Cano Valdez, Cancerologa 4 (2009): 73-83

Aspectos Histolgicos del Cncer Diferenciado de la Tiroides

Departamento de Patologa. Instituto Nacional de Cancerologa.

Ana Mara Cano Valdez

L
Correspondencia:

A GLNDULA TIROIDES es asiento de la neoplasia endocrina ms frecuente, pero esta compuesta por una variedad de neoplasias malignas de histognesis distinta y comportamiento biolgico muy variable. Si bien ocho de cada diez neoplasias malignas son carcinomas bien diferenciados, asociados a excelente pronstico, tambin existen variedades que tienen un comportamiento distinto y que requieren ser reconocidas.
Palabras Clave: glndula tiroides, cncer, tratamiento.

Resumen

Ana Mara Cano Valdez

Departamento de Patologa. Instituto Nacional de Cancerologa. San Fernando 22. Col. Seccin XVI. Tlalpan D.F. e-Mail: acanova1@hotmail.com

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Tanto el carcinoma papilar como carcinoma folicular derivan de las clulas epiteliales que revisten los folculos tiroideos. En el caso del carcinoma papilar el aspecto macroscpico es variable. Usualmente es un tumor infiltrante, de bordes mal delimitados y consistencia firme (Figura 1). Al corte, su superficie suele ser blanca o amarillenta, de aspecto granular debido a la presencia de papilas y pueden observarse calcificaciones y lesiones multifocales. Menos comn es la presencia de un tumor circunscrito o incluso encapsulado (Figura 2).

Carcinoma Papilar

El diagnstico se basa en la morfologa nuclear. La presencia de papilas es menos relevante, ya que existen mltiples variantes arquitecturales. Los rasgos morfolgicos nucleares caractersticos incluyen: aumento en el tamao, con irregularidad del contorno y sobreposicin. La cromatina es clara y se encuentra marginada a la periferia (ojos de Anita la huerfanita). Es frecuente observar pliegues nucleares y pseudoinclusiones. Tambin pueden observarse nuclolos pequeos mltiples adyacentes a la membrana nuclear. El carcinoma papilar convencional se caracteriza por presentar arquitectura papilar y los cambios nucleares tpicos (Figura 3). Las papilas estn conformadas por un tallo fibrovascular, de longitud y espesor variable, cubierto por clulas neoplsicas. Puede observarse infiltrado inflamatorio y cuerpos de Psammoma (calcificaciones laminares concntricas derivadas de clulas neoplsicas necrticas).

Figura 1

Carcinoma papilar infiltrante.

Aspecto microscpico del carcinoma papilar convencional .

Figura 3

Figura 2

Carcinoma papilar encapsulado.

La variante folicular frecuentemente es circunscrita, consiste en estructuras foliculares con cambios nucleares caractersticos de carcinoma papilar. Sin embargo, las pseudoinclusiones intranucleares suelen ser menos abundantes que en la variante convencional. Otros hallazgos incluyen hipereosinofilia del coloide con vacuolas perifricas, clulas gigantes multinucleadas intrafoliculares y cuerpos de Psammoma. Representa el patrn ms comn del carcinoma papilar. (17,18,20) (Figura 4)

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Cuadro 1

Variantes del carcinoma papilar de tiroides Pronstico comparado con el Carcinoma papilar Variantes Convencional Ms agresivo Esclerosante difuso Folicular difuso Clulas altas Clulas columnares Trabecular Desdiferenciado (carcinoma poco diferenciado / indiferenciado con componente de carcinoma papilar). Mejor pronstico Encapsulado Micro-carcinoma papilar Pronstico similar Folicular Slido De clulas oxiflicas Con estroma similar a fascitis nodular Macro-folicular Similar a tumor de Warthin Cribiforme - morular Con estroma lipomatoso

Adems de los patrones ya descritos se han reportado variantes morfolgicas, algunas de ellas con importancia pronstica (Cuadro 1). El carcinoma papilar macrofolicular es la variante ms rara. Suelen ser neoplasias encapsuladas e histolgicamente consisten en folculos dilatados, similares a los de los ndulos coloides o hiperplsicos. Sin embargo, estos folculos estn revestidos por clulas con ncleos caractersticos del carcinoma papilar. (Figura 5)

Metstasis de carcinoma papilar macro-folicular.

Figura 5

La variante slida es otro de los subtipos raros del carcinoma papilar (3%). Son ms comunes en nios y en pacientes con antecedente de radioterapia. Se trata de neoplasias infiltrantes, no encapsuladas. Las clulas se disponen en islas o nidos slidos rodeados por septos fibrovasculares. Estas reas representan ms del 50% del tumor. (Figura 6) Algunos autores asocian esta variante con un comportamiento clnico agresivo y mayor frecuencia de metstasis a distancia. (1,18,19) En la variante encapsulada el tumor se encuentra totalmente rodeado por una cpsula fibrosa, la cual puede presentar infiltracin por la neoplasia. Aunque 12 a 38% de los pacientes presentan metstasis a ganglios linfticos, el pronstico es excelente. El diagnstico diferencial se hace con el adenoma folicular. (2) Figura 4 El microcarcinoma papilar, de acuerdo a la definicin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), es

Carcinoma papilar variante o patrn folicular.

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ganglionares y a distancia. Se ha sugerido que los microcarcinomas que metastatizan difieren de los microcarcinomas habituales en la expresin de Ciclina D1 y p27. No obstante, esta variante se considera de excelente pronstico. (3,17,18,21,22) El carcinoma papilar con estroma de tipo fasciitis nodular presenta lbulos de clulas neoplsicas separadas por abundante estroma constituido por mio-fibroblastos inmersos en una matriz mixoide. En el raro carcinoma papilar con estroma lipomatoso se identifica tejido adiposo maduro en el estroma de un carcinoma papilar. (4) El carcinoma papilar de tipo Warthin presenta un patrn predominantemente papilar con abundante infiltrado linfo-plasmacitario y aspecto oxiflico de las clulas que revisten las papilas, por lo que morfolgicamente semeja un tumor de Warthin de glndula salival. La evolucin clnica es similar a la observada en el carcinoma papilar convencional. (5,6) (Figura 7) En el carcinoma papilar de clulas oxiflicas (Hurthle, oncoctico) las clulas neoplsicas muestran citoplasma granular abundante debido a la acumulacin de mitocondrias, los ncleos pueden ser hipercromticos, con nucleolo aparente, pero habitualmente presenta los cambios caractersticos del carcinoma papilar. El comportamiento clnico es similar al del carcinoma papilar convencional. La variante de clulas claras se incluye en este grupo, debido a que frecuentemente se observan tumores en los que coexisten ambos tipos celulares. (18) (Figura 8) La variante morular-cribiforme es un subtipo poco frecuente, a menudo bien circunscrito o encapsulado en el que se observa una mezcla de folculos pequeos empaquetados, papilas y zonas cribiformes prominentes con mrulas escamoides entremezcladas. Los ncleos de las clulas escamosas muestran inclusiones ricas en biotina, mientras que los cambios nucleares del carcinoma papilar se observan focalmente. La forma de las clulas vara de columnar

Figura 6

Carcinoma papilar variante o patrn slido.

un carcinoma papilar con dimetro de 1 cm o menos. La arquitectura puede ser clsica, folicular u oncoctica. Espordicamente se asocia a metstasis

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o cbico a aplanado o fusiforme. Este patrn con frecuencia se asocia a la poliposis adenomatosa familiar, donde suele ser multicntrico.

Carcinoma papilar de clulas oxiflicas (de clulas de Hurthle, u oncoctico.

Figura 8

La variante folicular difusa se presenta en pacientes adultos jvenes y se caracteriza por afectar la glndula en forma difusa, con un patrn folicular exclusivo o predominante y ausencia de fibrosis. Los folculos se encuentran dilatados o qusticos, por lo que el diagnstico diferencial con bocio coloide puede ser difcil. Se han observado metstasis a ganglios linfticos (90%), pulmonares (75%) y seas (25%), pero responde bien al yodo radioactivo. (7) La variante esclerosante difusa afecta principalmente nios y adultos jvenes. Se presenta como una induracin difusa que afecta uno o ambos lbulos, sin formacin de una masa dominante o bien definida. Histolgicamente se caracteriza por presentar islas de carcinoma papilar con metaplasia escamosa promi-

Figura 7

Carcinoma papilar tipo Whartin, tres aspectos en diferentes aumentos.

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nente inmersas en un estroma con abundante colgena, frecuentemente hialinizado, infiltrado linfoplasmacitario intenso, abundantes cuerpos de psammoma y permeacin linftica extensa. Las clulas con diferenciacin escamosa usualmente carecen de los cambios tpicos del carcinoma papilar, lo cual dificulta el diagnstico. Se ha reportado mayor incidencia de metstasis ganglionares y a distancia. El tejido glandular residual frecuentemente presenta tiroiditis crnica, algunos pacientes pueden presentar evidencia clnica de enfermedad autoinmune. (8,9,17) (Figura 9) La variante trabecular suele presentarse como un tumor relativamente grande con comportamiento

agresivo; es considerado un patrn pobremente diferenciado. Las clulas neoplsicas son cbicas o columnares y se agrupan formando trabculas. (10) El carcinoma papilar de clulas altas ocurre en un grupo de edad ligeramente mayor que el carcinoma papilar convencional y se define como un tumor en el que la altura de las clulas neoplsicas mide al menos tres veces el ancho de las mismas. El citoplasma es oxiflico y el ncleo es normo o hipercromtico. Estas caractersticas deben observarse en ms del 50% de las clulas que cubren las papilas. Suelen ser tumores grandes (ms de 5 cm) y frecuentemente muestran necrosis, mitosis y extensin extratiroidea. (11,17) (Figura 10)

Figura 9

Carcinoma papilar esclerosante difuso.

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res (similar al endometrio secretor). Las caractersticas nucleares tpicas del carcinoma papilar pueden ser poco aparentes o incluso estar ausentes. (Figura 11) Tiene un curso clnico agresivo, con mayor proporcin de extensin extratiroidea. No obstante, los tumores encapsulados parecen tener menor potencial metastatizante. (12,17) El trmino carcinoma papilar desdiferenciado se refiere a la coexistencia de un carcinoma papilar con un carcinoma indiferenciado o poco diferenciado. El componente menos diferenciado puede presentarse en las recurrencias o metstasis. El pronstico est determinado por el tumor de alto grado. (13) El carcinoma papilar puede coexistir adems con otros tipos histolgicos de carcinomas, aunque esto es un evento raro. El trmino utilizado en esta situacin es el de carcinoma papilar combinado. Las combinaciones reportadas consisten en: carcinoma papilar con carcinoma epidermoide, carcinoma papilar con carcinoma mucoepidermoide y carcinoma papilar con carcinoma medular. El tipo histolgico del carcinoma papilar en las dos primeras combinaciones suele ser de clulas altas, mientras que en la tercera es de tipo convencional y representa una pequea proporcin del tumor. La OMS considera el carcinoma poco diferenciado (con o sin evidencia de desdiferenciacin de un carcinoma papilar o folicular) como una entidad separada, debido a su comportamiento clnico ms agresivo. De la misma manera, a causa de su histognesis an incierta, existe una categora especial para los carcinomas papilares combinados con carcinoma medular. (17) Inmunohistoqumica Como se mencion anteriormente, el diagnstico de carcinoma papilar se hace en bases morfolgicas. Sin embargo, el uso de esta tcnica puede ser de utilidad para confirmar el origen tiroideo en tumores metastsicos con patrn papilar en los que no hay evidencia de tumor primario. Los anticuerpos ms utilizados son Tiroglobulina y TTF-1. La coexpresin de

Estudios Auxiliares

Figura 10

Carcinoma papilar de clulas altas.

El carcinoma papilar de clulas columnares, se caracteriza por una estratificacin nuclear prominente y citoplasma claro con vacuolas sub o supranuclea-

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Figura 9

Carcinoma papilar esclerosante difuso.

Figura 11

Carcinoma papilar de clulas columnares.

Citoqueratinas y Vimentina en un carcinoma con arquitectura papilar tambin apoya el origen en tiroides. Se han sugerido otros marcadores de utilidad potencial como indicadores de malignidad en ndulos con cambios nucleares sutiles o lesiones limtrofes. Estos incluyen HBME-1, Galectina 3 y Citoqueratina 19. Sin embargo, su aplicacin en la prctica cotidiana es controversial, ya que ninguno de ellos es especfico de carcinoma papilar de tiroides. Microscopa electrnica El hallazgo ultraestructural ms caracterstico es la presencia de ncleos multilobulados con membranas irregulares e indentadas, Tambin se observan pseudoinclusiones, eucromatina y microesfrulas

en el interior de los nuclolos. Dependiendo de la variante histolgica pueden encontrarse otras estructuras subcelulares (abundantes mitocondrias en las variantes oncoctica, clulas altas y tipo Warthin, o numerosos microfilamentos en el carcinoma cribiforme morular) u otros tipos celulares (miofibroblastos en la variante tipo fasciitis nodular, linfocitos y clulas plasmticas en el carcinoma tipo Warthin) (24) Marcadores moleculares El proto-oncogen RET se ha implicado en numerosos rearreglos involucrados en el proceso tumorignico del carcinoma papilar de tiroides. Estos rearreglos se conocen como RET/PCT, los ms comunes son el RET/PCT1 y RET/PCT3, mismos que son

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especficos para carcinoma papilar de tiroides. Se consideran parte de los eventos tempranos en la gnesis tumoral, por lo que sirven como marcadores diagnsticos sensibles en lesiones de diagnstico difcil o controversial, como el carcinoma papilar oncoctico y los tumores trabeculares hialinizantes, actualmente considerados una variante ms del carcinoma papilar por algunos autores. (23) Se ha sugerido que la expresin del RET/PCT 3 se asocia con un comportamiento clnico ms agresivo. BRAF es una molcula con actividad de protein- cinasa que se encuentra mutada en una gran proporcin de carcinomas papilares de tiroides, generalmente de tipo convencional. Algunos autores proponen que esta mutacin se asocia con una mayor proporcin de recurrencia, pero esto an es controversial. (18-20) El diagnstico de carcinoma folicular se basa en el hallazgo de invasin capsular y vascular. La presencia de alta celularidad, patrn de crecimiento slido o pleomorfismo nuclear no indican malignidad. Se considera invasin capsular cuando el tumor penetra el espesor total de la misma, mientras que la invasin vascular se define como el crecimiento intravascular de una masa tumoral polipoide cubierta por endotelio. Los vasos afectados deben encontrarse en el interior o fuera de la cpsula. (14) (Figura 12) Se clasifica en dos grupos principales de acuerdo al grado de invasividad: 1) mnimamente invasor (encapsulado) y 2) ampliamente invasor. (15,17,20) Se subdividen a su vez de la siguiente manera: 1) Mnimamente invasor (encapsulado) - Solo invasin capsular - Con invasin vascular limitada (<4 vasos) - Con invasin vascular extensa (> 4 vasos) 2) Ampliamente invasor El carcinoma folicular mnimamente invasor macroscpicamente es similar al adenoma folicular, se encuentra rodeado por una cpsula fibrosa bien definida, aunque ligeramente irregular y de mayor

Carcinoma Folicular

Carcinoma folicular angioinvasor.

Figura 12

grosor que en el adenoma, su tamao varia entre 1 y 10 cm, generalmente es slido, de color caf o amarillento y puede presentar zonas de degeneracin qustica o hemorragia (Figura 13). Los patrones histolgicos ms comunes son el embrionario o fetal; con menor frecuencia se observan reas normo 81

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o macro-foliculares. Puede haber mitosis frecuentes, pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes, sin embargo, el diagnstico se basa en la demostracin de invasin capsular y/o vascular. (16) (Figura 14) El carcinoma folicular ampliamente invasor muestra infiltracin extensa de vasos sanguneos y / o del tejido tiroideo adyacente y frecuentemente carece de una cpsula completa. Histolgicamente presenta algunas caractersticas que se sobreponen con el carcinoma poco diferenciado (insular), con patrn de crecimiento slido o trabecular, gran cantidad de mitosis, pleomorfismo nuclear y necrosis. Su comportamiento es agresivo. Figura 13
Aspecto macroscpico de un carcinoma folicular mnimamente invasor.

En este apartado la OMS incluye otras variantes histolgicas de acuerdo al tipo celular predominante. Entre ellas se encuentran las siguientes: El carcinoma folicular oncoctico consiste exclusiva o predominantemente (>75%) de clulas oncocticas. Representa 3 a 4% de los tumores malignos de tiroides, se presenta con mayor frecuencia en mujeres en la 7ma dcada de la vida. Se asocia con metstasis a ganglios regionales (30%) y ocasionalmente a distancia (pulmn y hueso). Son slidos, de color caf amarillento y pueden presentar ndulos satlites. Presenta varios patrones microscpicos, entre los que se incluyen slido, trabecular y folicular. El citoplasma es intensamente eosinfilo y granular, reflejando su alto contenido de mitocondrias. Los ncleos pueden ser hipercromticos, con nuclolo eosinfilo prominente. El coloide suele ser denso y basfilo, con laminaciones concntricas. Algunos carcinomas foliculares pueden presentar un componente prominente de clulas claras debido a acumulacin citoplasmtica de glucgeno, mucina, lpidos o mitocondrias dilatadas. Este hallazgo es frecuente en los tumores oncocticos, pero si constituye la mayor parte de la neoplasia se denomina carcinoma folicular de clulas claras. El carcinoma folicular de tiroides es positivo para Tiroglobulina, citoqueratinas de bajo peso molecular

Inmunohistoqumica

Figura 14

Carcinoma folicular minimamente invasor.

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y TTF-1. Tambin se ha demostrado reactividad con otros anticuerpos como Galectina 3, HBME-1, CD-15, CD-44v6, E - Cadherina y - catenina. Tambin expresan bcl-2 y p27. Se ha sugerido asociacin entre la expresin de E-Cadherina y la extensin de la invasin. No existen caractersticas ultraestructurales exclusivas del carcinoma folicular. Los estudios de microscopa electrnica muestran clulas poligonales con complejos de unin que convergen hacia un lumen central, el cual contiene material electrodenso correspondiente a coloide. Las clulas presentan un polo secretor con microvellosidades largas adyacentes al lumen. El citoplasma contiene lisosomas y retculo endoplsmico. (24) Se encuentran mutaciones del gen RAS y del PPAR (protena de fusin PAX 8- PPAR) hasta en 50% de casos de carcinoma folicular. El primero se relaciona con mayor invasividad a la cpsula y el segundo con invasin vascular. Tambin se han descrito mutaciones y sub regulacin de los genes supresores TP53 y PTEN, as como en el gen de la - catenina. (17,20)
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Microscopa electrnica

Marcadores Moleculares

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