidad

proximal simtrica Atrofia progresiva de los grupos musculares

Clasificacin:
Forma

aguda tipo I o enfermedad deWerdnigHoffmann Forma intermedia tipo II Forma tipo III o enfermedad de KugelbergWelander Forma tipo IV
E Tizzano Ferrari. Atrofia muscular espinal infantil. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:125-30

CK : levemente elevada EMG: signos de denervacin, velocidad de conduccin normal Biopsia muscular: patrn neuroptico, fibras hipertrofiadas con propiedades histoqumicas de fibras tipo I y fibras pequeas de forma redondeada Gentico: PCR de los exones 7y8 del gen SMN1 (95%: ausencia de dicho gen)

Sin relacin entre tipo de delecin y fenotipo

E Tizzano Ferrari. Atrofia muscular espinal infantil. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:125-30

Similitudes con MC
Edad de inicio
RN-6 meses -Hipotona Generalizada - Debilidad Muscular

Forma aguda tipo I (Enf. WerdnigHoffmann)

-Debilidad muscular: sin

sostn ceflico ni Sedestacin

Neurolgico

Trax
Complicaciones respiratorias Otros - Frecuentes

-Fasciculaciones linguales -Arreflexia -Compromiso musc. bulbares Campaniforme

- causa de muerte (<2 aos)

FORMA GRAVE CONGNITA (AME TIPO 0): - Artrogriposis - Progresin rpida a la muerte E Tizzano Ferrari. Atrofia muscular espinal infantil. Protoc diagn ter pediatr.
2010;1:125-30

NEUROPATIAS CONGENITAS
Similitudes con MC
Edad de inicio Ant. obsttricos Sintomas al nacimiento
- Hipotona

Neuropata Congnita Hipomielinizante

Oligohidroamnios

Nacimiento

- Debilidad generalizada, severa y progresiva - Falla respiratoria

Movimientos reducidos

Otros
Padres Muerte

Artrogriposis

Sin Patologa
5 a 7 meses de vida

Recordemos
Miopatias Congnitas Dgs. Diferenciales