Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

Internist2011 52:14221428 DOI 10.1007/s00108-011-2926-0 Online publiziert:19. November 2011 Springer-Verlag 2011
Schwerpunktherausgeber

U.Costabel F.Bonella Abteilung Pneumologie/Allergologie, Ruhrlandklinik Universittsklinik, Essen

H. Haller, Hannover

Therapie der Lungenfibrose

Neue Substanzen, neue Interventionen

Die idiopathische Lungenfibrose (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) ist eine Erkrankung mit sehr schlechter Prognose, die ungnstiger ist als bei vielen Krebserkrankungen. Zahlreiche antifibrotische Medikamente wurden in den letzten Jahren zur Behandlung der IPF geprft. Mit Ausnahme von N-Acteylcystein und Pirfenidon konnte fr keine dieser Substanzen eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Mit Pirfenidon steht nun erstmals ein zugelassenes Prparat zur Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer IPF zur Verfgung.
Zahlreiche interstitielle Lungenerkrankungen knnen zu einer Lungenfibrose fhren. Dazu zhlen Krankheiten mit primr entzndlicher Genese wie z.B. die exogen allergische Alveolitis, Lungenfibrosen bei Kollagenosen, toxische Arzneimittelreaktionen oder der Lungenbefall im Rahmen einer Sarkoidose. Im Folgenden konzentriert sich dieser Beitrag auf die idiopathische Lungenfibrose (IPF), bei der sich die medikamentse Behandlung bisher auf den Off-label-Einsatz von Substanzen beschrnkte mit meist unbefriedigenden Ergebnissen. Die IPF ist eine seltene, chronisch-progrediente und letztendlich tdlich verlaufende Erkrankung. Die mittlere Lebenserwartung nach Diagnose betrgt nur 25Jahre, die 5-Jahres-berlebensrate nur etwa 20% [20, 29]. In Deutschland sind etwa 20.000Patienten betroffen, berwiegend im lteren Lebensalter von ber 60Jahren [17]. Die fhrenden klini-

schen Symptome sind trockener Husten und eine zunehmende Belastungs-, spter auch Ruhedyspnoe mit entsprechender Einschrnkung der krperlichen Leistungsfhigkeit und Lebensqualitt.
> Die 5-Jahres-berlebens-

rate der idiopathischen Lungenfibrose betrgt nur etwa 20%

Eine Verlangsamung oder ein Aufhalten der Krankheitsprogression, die sich am besten am Lungenfunktionsverlust erfassen lsst, gilt als Beweis der Wirksamkeit einer Therapie. Mehrere Studien zeigten, dass die Geschwindigkeit des Verlusts an forcierter Vitalkapazitt (FVC) ein wichtiger Prdiktor fr die 1-Jahres-Mortalitt ist [22]. Nimmt die FVC (in % des Sollwerts) in 6Monaten um absolut 510% ab, verdoppelt sich die Mortalitt, bei einer Abnahme um ber 10% verfnffacht sie sich sogar [8]. Daher ist diese Zielgre auch ein geeigneter Endpunkt fr Studien zur Therapie der IPF und wird inzwischen auch von Zulassungsbehrden als Surrogatmarker fr das berleben akzeptiert.

mozyten fhrt zur vorzeitigen Apoptose dieser Zellen [26, 29]. Typ-II-Pneumozyten sind fhig, profibrotische Zytokine (z.B. Transforming Growth Factor) freizusetzen, unter deren Einfluss sich die alveolren Epithelzellen in Fibroblasten umwandeln knnen (Stichwort EpithelMesenchym-Transformation). Die Fibroblasten werden aktiviert und vermehren sich vor Ort. Zum anderen werden auch vermehrt zirkulierende Fibrozyten angelockt und wandern in die Lungen ein. Das Hauptgewicht zur Entstehung der Lungenfibrose scheint auf der Proliferation ortsstndiger Lungenfibroblasten mit konsekutiv gesteigerter Kollagensynthese zu liegen. Neue Medikamente zur Therapie der IPF sollten daher in der Lage sein, diese Fibroblastenproliferation und -aktivierung zu hemmen.

Therapeutische Anstze Antiinflammatorische Therapie

Die Evidenz fr eine antiinflammatorische Therapie mit Prednison und Aza thioprin oder Cylcophosphamid ist gering. Mit jedem dieser beiden Medikamente wurde jeweils nur eine kontrollierte Studie durchgefhrt und diese mit kleinen Fallzahlen und in einer Zeit, als die IPF noch nicht so stringent wie heute definiert wurde, sodass vermutlich auch Patienten mit anderen Lungenfi brosen, z.B. mit nichtspezifischer interstitieller Pneumonie (NSIP) oder desquamativer interstitieller Pneumonie, eingeschlossen waren. Beide Studien zeigten nur einen Trend im Hinblick auf die Ver-

Pathogenese
In den pathogenetischen berlegungen zur IPF hat sich in den letzten Jahren das Konzept der gestrten Wundheilung durchgesetzt. Inflammatorische Vorgnge spielen hchstens sekundr eine Rolle. Nach heutigem Verstndnis kommt es im Bereich des Alveolarepithels zur repetitiven Schdigung von Pneumozyten. Ein gestrter Metabolismus der Typ-II-Pneu-

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0,1 Vitalkapazitt (l) Vitalkapazitt (% pred) 0,0 0,1 0,2 0,3 Acetylcystein Placebo

2 0 2 4 6 8 10 0 6 Monate 12 Placebo Acetylcystein

6 Monate

12

0,5 DLco (mmol/min/kPa) 0,0 Acetylcystein 0,5 Placebo 1,0 0 6 Monate 12 DLco (% pred)

2 0 2 4 6 8 10 0 6 Monate Placebo 12 Acetylcystein

Abb. 17Abnahme von Vitalkapazitt und CO-Diffusionskapazitt (DLCO) in der IFIGENIA-Studie. (Adaptiert nach [7], %pred % Sollwert)

langsamung des Lungenfunktionsverlusts und der berlebenszeit [10, 23]. In der unlngst aktualisierten Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der IPF unter Beteiligung mehrerer internationaler Fachgesellschaften wird daher einstimmig von einer Therapie mit Prednison allein oder Prednison in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid abgeraten [22]. Im Gegensatz zur IPF wird bei Erkrankungen mit entzndlicher Komponente eine primr antiinflammatorische Therapie auch weiterhin empfohlen. Hierzu gehren z.B. die zellulre Form der NSIP, die kryptogen organisierende Pneumonie, die chronisch eosinophile Pneumonie, medikaments induzierte Lungenfibrosen, Lungenfibrosen bei Kollagenosen und bei Granulomatosen.

Antioxidative Therapie
Im alveolren Mikromilieu findet sich bei IPF ein berschuss an reaktiven Sauerstoffspezies und ein Mangel an Antioxidanzien, insbesondere Glutathion. Der gesteigerte oxidative Stress trgt zur Schdigung des Alveolarepithels und der daraus resultierenden Fibroblastenaktivierung bei [2, 15]. Das Prparat N-Acetylcystein (NAC) steigert als Cysteinlieferant die Glutathionsynthese. Eine Hochdosistherapie mit NAC normalisiert die bei IPF reduzierten Glutathionspiegel in der bronchoalveolren Lavage [16].

Bei der IFIGENIA-Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizen trische Studie, die den Effekt einer Hochdosistherapie mit NAC (3-mal 600mg tglich) gegenber Placebo bei IPF-Patienten verglich, die alle zustzlich mit Prednison und Azathioprin behandelt wurden [7]. Nach 12Monaten zeigte sich ein signifikanter Effekt der NAC-Therapie auf die primren Endpunkte, Vitalkapazitt und CO-Diffusionskapazitt. Bei den mit NAC behandelten Patienten konnte der Abfall der Vitalkapazitt um 68% im Vergleich zu Placebo gebremst werden. Ein vergleichbarer Effekt fand sich auf die CODiffusionskapazitt (.Abb.1). Keine eindeutige Antwort lieferte diese Studie auf die Frage, ob NAC allein oder nur in Kombination mit Prednison und Aza thioprin wirkt. Die Vertrglichkeit der Therapie war gut, die gastrointestinalen Nebenwirkungen (belkeit, Vllegefhl, Diarrh) waren nach Absetzen voll reversibel. In einer weiteren exploratorischen Analyse der IFIGENIA-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit weniger stark fortgeschrittener Lungenfibrose strker von der Therapie profitierten als Patienten im spten Stadium [3]. In den USA wird gegenwrtig eine zweite NAC-Studie bei IPF durchgefhrt. In dieser PANTHER-IPF-Studie werden in 3Armen Placebo, NAC als Monothera-

H3C N O

Abb. 27Struktur von Pirfenidon

pie sowie NAC in Kombination mit Prednison und Azathioprin verglichen. Krzlich wurde aufgrund einer Interimsanalyse nach Einschluss von 238 der geplanten 390Patienten der Prednison/Azathioprin/NAC-Arm dieser Studie wegen Sicherheitsbedenken vorzeitig beendet. Die beiden anderen Studienarme (NAC allein und Placebo) werden fortgefhrt. Bislang konnte Patienten mit IPF, die eine medikamentse Behandlung wnschen, nach der Leitlinie der British Thoracic Society die Tripeltherapie mit niedrig dosiertem Prednison (Anfangsdosis 20mg, monatliche Reduktion auf 15mg und schlielich auf 10mg) in Kombination mit Azathioprin (100 bis 150mg) und NAC (3-mal 600mg) empfohlen werden [4]. Es ist nun zu erwarten, dass Patienten sich angesichts der neuen Datenlage gegen die Einleitung der Tripeltherapie entscheiden werden.

Antifibrotische Therapie
In den letzten Jahren wurden einige neuere antifibrotische Medikamente in Phase-II/III-Studien im Hinblick auf ihre kliDer Internist 12 2011

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Zusammenfassung Abstract
Internist201152:14221428 DOI10.1007/s00108-011-2926-0 Springer-Verlag 2011 U.Costabel F.Bonella

Therapie der Lungenfibrose. Neue Substanzen, neue Interventionen

Zusammenfassung Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronisch-progrediente Erkrankung mit schlechter Prognose. In der IFIGENIA-Studie wurde gezeigt, dass eine antioxidative Therapie mit N-Acetylcystein gegenber Placebo bei Patienten, die alle zustzlich mit Prednison und Azathioprin behandelt wurden, nach 12Monaten den Lungenfunktionsverlust signifikant verlangsamt. Zahlreiche weitere Medikamente wurden krzlich in groen multizentrischen placebokontrollierten Therapiestudien geprft. Etanercept, Interferon-, Bosentan, Ambrisentan, Imatinib und Sildenafil erwiesen sich als unwirksam. Der antifibrotische Wirkstoff Pirfenidon wurde als erstes Medikament in der Europischen Union zur Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer idiopathischer Lungenfibrose zugelassen. Basis der Zulassung sind die Ergebnisse von insgesamt 4 randomisierten placebokontrollierten Studien mit mehr als 1100Patienten. Pirfenidon verlangsamt die Geschwindigkeit des Lungenfunktionsverlusts und verlngert das progressionsfreie berleben. Bei den Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Hautreaktionen einschlielich einer mglichen Photosensibilisierung und selten erhhte Leberwerte zu beachten. Schlsselwrter Idiopathische Lungenfibrose Fibroblasten N-Acetylcystein Pirfenidon Antifibrotische Therapie

Treatment of pulmonary fibrosis. New substances and new interventions

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis is a chronic progressive lung disease with poor prognosis. The IFIGENIA trial showed that antioxidative therapy with N-acetylcysteine versus placebo for patients under treatment with prednisone plus azathioprine significantly slowed the deterioration of pulmonary function after 12months. A number of other drugs have recently been evaluated in large multicenter placebo-controlled trials. Etanercept, interferon-, bosentan, ambrisentan, imatinib, and sildenafil did not show efficacy. The antifibrotic active ingredient pirfenidone is the first drug approved for the treatment of adult patients with mild to moderate idiopathic pulmonary fibrosis in the European Union. Approval was based on the results of 4 randomized, placebo-controlled clinical trials including more than 1,100 patients. Pirfenidone slowed the decline in lung function and reduced the risk of disease progression. Side effects include gastrointestinal discomfort, skin reactions, including photosensitivity, and rarely increased liver enzymes. Keywords Idiopathic pulmonary fibrosis Fibroblasts N-acetylcysteine Pirfenidone Antifibrotic therapy

nische Wirksamkeit bei Patienten mit IPF geprft (.Tab.1; [5]). Die erste dieser Substanzen war Interferon--1b [11]. Sowohl eine erste Studie mit 330Patienten als auch eine zweite mit 826Patienten waren im Hinblick auf die primren Endpunkte negativ. In der zweiten Studie war dies die berlebenszeit. Bei mangelnder Wirksamkeit und erheblichen Nebenwirkungen (Fieber und grippehnliche Symptome nach Injektion) ist eine Interferon--Therapie nicht zu empfehlen. Der duale Endothelin-1-Rezeptorantagonist Bosentan wurde ebenfalls in 2Studien geprft. In der ersten Studie mit 158Patienten (BUILD-I-Studie) zeigte sich im primren Endpunkt, der 6-Minuten-Gehstrecke, kein Unterschied im Vergleich zu Placebo [12]. Die zweite Studie mit 616Patienten (BUILD-III), welche ausschlielich Patienten mit minimaler Honigwabenbildung in der High-Resolution-Computertomographie und mit chirurgischer Lungenbiopsie einschloss, war ebenfalls negativ im Hinblick auf den primren Endpunkt (Zeit bis zur Krankheitsprogression; [13]). Krzlich wurden 2Studien mit Ambrisentan, einem selektiven EndothelinA-Rezeptorantagonisten, wegen Unwirksamkeit vorzeitig abgebrochen. Eine der beiden Studien (ARTEMIS-IPF) untersuchte die Wirkung auf die Progression der Lungenfibrose, die andere Studie (ARTEMIS-PH) auf die sekundre pulmonale Hypertonie. Der Tumornekrosefaktor--Antagonist Etanercept wurde in einer kleineren Studie mit nur 88Patienten geprft und zeigte keinen signifikanten Effekt auf einen zusammengesetzten Lungenfunktionsendpunkt [21]. Da die Studie jedoch keine gengende Power aufwies und ein positiver Trend bezglich der Abnahme der FVC feststellbar war, ist die Rolle von Etanercept in der Therapie der IPF noch nicht endgltig geklrt und eine weitere grere PhaseIII-Studie wre zu begren. Krzlich wurde der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib bei Patienten mit IPF geprft, ebenfalls mit negativem Ausgang [6]. Auch Sildenafil zeigte in einer Studie, die Patienten mit fortgeschrittener Lungenfibrose rekrutierte, keinen Unterschied auf den primren Endpunkt, die 6-Minuten-Gehstrecke [30].

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Pirfenidon
Pirfenidon, ein modifiziertes Phenylpyridon (.Abb.2), dessen molekularer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt ist, stellt eine neue Therapieoption bei IPF dar. In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen lieen sich antifibrotische und antiinflammatorische Wirkungen nachweisen, u.a. eine Abnahme der Fibroblastenproliferation, eine Hemmung der Produktion fibroseassoziierter Proteine und Zytokine sowie eine Reduktion der gesteigerten Biosynthese und Akkumulation von extrazellulrer Matrix [25]. Pirfenidon hemmt die bleomycininduzierte Lungenfibrose im Tiermodell sowohl bei prophylaktischer als auch therapeutischer Anwendung [19]. Darber hinaus hemmt Pirfenidon in Zellkulturen proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor- und reduziert auch den gesteigerten oxidativen Stress. Pirfenidon wurde Ende Februar 2011 als erstes und bislang einziges Medikament in der Europischen Union zur Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer IPF zugelassen. Basis der Zulassung sind die Ergebnisse von insgesamt 4 randomisierten placebokontrollierten Studien mit mehr als 1100Patienten. Eine erste japanische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (n=107) wurde nach 9Monaten wegen hufigeren Auftretens akuter Exazerbationen in der Placebogruppe vorzeitig abgebrochen. Dabei fand sich bereits nach 9Monaten ein signifikanter Vorteil von Pirfenidon im Hinblick auf einen sekundren Endpunkt, die Abnahme der Vitalkapazitt [1]. Im Anschluss an diese Studie wurde eine japanische Phase-III-Studie mit 267Patienten durchgefhrt [28]. Der primre Endpunkt, die Abnahme der Vitalkapazitt nach 52Wochen, betrug in der Placebogruppe 160ml, in der Hochdosispirfenidongruppe nur 90ml (p=0,042). Auch der sekundre Endpunkt progressionsfreies berleben (entweder Abnahme der VK um 10% oder Tod) war mit Pirfenidon signifikant besser als mit Placebo (p=0,028). Als hufigste Nebenwirkung wurde bei 51% der Patienten eine Photosensibilisierung beobachtet. Auf der

Tab. 1 Neuere klinische Studien bei idiopathischer Lungenfibrose. (Adaptiert nach [5])
Studie IFIGENIA [7] NCT0063869 [21] INSPIRE [11] BUILD-1 [12] BUILD-3 [13] ARTEMIS-IPF ARTEMIS-PH NCT00131274 [6] STEP-IPF [30] Shionogi PhaseIII [28] PIPF 004 (CAPACITY 2) [18] PIPF 006 (CAPACITY 1) [18] TOMORROW Substanz (Wirkungsmechanismus) NAC (antioxidativ) Etanercept (TNF-Hemmer) Interferon--1b (antifibrotisch) Bosentan (Endothelinrezeptorantagonist) Bosentan (Endothelinrezeptorantagonist) Ambrisentan (Endothelinrezeptorantagonist) Ambrisentan (Endothelinrezeptorantagonist) Imatinib (Tyrosinkinasehemmer) Sildenafil (PD5-Hemmer) Pirfenidon (antifibrotisch) Pirfenidon (antifibrotisch) Pirfenidon (antifibrotisch) BIBF-1120 (Tripeltyrosinkinasehemmer) Patienten Primrer Endpunkt (n) 155 VC, DCO 88 FVC, DCO, alveolr- arterieller O2-Gradient 826 berleben 158 6-Minuten-Gehstrecke 616 660 40 119 180 267 435 344 432 Ergebnis Positiv Negativ Negativ Negativ

Progressionsfreies ber- Negativ leben Krankheitsprogression Negativ oder Tod 6-Minuten-Gehstrecke Negativ Krankheitsprogression oder Tod 6-Minuten-Gehstrecke VC FVC % Sollwert FVC % Sollwert FVC ml/Jahr Negativ Negativ Positiv Positiv Negativ Positiv

NAC N-Acetylcystein, TNF Tumornekrosefaktor, PD5 Phosphodiesterase5, VC Vitalkapazitt, DCO CO-Diffusionskapazitt, FVC forcierte Vitalkapazitt.

Grundlage dieser beiden Studien wurde Pirfenidon in Japan bereits im Jahre 2008 zur Therapie der IPF zugelassen. In Europa und in Nordamerika wurden im CAPACITY-Programm 2 fast identisch angelegte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien (Studie 004 und 006) durchgefhrt, in die Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF aufgenommen wurden (FVC 50%; CO-Diffusionskapazitt 35%; [18]). Der einzige Unterschied zwischen den beiden Studien war, dass in Studie 004 (n=435) 2Pirfenidondosen geprft wurden (2403mg oder 1197mg), in Studie 006 (n=344) nur die hohe Dosis.
> Pirfenidon ist als einziges

Tab. 2 Unerwnschte Ereignisse unter Pirfenidon. (Adaptiert nach [18])

Pirfenidon (n=345) belkeit 36 Hautausschlag 32 Dyspepsie 19 Schwindel 18 Erbrechen 14 Photosensibilisierung 12 Appetitverlust 11 Placebo (n=347) 17 12 7 10 4 2 4

Aufgefhrt sind die Raten unerwnschter Ereignisse in Prozent, die in den Studien 004 und 006 unter Pirfenidon (2403mg/Tag) mindestens 1,5-mal so hufig waren wie unter Placebo und in mindestens einer Gruppe bei >10% der Patienten auftraten.

Medikament in der Europischen Union zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen

Der primre Endpunkt, die Abnahme der FVC nach 72Wochen und auch alle sekundren Endpunkte waren in beiden Studien identisch. Die Tagesdosis von 2403mg entsprach der in den japa-

nischen Studien verwendeten Tagesdosis von 1800mg unter Bercksichtigung des unterschiedlichen Krpergewichts. In Studie 004 war die Abnahme der FVC unter 2403mg Pirfenidon pro Tag signifikant geringer als unter Placebo (8,0% vs. 12,4% Sollwert). Der Unterschied war bereits nach 24Wochen signifikant und konnte bis Woche 72 beobachtet werden. In Studie 006 waren von Woche24 bis Woche48 ebenfalls signifikante
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Mittlere nderung der forcierten Vitalkapazitt (% pred) 0 2 4 6 8 10 12 14 0 12 24 36 Wochen 48 60 72

Pirfenidon 2403 mg/Tag (n = 345) Placebo (n = 345)

Abb. 39Exploratorische Analyse der gepoolten Daten von Studie 004 und 006 im CAPACITY-Programm: Abnahme der forcierten Vitalkapazitt vom Ausgangswert. (Adaptiert nach [18])

Unterschiede zu Gunsten von Pirfenidon erkennbar, aber nicht mehr in Woche72. Eine exploratorische Analyse der gepoolten Daten beider Studien zeigte ebenfalls eine signifikante Verlangsamung der FVC-Abnahme unter Pirfenidon gegenber Placebo (.Abb.3). Zustzlich fanden sich auch signifikante Unterschiede in der 6-Minuten-Gehstrecke und im progressionsfreien berleben (definiert als Tod, Abnahme der FVC 10% oder der CO-Diffusionskapazitt 15%). Ein FVCAbfall von mehr als 10% fand sich nur bei 21% der Patienten unter Pirfenidon, aber bei 31% unter Placebo. Eine Metaanalyse aller 3Phase-IIIStudien in einem Cochrane-Review zeigte, dass Pirfenidon das Risiko der Krankheitsprogression signifikant um 30% verringert (Hazard-Ratio 0,70; 95%-Konfidenzintervall 0,560,88; p=0,002; [27]). Die Gesamtsterblichkeit in den Studien 004 und 006 war unter Behandlung mit 2403mg Pirfenidon pro Tag geringer als mit Placebo (6% vs. 8%), jedoch nicht signifikant. Die IPF-assoziierte Mortalitt war unter Pirfenidon mit 3% signifikant niedriger als unter Placebo mit 7% (p=0,03). Pirfenidon war im Allgemeinen gut vertrglich. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten hnlich hufig wie unter Placebo auf. Leichtere Nebenwirkungen waren hufiger unter Pirfenidon als unter Placebo zu beobachten, zwangen in den Studien jedoch selten zum Abbruch der Medikation (.Tab.2). Im Vordergrund standen gastrointestinale Beschwerden

und Hautreaktionen, in einzelnen Fllen wurden auch erhhte Leberwerte beobachtet, weshalb die Leberwerte whrend einer Therapie mit Pirfenidon regelmig kontrolliert werden sollten. Auch sollten Patienten auf die mgliche Photosensibilisierung hingewiesen werden und eine direkte Sonneneinstrahlung sowie Solarien meiden. Beim Aufenthalt im Freien sollten Sonnenschutzmittel mit ausreichend hohem Lichtschutzfaktor benutzt werden. Zu beachten ist, dass Pirfenidon ausschlielich zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF zugelassen ist. Bei schwerer und fortgeschrittener IPF wird das Medikament derzeit nicht empfohlen. Aktuell kann auch keine Off-label-Indikation bei anderen Arten von Lungenfibrosen empfohlen werden, wie fibrotischer NSIP, Lungenfibrose bei allergischer Alveolitis oder bei Kollagenosen. Hier sollten aus unserer Sicht zunchst entsprechende Studien durchgefhrt werden. Das Prparat wird auftitriert bis zu einer Dosis von 3-mal 3Kapseln 267mg tglich, unter Beachtung von Unvertrglichkeiten und Kontrollen der Leberwerte. Die Therapie sollte von einem Spezialisten, der Erfahrung in der Betreuung von IPF-Patienten hat, eingeleitet und berwacht werden.

blast Growth Factor potent hemmt. Diese Wachstumsfaktoren sind an der Entstehung einer Lungenfibrose beteiligt. Die TOMORROW-Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Beurteilung der Wirkung und Sicherheit von oralem BIBF-1120 bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger IPF [24]. Insgesamt 432Patienten erhielten eine von 4 mglichen Dosierungen des Prfprparats (50mg, 100mg, 200mg oder 300mg tglich) oder Placebo. In der hchsten Dosis von 300mg tglich reduzierte BIBF-1120 die Rate der Abnahme der FVC um 68% gegenber Placebo (0,06l/Jahr mit BIBF-1120; 0,19l/ Jahr mit Placebo). Sekundre Endpunkte belegten ebenfalls eine Wirksamkeit von BIBF-1120. Die Rate der akuten Exazerbationen betrug nur 2% unter BIBF-1120 gegenber 14% in der Placebogruppe (p=0,02). Die Lebensqualitt verschlechterte sich mit BIBF-1120 langsamer als unter Placebo (p<0,01). Die hufigsten Nebenwirkungen unter BIBF-1120 waren Durchfall, belkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen und reversible Anstiege der Leberwerte. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen fhrten in der mit 300mg BIBF-1120 behandelten Gruppe hufiger zum vorzeitigen Absetzen als in der Placebogruppe. Falls sich diese Ergebnisse in 2 soeben begonnenen Phase-III-Studien besttigten sollten, wre mit BIBF-1120 mglicherweise in naher Zukunft eine weitere wirksame Substanz fr die Therapie der IPF verfgbar.
> Mglicherweise ist mit

BIBF-1120 in naher Zukunft eine weitere wirksame Substanz verfgbar

Neue Entwicklungen
BIBF-1120 ist ein intrazellulrer Tyrosinkinaseinhibitor, der die Rezeptoren von Platelet-derived Growth Factor, Vascular Endothelial Growth Factor sowie Fibro-

Eine weitere interessante Substanz ist der CCL-2-Antagonist CNTO-888. CCL-2 (chemokine C-C motif ligand 2) ist ein Chemokin, welches Fibrozyten in die Lungen lockt und Fibroblasten aktiviert. Darber hinaus wird auch die Angiogenese gefrdert. CNT0-888 ist ein monoklonaler Antikrper gegen CCL-2, der in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie bei 120Patienten mit IPF geprft wird. Der primre Endpunkt ist die Abnahme der FVC nach 52Wochen. Die Ergebnis-

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se dieser Studie werden im Jahr 2012 erwartet.

Tab. 3 Pharmakologische und nichtpharmakologische Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF, adaptiert nach [14])
Therapeutische Manahme Wirkungsmechanismus IPF-LeitlinienEmpfehlung [22] Stark positiv Stark positiv Schwach positiv Schwach negativ Schwach negativ Schwach negativ Stark negativ Stark negativ Stark negativ Schwach negativ Stark negativ Stark negativ Stark negativ Stark negativ Schwach negativ

Therapeutisches Management
Stellt man die beiden therapeutischen Optionen der antioxidativen Therapie mit NAC und der antifibrotischen Therapie mit Pirfenidon einander gegenber, so ergibt sich fr NAC eine schwchere Evidenzlage, da nur eine randomisierte, placebokontrollierte Studie existiert. Das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil muss aber auch beachtet werden. Daher sollten alle therapeutischen Optionen, einschlielich der Teilnahme an einer Therapiestudie, mit dem Patienten eingehend besprochen und diskutiert werden. Mit dem Patienten abgestimmt, kann dann eine individuelle Entscheidung ber das therapeutische Vorgehen getroffen werden (Studienteilnahme, Pirfenidon, NAC). Eine Studienteilnahme oder Pirfenidon kommen zur Zeit allerdings nur fr Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF in Betracht. Bei Patienten mit leichter IPF, nur geringen Symptomen und weitgehend fehlenden Funktionseinschrnkungen kann auch mit der Therapie unter regelmigen Verlaufskontrollen (etwa alle 3Monate) zunchst zugewartet werden. Patienten, die mit dem einen oder anderen Therapieregime behandelt werden, knnen bei weiterer Progredienz auf die andere Therapieoption umgestellt werden.
> Frhzeitig sollte an die

Empfohlen fr ausgewhlte Patienten Lungentransplantation Substitution der fibrotischen Lunge Sauerstofftherapie Behebung der Hypoxmie Pulmonale Rehabilitation Muskeltraining Acetylcysteinmonotherapie Antioxidativ Pirfenidon Antifibrotisch, antientzndlich, antioxidativ Nicht empfohlen Antikoagulanza Gerinnungshemmung Bosentan Endothelinrezeptorantagonist Kortikosteroidmonotherapie Antientzndlich Kortikosteroid und ImmunAntientzndlich modulanzien Kortikosteroid plus AzathioAntientzndlich und antioxidativ prin plus Acetylcysteinb Colchicin Hemmung von Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese CyclosporinA Immunsuppressiv Etanercept Tumornekrosefaktor--Hemmung Interferon Antifibrotisch und immunmodulierend Invasive Beatmung Untersttzung/Ersatz der Atempumpe

Stark positive Empfehlung rzte sollten diese therapeutische Manahme bei den meisten Patienten anwenden. Stark negative Empfehlung rzte sollten diese therapeutische Manahme bei den meisten Patienten nicht anwenden. Schwach negative Empfehlung rzte sollten diese therapeutische Manahme bei der Mehrzahl der Patienten nicht anwenden, sie kann aber bei vielen Patienten ntzlich sein; die Therapie muss individualisiert werden. aKrzlich wurde eine NIH-gesponsorte Phase-III-Studie mit Warfarin vs. Placebo wegen Unwirksamkeit abgebrochen. bKrzlich wurde der Tripeltherapiearm einer NIH-gesponsorten Studie (PANTHER-Studie) wegen Sicherheitsbedenken vorzeitig beendet.

Listung zur Lungentransplantation gedacht werden

Neben der IPF-spezifischen Pharmakotherapie sollte bei allen Patienten, bei denen keine Ausschlusskriterien vorliegen, frhzeitig an die Listung zur Lungentransplantation gedacht werden (.Tab.3). Internationale Leitlinien empfehlen, dass Patienten mit IPF, die jnger als 65Jahre alt sind, zur Lungentransplantation evaluiert werden sollten, wenn die CO-Diffusionskapazitt unter 40% des Sollwerts betrgt und/oder die FVC sich innerhalb von 6Monaten um mehr als 10% des Sollwerts verschlechtert [9, 22]. Nach Lungentransplantation haben auch IPF-Patienten eine 5-Jahres-berlebensrate von 60%.

Als supportive Manahme ist bei Patienten mit Hypoxmie in Ruhe und/oder Belastung in jedem Fall eine Sauerstoff therapie indiziert, zur symptomatischen Besserung der Luftnot und zur Steigerung der Lebensqualitt. Dadurch kann sich die krperliche Belastbarkeit verbessern. Gnstig wirkt sich auch eine gezielte pulmonale Rehabilitation mit Ausdauertraining zur Krftigung der Muskulatur aus [9, 14]. Bei vielen Patienten steht trockener Husten im Vordergrund. Nach Ausschluss eines bei IPF gehuft vorkommenden gastrosophagealen Reflux, der mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden sollte, sind Hustenblocker, zunchst Kodein und falls unwirksam, auch strkere Opioide einzusetzen. Randomisierte klinische Studien zum Husten bei IPF existieren nicht. Opioide knnen auch zur Dmpfung der Atemnot als Palliativmanahmen bei Patienten mit fort-

geschrittener IPF und Ruhedyspnoe trotz hoch dosierter Sauerstoffapplikation verabreicht werden [14]. Eine medikamentse Behandlung der sekundren pulmonalen Hypertonie bei IPF wird nicht empfohlen [22]. Die akute Exazerbation der IPF stellt eine gravierende Komplikation im Verlauf dar, bei der im allgemeinen hoch dosiert Kortikosteroide (z.B. 5001000mg Methylprednisolon i.v. tglich ber 3Tage hinweg, danach rasche Reduktion) verabreicht werden. An einigen Zentren wird auch eine Cyclophospamidpulstherapie (z.B. 5001000mg i.v. in 2 bis 4Wochen Abstnden) zur Behandlung dieser Komplikation durchgefhrt. Trotz dieser Manahmen ist die Sterblichkeit an akuter Exazerbation hoch. Von einer invasiven Beatmung sollte bei Patienten mit IPF und akuter Exazerbation oder respiratorischem Versagen aus anderen Grnden Abstand genommen werden [9, 22].
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Fazit fr die Praxis

77 Die idiopathische Lungenfibrose hat eine schlechte Prognose mit einer 5-Jah res-berlebensrate von nur etwa 20%. Bislang ist die medikamentse Therapie unbefriedigend. 77 Im Vordergrund der Pathogenese steht eine Proliferation ortsstndiger Lun genfibroblasten, die sich durch eine antiinflammatorische Therapie nicht beeinflussen lsst. 77 In den letzten Jahren wurden neue Therapieanstze in aussagekrftigen Stu dien geprft. Aktuell knnen 3Therapieoptionen empfohlen werden: z Studienteilnahme, z Pirfenidon (als einziges antifibrotisches Medikament zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose krzlich zugelassen) oder z N-Acetylcystein. 77 Frhzeitig sollte bei Patienten, die hierfr in Frage kommen, an eine Listung  zur Lungentransplantation gedacht werden.

Korrespondenzadresse
Prof. Dr.U.Costabel Abteilung Pneumologie/ Allergologie, Ruhrlandklinik Universittsklinik Tschener Weg 40, 45239Essen ulrich.costabel@ruhrlandklinik. uk-essen.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass er in den letzten 5Jahren Beraterhonorare fr IPF-Studien von den Firmen Actelion, Boehringer Ingelheim, Centocor, Gilead und Intermune erhalten hat. F.Bonella gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Der Internist 12 2011