Revista Mexicana de Pediatra

Volumen Volume

72

Nmero Number

Mayo-Junio May-June

2005

Artculo:

Factores que afectan la absorcin de los medicamentos en nios

Derechos reservados, Copyright 2005: Sociedad Mexicana de Pediatra, AC

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Trabajo de revisin

Revista Mexicana de

Pediatra

Vol. 72, Nm. 3 May.-Jun. 2005 pp 148-153

Factores que afectan la absorcin de los medicamentos en nios

(Factors affecting drug absorption in children) Yadira Velzquez Armenta,* Alejandro A Nava Ocampo*
RESUMEN En este trabajo se revisan, desde una perspectiva clnico-farmacolgica, los procesos implicados en la absorcin de medicamentos. Se hace nfasis en que los cambios fisiolgicos, particularmente en lo que respecta a la absorcin intestinal y en la cintica y metabolismo de los medicamentos, los que estn influenciados por el proceso evolutivo durante la infancia y la niez. Estos factores deben ser considerados en la dosificacin de medicamentos ya que la dosis podr ser, en algunos casos insuficiente, o en otros excesiva. Palabras clave: Farmacologa en nios, absorcin de medicamentos, biodisponibilidad de medicamentos. SUMMARY From birth, the physiological changes that take place during the development and growth of the human being are multiple and very varied. Dosage in children would require adjustments according to the age, severity of the disease, and even to sex differences, especially during the adolescence when hormonal changes could influence certain enzymatic systems. The election among the different modalities from administration of medicines depends on multiple clinical and therapeutic aspects. Solid or gel oral formulations, under the action of the gastric juice, release the drug allowing it to be absorbed in the gut. Once in blood, the drug is distributed, metabolized and eliminated. This sequence of processes is known as LADME. The amount of inalterable drug that arrives at the general circulation knows like bioavailability. The drugs administered by extravascular routes must cross several cellular membranes with certain semi-permeable characteristics before reaching the general circulation. The speed at which drug is absorbed and its bioavailability depends on its own physical and chemical characteristics as well as on physiological processes and pathological alterations. Key words: Bioavailability, drug administration routes, oral drug administration, pharmacotherapy.

Los cambios fisiolgicos que ocurren durante el desarrollo y crecimiento del ser humano son mltiples y variados. En los primeros meses de vida la alimentacin es exclusivamente a base de leche materna o algn sucedneo de sta y al iniciar su ablactacin el nio ampla su relacin con el nio y su medio ambiente. Si bien el efecto no ha sido estudiado adecuadamente, los cambios evolutivos deben influir en la absorcin y metabolismo de frmacos. Incluso, la dosificacin de muchos medicamentos en los nios, se basa en la extrapolacin de la dosis recomendada en adultos, lo que suele ser con frecuencia, incorrecta.1 En la adolescencia, a pesar de cambios de relevancia fisiolgica, psicolgica y social quedan an sin estudiar la manera en que influyen en la

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Departamento de Farmacologa Clnica, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, Mxico D.F., Mxico.

farmacocintica y farmacodinamia de muchos medicamentos. En teora las pautas de dosificacin en nios deben ajustarse por la edad, las circunstancias fisiopatolgicas que enfrentan e incluso a las diferencias que por gnero puedan existir en los pberes, que es una etapa en la que los cambios hormonales podran influir sobre determinados sistemas enzimticos. Aun cuando la dosis recomendada consideran un adecuado margen de seguridad y eficacia, el conocimiento bsico de los conceptos farmacocinticos y farmacodinmicos permiten comprender las implicaciones farmacolgicas de los cambios fisiolgicos que ocurren en los nios y su repercusin en la teraputica. As, cada mdico podr entender situaciones particulares al indicar la administracin de un medicamento, que a la dosis recomendada puede ser insuficiente, excesiva o adecuada para el nio. En este trabajo se revisa el proceso de absorcin en una perspectiva clni-

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co-farmacolgica, con la finalidad de facilitar la comprensin de algunas de las condiciones que influyen en la absorcin de los medicamentos en los nios que pueden modificar la respuesta deseada. APEGO AL TRATAMIENTO En los enfermos valorados con el objeto de conocer la concentracin de un medicamento, es indispensable que el enfermo, o las personas responsables de administrar ste, estn conscientes de la enfermedad y de la importancia de la administracin adecuada y responsable del medicamento; del apego a la dosis e intervalo en que recibir el medicamento y la duracin del tratamiento, depender en gran parte el xito del tratamiento. Si el paciente recibe el medicamento en una forma tarda, parcial e inadecuada, no se obtiene la respuesta teraputica deseada por el mdico y anhelada por el paciente. La eleccin entre las diferentes modalidades de administracin de los medicamentos depende de mltiples aspectos clnicos y teraputicos. Por ejemplo, en el paciente recin nacido prematuro se prefiere la administracin por va intravenosa debido a que la funcin gastrointestinal y heptica no ha alcanzado todava su grado mximo de madurez fisiolgica y, por lo tanto, la absorcin de los medicamentos es defectuosa. Adems, la escasez de masa muscular dificulta el uso de la va intramuscular. En recin nacidos a trmino y en los pacientes peditricos de mayor edad, la va de administracin preferente es la oral. Por otra parte, durante la presencia de vmito y diarrea en un paciente peditrico de cualquier edad se prefiere la va intravascular tanto para la administracin rpida y adecuada de lquidos y electrlitos como para la administracin de los medicamentos que se requieran. Sin embargo, tambin se debe considerar la disponibilidad y costo de los medicamentos en sus diferentes presentaciones. Para poder decidir en forma adecuada ante una situacin clnica a la que nos enfrentemos, en la seleccin de un medicamento y la va de administracin debern considerarse los mltiples factores que podran afectar el apego al tratamiento, mismo que dependen tanto de la persona responsable de la administracin del medicamento como del paciente. Por ejemplo, la frecuencia de la dosificacin, la dificultad para administrar el tratamiento, la duracin del tratamiento y la edad del nio. El costo del tratamiento tambin podra, en muchos casos, ser un factor decisivo para el paciente. Todos estos factores se hacen ms complejos cuando se administra una politerapia.

PROCESO LADME Entindase como medicamento a la presentacin final, en su forma comercial, de uno o ms principios activos contenidos en un vehculo o excipiente farmacutico. Las diferentes formulaciones orales, bajo la accin principalmente del jugo gstrico, liberan al frmaco del vehculo farmacutico permitiendo la exposicin del frmaco a las vellocidades intestinales para su absorcin principalmente en el intestino delgado. Una vez en el torrente sanguneo, el frmaco se distribuye, metaboliza y elimina. Esta secuencia de procesos se conoce con la nemotecnia LADME (Figura 1). Aunque se estudia por separado con fines acadmicos, en la realidad todo el proceso LADME ocurre en forma simultnea hasta que se agota el frmaco disponible para liberarse, absorberse, distribuirse, metabolizarse o eliminarse.2 Antes de recibir la autorizacin para su uso comercial, los medicamentos son sometidos a diversas pruebas, entre las que destacan la de disolucin en la que se demuestra que una cpsula, una tableta o cualquier otra presentacin no lquida, se disuelve adecuadamente al exponerse a un pH semejante al gstrico, liberando al frmaco del vehculo farmacutico. Las diferentes presentaciones farmacuticas para administracin oral (cpsulas, tabletas, grageas, etc.) tienen diferentes perfiles de disolucin. Un frmaco puede ser producido por varias compaas farmacuticas. Sin embargo, dos tabletas, conteniendo un mismo principio activo, producidas por diferentes compaas farmacuticas podran mostrar diferentes perfiles de disolucin si los excipientes son diferentes en cantidad y calidad, afectando directamente a la absorcin del medicamento. En los medicamentos

Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin

Figura 1. Secuencia del proceso que sigue un frmaco desde su administracin hasta su eliminacin, conocido por la nemotecnia LADME. En la realidad, todo el proceso ocurre en forma simultnea hasta que se agota el frmaco disponible para liberarse, absorberse, distribuirse, metabolizarse o eliminarse.
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preparados como soluciones y suspensiones, :rop odarobale los frmacos FDP se encuentran disueltos o suspendidos en un vehculo lquido y por lo tanto su absorcin se facilita. La cantidad de frmaco inalterado que llega a la circuVC ed AS, cidemihparG lacin general se conoce como biodisponibilidad. sta se evala en un grupo de voluntarios sanos a los que se les arap administra por va intravenosa una dosis especfica de un frmaco en su presentacin comercial con la finalidad de acidmoiB arutaretiL :cihpargideM medir la cantidad que llega al torrente sanguneo. Dessustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c pus de un tiempo suficiente para permitir la eliminacin total de la dosis intravenosa, se les administra la misma dosis en su presentacin comercial para administracin extravascular, por ejemplo en tableta. La cantidad absorbida por va extravascular se expresa en forma porcentual con respecto a la cantidad en sangre del frmaco administrado por va intravascular. ABSORCIN DE LOS MEDICAMENTOS Los frmacos administrados por va extravascular deben atravesar varias membranas celulares con ciertas caractersticas semipermeables antes de llegar a la circulacin general. Estas membranas actan como barreras biolgicas que, en muchos de los casos de forma selectiva impiden el libre paso de las molculas del frmaco. Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipdica bimolecular que contienen colesterol y fosfolpidos. La matriz lipdica proporciona estabilidad a la membrana y determinan sus caractersticas de permeabilidad. En ella se encuentran intercaladas macromolculas proteicas de volumen y composicin variables. Algunas de estas protenas de la membrana participan en el proceso de transporte y tambin pueden tener la funcin de receptores para la regulacin de las funciones celulares. Los frmacos pueden atravesar las barreras biolgicas por diferentes procesos incluyendo difusin pasiva, difusin facilitada, transporte activo, y pinocitosis. Es por ello que la cantidad de frmaco absorbido por va extravascular ser, en la mayora de los casos, menor a la que tericamente ingresara al paciente en caso de haber sido administrado por va intravascular. Excepto por segmentos limitados del aparato digestivo en donde la circulacin venosa drena tanto al sistema porta como a venas afluentes directas de la vena cava inferior, la cantidad de frmaco absorbido en el intestino llegar al hgado en donde generalmente ser sometido a uno o ms procesos metablicos. La cantidad de frmaco que se metaboliza durante el paso de la sangre por el hgado se conoce como efecto del primer paso.3 En un sentido prctico, es muy difcil determinar por separado las cantidades exactas del frmaco no absorbido del que se metaboliza por efecto del primer
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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c paso. Generalmente se cuantifica la cantidad que finalcihpargidemedodabor mente llega a la circulacin sangunea con respecto a la que realmente se administr por va oral, como medida de biodisponibilidad. Sin embargo, las dosis de los medicamentos estn diseadas para que, a pesar de las prdidas que ocurran, estar disponible en la sangre para su distribucin sistmica, una cantidad de frmaco teraputicamente til. CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD La velocidad a la que se absorbe un frmaco y su biodisponibilidad, depende de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, de los procesos fisiolgicos y de las alteraciones patolgicas debidas a la enfermedad del paciente.4 Sin embargo, pueden influir de manera relevante, la
Cuadro 1. Factores que pueden afectar la absorcin de los frmacos. Factores fisicoqumicos Peso molecular PH, pKa Grado de ionizacin Coeficiente de particin lpido-agua Permeabilidad de la membrana en el sitio de absorcin Tamao de partcula Factores fisiolgicos Superficie del rea de absorcin Volumen del lquido en el sitio de administracin Presencia o ausencia de enzimas necesarias para la biotransformacin Vaciamiento gstrico, pH, trnsito gastrointestinal Afinidad por protenas plasmticas o tejidos Glicoprotenas P

Cuadro 2. Diferencias fisiolgicas que afectan la absorcin de los medicamentos en la etapa neonatal con respecto a un nio con adecuado desarrollo. Recin nacidos Neonatos a trmino (1 da-mes) pH gstrico Tiempo de vaciamiento gstrico rea de superficie intestinal Tiempo de trnsito intestinal Funcin pancretica y biliar Flora bacteriana Actividad enzimtica Velocidad y extensin de la absorcin Efecto del primer paso 1a3 o variable Muy inmaduro Muy inmaduro Muy inmaduro Variable Muy reducido >5 o variable Inmaduro Inmaduro Inmaduro Variable Reducido

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edad, la presencia de alimento o la administracin simultnea de otros medicamentos (Cuadros 1 y 2). a) Factores fisicoqumicos. Las molculas de peso relativamente elevado y de gran tamao atraviesan las membranas celulares con dificultad; en cambio, las molculas no ionizadas cruzan con mayor facilidad las barreras celulares. La relacin entre el carcter cido o bsico de una molcula y el pH del medio, facilitan o dificultan la absorcin de los frmacos. Aun las molculas ionizadas de tamao molecular pequeo, no atraviesan las barreras lipdicas. El carcter lipoflico de las molculas representado por el coeficiente de particin octanol-agua (Log Poct) afecta el paso de los frmacos por las membranas celulares y los que son poco solubles en agua tienen una baja biodisponibilidad. b) Factores fisiolgicos: Antes de alcanzar la circulacin general, un frmaco debe atravesar la pared intestinal, incorporarse al sistema porta y cruzar el hgado; en ambos sitios pueden ocurrir procesos metablicos. Muchos frmacos que tienen una baja biodisponibilidad por los cambios en el primer paso como ocurre con el alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina, morfina, nifedipina, nitroglicerina, propanolol, testosterona, y verapamilo. En casos como el isoproterenol, noradrenalina, y testosterona, el metabolismo heptico es tan completo que su biodisponibilidad es prcticamente de cero por lo que su administracin oral no puede ser usada con fines teraputicos. Algunos frmacos producen metabolitos activos, y las consecuencias teraputicas del primer paso afectan significativamente a la contribucin del frmaco y del metabolito a los efectos farmacolgicos que pueden ser tanto deseables como txicos. Por ejemplo, el cido valproico se metaboliza extensamente por va heptica, formando 13 metabolitos, algunos de ellos con accin teraputica.5 VACIAMIENTO GSTRICO En los neonatos, el vaciamiento gstrico y la peristalsis intestinal son irregulares e impredecibles. Su vaciamiento gstrico es lento (entre 6 a 8 horas) tanto en los recin nacidos como en los lactantes y la absorcin intestinal de medicamentos puede ser lenta con respecto a lo que acontece en nios mayores. Por otro lado, el vaciamiento gstrico de lquidos claros es ms rpido que la leche o los slidos, por lo que la forma ideal de administracin oral en los nios es en solucin acuosa.

TRNSITO GASTROINTESTINAL La permanencia insuficiente del frmaco en el aparato digestivo, como consecuencia de enfermedades gastrointestinales: las que suelen acompaarse de un incremento en la peristalsis, es una de las causas de una baja biodisponibilidad de los medicamentos. Si el frmaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de atravesar adecuadamente el epitelio intestinal (frmacos polares o muy ionizados) el tiempo en que permanece en el lugar de su absorcin, puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no slo es baja, sino que puede variar ampliamente. Otros factores que modifican la biodisponibilidad de los frmacos son: la edad, el sexo, la actividad fsica, las variaciones genticas que hay en ciertas enzimas hepticas, el estrs, las enfermedades que se acompaan de vmito, la aclorhidria, los sndromes de absorcin intestinal deficiente, y la reseccin de un amplio segmento intestinal. PH GSTRICO Los recin nacidos pretrmino tienen aclorhidria relativa, lo que puede favorecer la biodisponibilidad de frmacos cidos, como penicilina, cefalexina y eritromicina. El pH gstrico es neutro al nacimiento y disminuye su pH a valores cidos (entre 1 y 3); en las primeras 24 horas el pH aumenta y lentamente hasta volverse neutro al octavo da del nacimiento.6 A la edad de 3 aos, el pH gstrico y la produccin es similar al de los adultos. En circunstancias de un ayuno preoperatorio, los nios, despus de 8 horas o ms de ayuno, tienen un pH gstrico 1.75 0.78 y el volumen cido gstrico es de 0.78 0.44 mL/kg. Mientras que despus de estar sometidos a un ayuno de 2 a 3 horas, con lquidos claros, el pH aumenta a 3.18 0.61 y su produccin cida disminuye a 0.40 0.29 mL/kg.7 Debido a que algunos medicamentos son inestables en un medio cido, como la amoxicilina y la eritromicina, su administracin despus de varias horas de ayuno, podra disminuir su biodisponibilidad. ACTIVIDAD ENZIMTICA La actividad de las enzimas pancreticas e intestinales y la secrecin de cidos biliares, es menor en los lactantes menores de cuatro meses, pues presentan inmadurez en su funcin biliar y escasa secrecin de cidos biliares, lo que puede afectar la absorcin de medicamentos lipoflicos. INTERACCIONES FARMACOLGICAS Hay ciertas interacciones farmacolgicas que afectan la absorcin de los medicamentos y reducen su biodisponi-

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bilidad. Por ejemplo, a) la formacin de complejos entre las tetraciclinas y los iones metlicos polivalentes, b) la hidrlisis debida al cido gstrico o a las enzimas digestivas en la penicilina y el palmitato de cloramfenicol, c) la sulfo-conjugacin del isoproterenol en la pared intestinal, d) la adsorcin de la digoxina por la colestiramina, y el metabolismo por la microflora intestinal. La administracin concomitante de suplementos vitamnicos que contienen hierro y calcio, interfieren con la absorcin de levotiroxina, tetraciclinas, ciprofloxacina, captopril y cido flico. Adems, hay un sistema de protenas ubicadas en las membranas de las clulas intestinales, conocidas como glucoprotenas P, que acta como un sistema de expulsin rpida del frmaco que cruza la membrana celular. Estas glucoprotenas pueden reducir la biodisponibilidad de frmacos como corticosteroides, digoxina y celiprolol.8,9 OTRAS VAS DE ADMINISTRACIN DE MEDICAMENTOS Administracin rectal. La administracin rectal puede resultar til en pacientes que no pueden ingerir medicamentos y su administracin por va intravenosa se dificulta o no se encuentra debidamente justificada. Por la va rectal se aprovecha la doble circulacin que tiene el recto, que permite que cierta porcin de los medicamentos pase directamente a la circulacin sangunea sin cruzar el hgado a travs del sistema porta. El midazolam y la atropina son ms efectivos cuando se administran en forma rectal que cuando se administran en forma de inyeccin intramuscular. Sin embargo, los supositorios son la forma de administracin cuya absorcin suele ser variable, como acontece con algunos frmacos, como paracetamol;10 adems, tienen menor aceptacin en los nios. Administracin intramuscular. La administracin de medicamentos por va intramuscular depende de la vascularidad de la zona muscular. En neonatos el flujo sanguneo muscular es menor, mientras que los lactantes tienen una mayor densidad de capilares que los nios de mayor edad. La penicilina, amikacina, clindamicina y cefalotina, administrados por va intramuscular, se absorben de manera ms eficiente en los neonatos y en los lactantes que en los nios de mayor edad y los adultos. Esta va de administracin es dolorosa y no debe ser usada en forma rutinaria. Administracin tpica. La absorcin percutnea es directamente proporcional al grado de hidratacin y al rea expuesta de la superficie corporal, pero es inversamente proporcional al grosor de la piel. Para ciertas enfermedades dermatolgicas, la va de administracin tpica es fcil y rpida para lograr el efecto deseado. La
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absorcin transdrmica de los medicamentos es mayor en los nios, especialmente en los neonatos, debido al menor espesor de la epidermis y del estrato crneo. Esto puede resultar relevante cuando se administran esteroides por va tpica. Administracin inhalada. Esta va ofrece un acceso rpido a la circulacin general, debido a la superficie que ofrecen los alvolos y la vascularizacin del sistema respiratorio. Esta ventaja es especialmente til para la administracin de anestsicos generales inhalados. Sin embargo, la administracin de medicamentos por esta va se usa principalmente para obtener un efecto local inmediato en vas areas. Cabe mencionar que una fraccin del medicamento es absorbida, sea a travs del parnquima pulmonar o por la ingestin no intencional del medicamento durante su administracin inhalada. Otras vas. Hay otras vas de administracin cuyo efecto es bastante localizado. Por ejemplo, la administracin tica, oftlmica y nasal. La administracin de medicamentos por cualquiera de estas vas puede ser relevante en personas alrgicas. Los anestesilogos suelen administrar anestsicos locales mediante tcnicas de bloqueo central, con la finalidad de producir anestesia regional en procedimientos quirrgicos mayores con riesgos menores, ya que implica menor riesgo que el de la anestesia general. Una tcnica especial es la del bloqueo caudal, que consiste en la administracin de anestsicos locales: como lidocana, bupivacana, ropivacana en el espacio epidural en la regin caudal. El tiempo en el que se alcanza la mxima concentracin de estos anestsicos locales en plasma es, aproximadamente, de 35 minutos para lidocana, de 30 minutos para bupivacana y de 60 minutos para ropivacana.11 Estas diferencias se deben principalmente a las caractersticas lipoflicas del anestsico, y los efectos sistmicos adversos relacionados con los niveles plasmticos, cuando los nios an estn sometidos al procedimiento quirrgico o se encuentran en el posoperatorio inmediato. En resumen, en la generalidad de los medicamentos administrados por va oral, el jugo gstrico libera el frmaco (aunque en algunos es preciso protegerlos del cido). Los administrados por va extravascular deben atravesar membranas celulares semipermeables, antes de llegar a la circulacin general. En el torrente sanguneo el frmaco se distribuye, metaboliza y elimina. La biodisponibilidad corresponde a la concentracin del frmaco en la circulacin general. La velocidad con que se absorbe un medicamento y su biodisponibilidad dependen de las caractersticas fisicoqumicas del compuesto qumico y de los procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos.

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AGRADECIMIENTOS Agradecemos el apoyo recibido por CONACYT y declaramos no haber recibido algn apoyo de la industria farmacutica. Referencias
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7.

Correspondencia: M en C. Yadira Velzquez Armenta, Departamento de Farmacologa Clnica. Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, Dr. Mrquez 162, Colonia Doctores Mxico DF. C.P. 06720.

La salsa picante vence a la gentamicina para la prevencin de la salmonelosis. En experimentos preliminares, investigadores de la Universidad de California hallaron que la salsa picante puede proteger frente a la salmonela. La salsa contiene tomate, cebolla, hierba cilantro y pimiento verde, y parece ser que un compuesto que se encuentra en las hojas de cilantro verde, llamado dodecenal, no solamente elimina la Salmonella choleraesuis in vitro, sino que es dos veces ms potente que la gentamicina. Este hallazgo podra explicar porqu los residentes en Mxico no desarrollan salmonelosis mientras que los visitantes, expuestos a alimentos contaminados con salmonela, s lo hacen. (Science News 2004; 165: 397). Tomado de: MTA-Pediatra, 2004 Vol. XXV, N 12

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