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UNIDAD I:
BASES DE LA FARMACOLOGA CLNICA
Leccin 3
Farmacocintica
Guin
1. PRINCIPIOS GENERALES. 2. FACTORES FISICOQUMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. 3. ABSORCIN. 4. DISTRIBUCIN. 5. ELIMINACIN 6. PAUTAS POSOLGICAS (REGMENES DE DOSIFICACIN)
Farmacologa Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
1. PRINCIPIOS GENERALES
A partir de la farmacodinamia sabemos que
Los frmacos, para poder actuar, deben alcanzar una concentracin adecuada en sus tejidos dianas. Administracin local (tpica)
La accin del frmaco se limita al lugar donde es administrado
B.
A.
frmaco
Distribucin
Sitios de accin
GI
Absorcin Otras vas
Depsitos
Farmacologa Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
Sangre
Eliminacin
Farmacocintica
Interpreta la evolucin temporal de las concentraciones del frmaco y sus metabolitos en el organismo, as como la evolucin de la respuesta farmacolgica
Farmacocintica
AUC
CONCENTRACIN PLASMTICA
Objetivo fundamental
Obesos
Neonatos Prematuros Lactantes pequeos
Embarazo
Ancianos
Sangre
Metabolismo/ Excrecin
[Sitio de accin]
Exterior
Membrana celular
(http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/La_celula/imagenes/membrana_letras.jpg)
Mecanismos de transporte
(http://edu.jccm.es/ies/alonsoquijano/PaginaVieja/websdelosdepartamentos/webdebiologiaygeologia /imagenes/imagenes_biologia/MEMBTRAN.GIF)
Liposolubilidad pH e ionizacin
Liposolubilidad
pH e Ionizacin
Muchos frmacos son cidos o bases dbiles; pueden ionizarse en funcin del pH del medio, de acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach.
La forma ionizada (con carga elctrica) es poco liposoluble atraviesa con dificultad las membranas por difusin pasiva
Los cidos dbiles se ionizan pH alcalino Las bases dbiles se ionizan pH cido
Farmacologa Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
Cambio
Ionizada
No ionizada
(Modificado de http://www-personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm.html)
Ecuacin Henderson-Hasselbalch
Nos permite realizar los clculos oportunos. Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es: BH+ B + H+
Ka
Filtracin
Peso molecular
Transporte activo
Contra gradiente concentracin Glicoprotena P
3. ABSORCIN
Difusin pasiva
Velocidad? (Rpida/Lenta) Comienzo del efecto Cantidad absorbida? (+++/+) Intensidad del efecto
Biodisponibilidad
Porcentaje del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica y, por tanto, tiene acceso a los tejidos y puede producir efecto.
Administracin i.v.: 100 % (F=1). Vas distintas a la i.v.: 0 100 %
Cmax
AUC
Vas de administracin
Digestiva (enteral)
Oral Sublingual Rectal
Parenteral
Va oral
75% en 1-3 h
liberacin del principio activo desde su forma farmacutica es obligatorio para que se pueda absorber.
Etapas que limitan la biodisponibilidad: desintegracin (disgregacin), disolucin y absorcin propiamente dicha
Mayor velocidad de absorcin y menor riesgo de interacciones con las formas lquidas.
Tiempo
Menor velocidad de absorcin Mayor duracin niveles plasmticos Menores oscilaciones de niveles plasmticos Mayor cumplimiento
Resisten las secreciones cidas del estmago, disgregndose finalmente en el intestino delgado
a) proteger frmacos que se alteran por los jugos gstricos o b) proteger a la mucosa gstrica de frmacos irritantes.
Bioequivalencia
Por qu son equivalentes los genricos a los medicamentos originales o de referencia?
Se compara la biodisponibilidad de cada uno de ellos. Sern bioequivalentes, si tanto la concentracin de frmaco activo como la velocidad a la que ste accede a la circulacin sistmica difieren dentro de unos lmites especficos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idnticas condiciones experimentales.
Efecto rpido e intenso Se evita la destruccin en el tracto GI y en el hgado (efecto de primer paso)
Absorcin errtica de formas slidas. Mejor absorcin de formas lquidas. Efecto de primer paso variable.
100% de biodisponibilidad y mnima variabilidad interindividual. til para productos irritantes o de rpida degradacin.
Infusin.
Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)
Administracin intramuscular (im) Absorcin rpida con soluciones acuosas. Preparados depot o de liberacin sostenida
Administracin subcutnea (sc) Similar a la im, pero absorcin ms lenta y menor volumen de inyectable.
Va respiratoria
Gases y anestsicos voltiles: Absorcin rpida Aerosoles (lquidos/Polvos): Efectos locales Tcnica empleada Tamao de las partculas
(http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol26/imag2/wpe32.gif)
Absorcin va cutnea
1.
2.
Absorcin sistmica
Formas de liberacin controlada (parches transdrmicos)
Frmacos liposolubles
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Parche transdrmico
(http://www.cedimcat.info/html/es/dir2475/doc26706.html)
Mucosas
(http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h2991s/h2991s.pdf)
4. DISTRIBUCIN
El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a eliminar
ORGANOS DE ACCION DEPOSITOS TISULARES
CIRCULACIN GENERAL
Absorcin
Frmaco libre
EXCRECIN
metabolitos
BIOTRANSFORMACIN
Distribucin
Comienzo Intensidad
Cul ser el patrn de distribucin de los siguientes frmacos? Frmacos de elevado PM Frmacos hidrosolubles Frmacos liposolubles
Propiedades de la unin
Ley de accin de masas Reversible Saturable
Otros factores
Influencia flujo sanguneo regional
rganos muy bien irrigados: rin, hgado, pulmones, corazn y cerebro. rganos menos irrigados: msculo, tejido adiposo, hueso
Depsito (acumulacin)
Huesos, dientes, protenas tisulares o grasa Reversible o bien irreversible Fenmeno de redistribucin asociado al depsito reversible.
Barrera especiales
Barrera hematoenceflica (BHE) Frmacos liposolubles Barrera placentaria No hay limitaciones Algunos frmacos se acumulan en el feto
Permite, adems, calcular la dosis inicial para conseguir con rapidez efectos teraputicos (en urgencias) Vd (l/kg) = Dosis (mg/kg) / Concentracin plasmtica
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Modificaciones en el Vd
Nivel plasmtico
Procesos de eliminacin
FRMACO EN SANGRE
EXCRECIN
METABOLISMO
Vas de excrecin
1. Va renal (la ms importante) 2. Va biliar (con posibilidad de circulacin enteroheptica) 3. Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido) 4. Saliva, sudor, piel, pulmones
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Excrecin renal Especialmente importante para frmacos que no se metabolizan Mecanismos implicados
Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular
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Filtracin glomerular Flujo sanguneo PM del frmaco Secrecin tubular Mecanismo de transporte activo
Reabsorcin tubular El frmaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusin pasiva
Frmacos liposolubles y que no estn ionizados al pH Farmacologa de la orina.
Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
ORINA
Hidrosolubles Ionizados por el pH de la orina
Insuficiencia renal Edad Disminucin de la perfusin renal Competencias con el transportador Modificacin del pH de la orina
Excrecin biliar
Posibilidad de circulacin enteroheptica
Difusin pasiva.
Conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones sobre la estructura qumica del frmaco metabolito. Metabolitos inactivos. Metabolitos activos. Metabolitos con actividad farmacolgica distinta a la del frmaco original.
Hgado
Frmaco
Metabolito
de Fase II
Fase II
Metabolito hidrosoluble
Fase I
Frmaco liposoluble
Hepatocito
Reacciones de Fase I
Cambios en la actividad del frmaco metabolitos inactivos (con excepciones!)
Reacciones de glucouronoconjugacin.
Frmaco____Glucurnido
Circulacin enteroheptica
Consecuencias de la biotransformacin enzimtica de los frmacos Facilita la excrecin renal del frmaco Inactivacin del frmaco Excepciones: Metabolitos activos (Diacepam) Profrmaco Frmaco Metabolitos txicos (Paracetamol)
Modificaciones biotransformacin
Cinticas de eliminacin
- CL es constante - t1/2
Cul es su t1/2?
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elimina una cantidad fija (no porcentaje) de frmaco por unidad de tiempo
Concepto
Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro de un rango teraputico adecuado.
Intervalo de concentraciones plasmticas comprendido entre la concentracin mnima eficaz y la concentracin mnima txica.
Cmax
AUC
Dosis
Cundo comienza el efecto? Cul es la intensidad del efecto? Cunto dura el efecto?
(Modificado de http://www-personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm.html)
Estado
Cp en equilibrio = Dosis/CL
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0
1 2
100
150 175
50
75 87,5
3
4 5
187,5
193,75 196,875 200
93,75
96,875 98,4375 100
la concentracin plasmtica puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra ms frmaco del que el organismo puede eliminar.
Dosis inicial
Dosis superior a la de mantenimiento y que conlleva un aumento de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad
Dosis de inicial (mg/kg) = Vd (l/Kg) x Cp en equilibrio(mg/l)