ANEMIA POR DEFICIT DE VIT B12: ANEMIA PERNICIOSA La anemia perniciosa es una anemia megaloblstica en la cual hay maduracin

nuclear anormal de los eritrocitos. Al contrario de lo que sucede en muchos otros tipos de anemia, como la que se produce por deficiencia de hierro, la sntesis de hemoglobina es normal. La anemia perniciosa es el resultado final de una cascada de eventos de origen autoinmunitario. El efecto final es una prdida de reservas adecuadas de vitamina 2 (cobalamina), que es un cofactor involucrado en la sntesis de DNA. Las clulas en proliferacin rpida son las afectadas ms a menudo, predominando las clulas de la mdula sea y las del epitelio gastrointestinal. El sistema nervioso tambin est afectado, lo que demuestra que sta es una enfermedad sistmica. La anemia es la manifestacin que se observa ms con mayor frecuencia. Adems de la anemia perniciosa, la deficiencia de cobalamina tambin es factible que se deba a crecimiento bacteriano excesivo en el intestino (porque las bacterias compiten con el husped por la cobalamina), malabsorcin intestinal de vitamina que afecta el leon terminal (como en la enfermedad de Crohn), extirpacin quirrgica del antro del estmago (gastrectomia) y, rara vez, deficiencia en la dieta, que slo ocurre en vegetarianos estrictos. En la dieta, la cobalamina slo se encuentra en productos de origen animal. La anemia perniciosa es ms frecuente en sujetos de edad avanzada de ascendencia escandinava, aunque tambin se encuentra en una amplia variedad de grupos tnicos. En EUA, las mujeres de raza negra son uno de los grupos afectados con mayor frecuencia. De cualquier modo, la anemia perniciosa slo explica un pequeo porcentaje de los pacientes con anemia. PATOGENIA: Los eventos iniciales en la cascada patognica empiezan en el estmago (figura 6-7). Las clulas parietales gstricas al principio quedan afectadas por un fenmeno autoinmunitario que conduce a dos efectos separados: prdida del cido gstrico (aclor-hidria) y prdida del factor intrnseco. La anemia perniciosa interfiere con la disponibilidad inicial y con la absorcin de vitamina B12: el cido del estmago se requiere para la liberacin de cobalamina desde los alimentos, y el factor intrnseco es una glucoprotena que se une a la cobalamina y que se necesita para la absorcin eficaz de esta ltima en el leon terminal. Tanto el cido gstrico como el factor intrnseco se sintetizan de manera exclusiva en las clulas parietales.

Existe mucha evidencia de destruccin autoinmunitaria de las clulas parietales: los pacientes que tienen anemia perniciosa presentan atrofia de la mucosa gstrica, y los especmenes anato-mopatolgicos muestran infiltracin por linfocitos, que son clulas B productoras de anticuerpos. Adems, 90% o ms de los pacientes tiene anticuerpos en el suero dirigidos contra protenas de membrana de clulas parietales. El principal antgeno protenico parece ser la ATPasa, la bomba de protones,de la cual depende la produccin de cido en el estmago. Las clulas T citotxicas cuyos receptores reconocen a la H+-K+ ATPasa tambin pueden contribuir a la atrofia gstrica. Ms de la mitad Ap los nacientes tambin tiene anticuerpos contra el factor intrnseco-cobaiamina. Ms an, los pacientes con anemia perniciosa tienen una incidencia ms alta de otras enfermedades autoinmunitarias, como la enfermedad de Graves. Por ltimo, la terapia con corticosteroides, empleada como la terapia de primera lnea para muchos trastornos autoinmunitarios, puede revertir los datos anatomopatolgicos en la anemia perniciosa. Pese a esta evidencia, an se desconoce el mecanismo exacto del evento incitante.

La deficiencia completa de vitamina B12 aparece con lentitud, incluso despus de que se presentan adorhidria y prdida de factor intrnseco totales. Las reservas hepticas de vitamina B2 son adecuadas para varios aos. No obstante, la falta de esta vitamina a la postre da pie a alteraciones de la sntesis de DNA, y en el sistema nervioso, a sntesis alterada de mielina.

En la sntesis de DNA, la cobalamina, junto con el cido flico, es crucial como un cofactor en la sntesis de desoxitimidina a partir de desoxiuridina. La cobalamina acepta un grupo metilo proveniente del metiltetrahidrofolato, lo que lleva a la formacin de dos compuestos intracelulares importantes. El primero es la metilcobalamina, la cual se requiere para la produccin del aminocido metionina a partir de la homocistena. El segundo es el tetrahidrofolato reducido, que se necesita como el donador de carbono nico en la sntesis de purina. De este modo, la deficiencia de cobalamina agota las reservas de tetrahidrofolato reducido y altera la sntesis de DNA debido a menor produccin de purina. En la deficiencia de cobalamina, otros folatos reducidos pueden sustituir al tetrahidrofolato (lo cual tal vez explique por qu las dosis farmacolgicas de cido flico pueden revertir de manera parcial los cambios megaloblsticos en los eritrocitos. no as los cambios neurolgicos, que se observan en la anemia perniciosa). Sin embargo, se acumula metiltetrahidrofolato, que por lo general es el

donador de metilo para la cobalamina. Este folato no puede retenerse dentro de la clula porque no puede ser objeto de poliglutamacfn; la adicin de mltiples residuos de glu-tamato conduce a un compuesto cargado que no se difunde de manera libre hacia afuera de la clula. Por consiguiente, en la anemia perniciosa tambin hay deficiencia relativa de folato. Adems, la metionina puede servir como un donador principal de grupos metilo para estos otros folatos reducidos sustituyentes; dado que en la deficiencia de cobalamina no puede producirse metionina, esto complica los problemas en la sntesis de purina. Se desconoce el mecanismo preciso de las consecuencias neurologas de la anemia perniciosa! la desmielinizacin (prdida de las vainas de mielina alrededor de nervios). Se han sugerido defectos en la va de la metionina sintasa, pero no se han probado experimentalmente. En lugar de eso, las observaciones en ratas gastrectomizadas con deficiencia de cobalamina implican un desequilibrio de citocinas y factores de crecimiento como un mediador potencial del dao en los nervios. La sntesis de la citocina factor de necrosis tumoral (TNF, del ingls tumor necrosis factor) est regulada por la S-adenosil-metionina, un producto de la metionina. La deficiencia de metionina puede llevar de manera in directa a neuropata mediante produccin no regulada de TNF una citocina mielinoltica, entre otros mecanismos.

La produccin de succinil-coenzima A (CoA) tambin depende de la presencia de cobalamina. No est claro si una menor produccin de sucdnil-CoA, que puede afectar la sntesis de cidos grasos, tambin est involucrada en la enfermedad desmielinizante. PATOLOGIA Los trastornos gstricos vinculados con anemia perniciosa estn dominados por el cuadro de gastritis atrfica crnica. El epitelio cilindrico por lo general alto queda reemplazado por una mucosa muy delgada, y hay infiltracin obvia de clulas plasmticas y linfocitos. Asimismo, la anemia perniciosa aumenta el riesgo de adenocarcinoma gstrico. As, el examen anatomopatolgico tambin puede revelar cncer.

El cuadro en el frotis de sangre perifrica vara en funcin de la duracin de la deficiencia de cobalamina. En etapas tempranas, puede haber anemia macrodtica leve, y suelen observarse eritrocitos ovoides grandes (macroovalocitos). Sin embargo, en la anemia megaloblstica florida hay

anormalidades en todas Jas lneas celulares. El cuadro clsico revela anisoci tosis y poiquilocitosis importantes de la lnea eritroctica, y hay neutrfilos hipersegmentados, lo que revela la disgenesia nuclear por sntesis anormal de DNA (figura 6-9). En casos graves de anemia perniciosa, las series eritroctica y leucocitica se confunden con facilidad con leucemia aguda porque las clulas tienen aspecto muy atpico.

Sin embargo, la mdula sea es la menos sugestiva de la leucemia aguda, y en cada etapa del desarrollo de eritrocitos se observan cambios megaloblsticos ncleos demasiado grandes e inmaduros en clulas con citoplasma maduro, lleno de hemoglobina. Estas clulas no se observan en la sangre perifrica porque los eritrocitos anormales por lo general son destruidos en la mdula sea (hemolisis intramedular) por procesos que todava no se explican. Esto agrava la anemia. Los cambios megaloblsticos pueden observarse en la mdula sea incluso en ausencia de cambios obvios en el frotis de sangre perifrica.

Las anormalidades de la mdula espinal constan de desmie-linizacin de las columnas espinales posterolaterales, lo que se denomina degeneracin combinada subaguda. Los nervios perifricos tambin pueden mostrar desmielinizacin. Esta ltima a la postre ocasiona muerte de clulas neuronales, la cual es evidente en el examen anatomopatolgico. Puesto que las neuronas no se dividen, las neuronas muertas no pueden ser reemplazadas por neuronas nuevas. Los datos de laboratorio son lactato deshidrogenasa (LDH, del ingls lactate dehydrogenase) y, a veces, bilirrubina indirecta, altas, en consonancia con la hemolisis que est ocurriendo en la mdula sea, Los eritrocitos lisados liberan de modo directo LDH, y la hemoglobina libre se metaboliza hacia bilirrubina. Las concentraciones sricas de vitamina B^ por lo general estn bajas, lo que revela el estado de deficiencia. Por lo general hay anticuerpos contra factor intrnseco detectables. Juntos, los incrementos tanto de cido metilmalnico (MMA, del ingls me-thylmalonic acid) como de homocistena en el suero (figura 6-8) son muy predictivos de deficiencia de vitamina B^. La prueba de Schilling, la cual evala la absorcin oral de vitamina B12 con y sin factor intrnseco aadido, en la actualidad en desuso, debido a la falta de disponibilidad de la vitamina B[j con marcado radiactivo. Por lo general, el mtodo es medir primero la vitamina B12 srica y, si el resultado es dudoso, obtener cifras sricas de MMA y homocistena.

ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO: FERROPENICA ETIOLOGIA: La anemia por deficiencia de hierro es la forma ms frecuente de anemia. Aunque en muchos pases en desarrollo el hierro pue de ser deficiente en la dieta, en naciones desarrolladas la principal causa es la prdida de hierro, casi siempre por prdida de sangre desde el tubo digestivo o las vas genitourinarias. Debido a la prdida de sangre menstrual recurrente, las mujeres premenopusicas representa la poblacin con la mayor incidencia de deficiencia de hierro. La incidencia en este grupo es an ms alta debido a las prdidas de hierro durante el embarazo, porque el feto en desarrollo extrae con eciencia hierro materno para uso en su propia hematopoyesis. En varones o en mujeres posmenopusicas con deficiencia de hierro, el sangrado gastrointestinal por lo general es la causa. La prdida de sangre en este caso es factible que se deba a trastornos benignos, como lcera pptica, malformaciones arteriovenosas, o angiodisplasia (anormalidades vasculares pequeas a lo largo de las paredes del intestino). Las causas ms serias son enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad maligna. La investigacin endoscpica para excluir enfermedad maligna es indispensable en pacientes sin una causa conocida de deficiencia de hierro. Hay otras causas menos frecuentes de deficiencia de hierro, pero casi todas se relacionan con prdida de sangre: las principales son transtornos hemorrgicos, hemoptisis y hemoglobinuria. PATOGENIA: Las reservas de hierro en el cuerpo por lo general son suficientes para que duren varios aos, sin embargo en personas sanas hay prdida constante de hierro, de manera que el balance de hierro depende de la ingestin y absorcin adecuadas. El hierro en la dieta se absorbe sobre todo en el duodeno. La absorcin es mayor en el contexto de anemia, hipoxia y deficiencia 5rotena5 de hierro. El hierro tambin se recicla desde eritrocitos senescentes mediante fagocitosis y lisis por macrfagos. La exportacin de hierro hacia el plasma desde estos sitios celulares est regulada por la hepcidina, un pptido de 25 aminocidos producido por el hgado. La hepcidina se une a la ferroportina, una 5rotena transmembrana, lo que induce su internalizacin y degradacin lisosmica. Cuando las reservas de hierro son bajas, la produccin de hepcidina se reduce, y se expresan

molculas de ferroportina en la membrana basolateral de los enterocitos, donde transfieren hierro desde el citoplasma de los enterocitos hacia la transferrina plasmtica. Por el contrario, cuando las reservas de hierro son adecuadas o estn altas, la produccin de hepcidina aumenta, lo que da por resultado la internalizacin de la ferroportina, y exportacin disminuida de hierro hacia el plasma. En estados inflamatorios hay incremento de la produccin de hepcidina, lo que lleva a internalizacin de ferroportina en macrfagos, y el atrapamiento de hierro reciclado dentro de las reservas de macrfagos. El hierro se almacena en casi todas las clulas del organismo como ferrilina lima combinacin de hierro y de proteina apofe- rritina. Tambin se almacena en forma de hemosiderina, que es la ferritina en parte despojada de la envoltura de proteina apoferriti- na. El hierro se transporta en la sangre unido a su proteina transportadora transferrina. Debido a las complejas interacciones entre estas molculas una medicin simple del hierro srico rara vez refleja las reservas de hierro en el cuerpo. El hierro se encuentra sobre todo en la hemoglobina y est presente tambin en la mioglobina, la proteina almacenadora de oxgeno del msculo esqueltico. La principal funcin del hierro es como el ion en el centro de la molcula transportadora de oxigeno del Organismo, elhem. Mantenido de manera estable en la forma ferrosa por los otros tomos en el hem, el hierro se une de manera reversible al oxgeno. Cada subunidad protenica de la hemoglobina contiene una molcula de hem; dado que la hemoglobina existe como un tetrmero, se requieren cuatro molculas de hierro en cada unidad de hemoglobina. Cuando hay deficiencia de hierro, el paso final en la sntesis del hem se interrumpe (figura 6-6). En este paso, la enzima ferroquelatasa inserta hierro ferroso en la protoporfirina IX; cuando se interrumpe la sntesis de hem, hay produccin inadecuada de hem. La deficiencia de hem inhibe la biosntesis de globina por medio de un inhibidor de la traduccin regulado por hem (HRI, del ingls heme-regulated translational inhibitor). La actividad del HRI alta (un resultado de la deficiencia de hem) inhibe un factor de inicio de la transcripcin clave para la sntesis del hem, eIF2. De este modo, hay menos hem y menos cadenas de globina disponibles en cada precursor de eritrocito. Esto origina de manera directa anemia, un decremento de las cifras de hemoglobina de la sangre. Como ya se mencion, el hem tambin es el aceptor de oxgeno en la mioglobina, por ende, la deciencia de hierro tambin conducir a menor produccin de mioglobina. Cabe decir que otras protenas tambin dependen del hierro y casi todas stas son enzimas. Muchas usan hierro en

la molcula de hem, sin embargo, algunas emplean hierro elemental. Aun cuando se desconocen las consecuencias exactas de la deficiencia de hierro sobre su actividad, estas enzimas son cruciales para el metabolismo, la produccin de energa, la sntesis de DNA, e incluso la funcin del cerebro. PATOLOGIA Conforme las reservas de hierro se agotan, el modelo del frotis de sangre perifrica evoluciona. En etapas tempranas de la deficiencia de hierro, la concentracin de hemoglobina de la sangre se reduce, pero los eritrocitos individuales parecen normales. En respuesta a una cada de las cifras de oxgeno, las concentraciones de eritropoyetina aumentan y estimulan la mdula sea, sin embargo, las cifras de hemoglobina no pueden incrementarse en respuesta debido a la deficiencia de hierro. Aun as, se supone que otras hormonas tambin son estimuladas, y la mdula sea acelerada por lo general causa un recuento alto de plaquetas en l a sangre. Un recuento alto de leucocitos es menos frecuente, as como es notoria la ausencia de reticulocitos. Con el transcurso del tiempo, la concentracin de hemoglobina de clulas individuales disminuye, lo que da pie al cuadro clsico de eritrocitos microcticos, hipocrmicos. Esto se encuentra con mayor frecuencia como un MCV anormal bajo de eritrocitos en el hemograma automatizado. Tambin hay anisocitosis y poiquilocitosis considerables, los cuales se observan en el frotis de sangre perifrica, y quiz se observen clulas en diana. La forma en diana ocurre porque hay un exceso relativo de membrana del eritrocito en comparacin con la cantidad de hemoglobina dentro de la clula, de modo que la membrana est apretujada en el centro. Los resultados de laboratorio a menudo son desorientadores. Las cifras sricas bajas de ferritina son diagnsticos de deficiencia de hierro, sin embargo, en casos obvios, las concentraciones pueden ser normales; las cifras de ferritina aumentan cuando se presenta inflamacin aguda o crnica o enfermedades importantes, que por s mismas pueden ser la causa de la prdida de hierro (sangre). En muchas enfermedades hay decremento de las concentraciones sricas de hierro, y las cifras de su transportador en el suero, transferrina, tambin fluctan de manera que ni una ni otra es un indicador constante de deficiencia de hierro; como tampoco lo es su proporcin, la saturacin de transferrina. Si las concentraciones de ferritina no son diagnsticas, la prctica clnica ahora se centra en la medicin del receptor soluble de transferrina (sTfR, del ingls soluble transferrin receptor) en el suero. Los receptores de transferrina (TfR, del ingls transferrin receptors) son glucoprotenas de membrana que

tacilitan el transporte de hierro desde la transferrina plasmtica hacia las clulas del cuerpo. Los precursores eritroides incrementan su expresin de TfR de membrana en presencia de deficiencia de hierro, no as de anemia propia de enfermedad crnica: algunos TfR de membrana se liberan hacia el suero como sTfR. La cantidad de sTfR en el suero refleja la cantidad de TfR de membrana. ANEMIA APLASICA La anemia aplsica se refiere a un sndrome de fracaso hematopoytico primario crnico y la pancitopenia consecuente (anemia, neutropenia y trombocitopenia). En la mayora de los pacientes se sospechan mecanismos autoinmunitarios,20 pero tambin parecen contribuir causas hereditarias o adquiridas que afectan a las clulas germinativas hematopoyticas, al menos en una subpoblacin de pacientes.

Etiologa. Las circunstancias ms frecuentes asociadas a la anemia aplsica se resumen en la tabla 14-7. La mayora de los casos de etiologa desconocida se producen despus de la exposicin a sustancias qumicas y frmacos. Algunos frmacos y agentes (incluidos muchos frmacos quimioterpicos usados en el cncer y el disolvente orgnico benceno) provocan supresin medular dependiente de la dosis y reversible. En otros casos, la anemia aplsica surge de forma impredecible e idiosincrsica despus de la exposicin a frmacos que normalmente provocan poca o ninguna supresin medular. Los frmacos implicados son cloranfenicol y sales de oro.

La aplasia medular persistente tambin aparece despus de varias infecciones vricas, principalmente hepatitis vricas de tipo no A, no B, no C, no G, que se asocia al 5-10% de los casos. Se desconoce por qu se desarrolla la anemia aplsica en algunos sujetos.

La irradiacin corporal total permite destruir las clulas germinativas hematopoyticas de forma dependiente. Las personas que reciben irradiacin teraputica o estn expuestas a la radiacin en accidentes nucleares (como Chernbil) tienen riesgo de presentar aplasia medular.

Los defectos hereditarios explican algunas formas de aplasia. La anemia de Fanconi es un raro trastorno autosmico recesivo causado por defectos en un complejo de multiprotenas que es necesario para la reparacin del ADN 71 La hipofuncin medular es evidente al comienzo de la vida y se acompaa por mltiples anomalas congnitas, como hipoplasia de rin y bazo y anomalas seas, que afectan especialmente a los pulgares o radios. Se encuentran defectos hereditarios de la telomerasa en el 5-10% de las anemias aplsicas de inicio en la edad adulta.22 Recordar de los captulos 1 y 7 que la telomerasa es necesaria para la inmortalidad celular y la replicacin ilimitada. En consecuencia, cabra esperar que los defectos parciales de la actividad telomerasa dieran lugar al agotamiento prematuro de la clula germinativa hematopoytica y la aplasia medular consecuente. An ms frecuente que las mutaciones de la telomerasa son los telmeros anormalmente cortos, que se encuentran en las clulas de la mdula de hasta la mitad de los casos de anemia aplsica. Se desconoce si este acortamiento se debe a otros defectos no apreciados de la telomerasa o si es consecuencia de la replicacin excesiva de la clula germinativa. No obstante, en la mayora de los casos no se puede identificar ningn factor desencadenante, y el 65% de los casos entran en la categora de aplasia idioptica. PATOGENIA: La patogenia de la anemia aplsica no se conoce con detalle, de hecho, es improbable que haya un nico mecanismo que explique todos los casos, aunque se han propuestos dos etiologas principales, una supresin de mdula progenitores extrnseca de mecanismo inmunitario, y una anomala intrnseca de las clulas germinativas. Los estudios experimentales se centran cada vez ms en un modelo en el que los linfocitos T activados suprimen las clulas germinativas hematopoyticas. Las clulas germinativas pueden estar alteradas antignicamente por la exposicin a frmacos, agentes infecciosos u otros agentes nocivos ambientales no identificados, lo que provoca la respuesta inmunitaria celular durante la cual las clulas Th1 activadas producen citocinas, como interfern 7 (IFN-7) y TNF, que suprimen y matan a los progenitores hematopoyticos. Esta situacin se apoya en varias observaciones. El anlisis de la expresin de las pocas clulas germinativas que quedan en la mdula en la anemia aplsica demuestra que los genes implicados en las rutas de apoptosis y muerte celular estn estimulados. Es interesante que los mismos genes se estimulen en las clulas germinativas normales expuestas al interfern 7. Otras evidencias an ms convincentes (y clnicamente ms relevantes) proceden de la experiencia

con el tratamiento inmunosupresor. La globulina antitimocitos y otros frmacos inmunosupresores como la ciclosporina producen respuestas en el 60-70% de los casos. Se ha propuesto que esos tratamientos actan suprimiendo o matando los clones de linfocitos T autorreactivos. Los antgenos reconocidos por los linfocitos T au torreactivos no se conocen con detalle; en algunos casos las protenas ligadas al GPI pueden ser las dianas, lo que explicara la asociacin entre anemia aplsica y HPN que se ha comentado anteriormente. Otra posibilidad es que la anemia aplsica sea consecuencia de una anomala fundamental de la clula germinativa, una idea que se apoya en la presencia de las aberraciones cariotpicas en muchos casos, en la transformacin ocasional de las aplasias en neoplasias mieloides, tpicamente en mielodisplasia o leucemia mieloide aguda, y en la asociacin con telmeros anormalmente cortos. Parte del dao medular (o una predisposicin al dao del ADN) podra dar lugar a una lesin suficiente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciado de las clulas germinativas. Si el dao es suficientemente extenso, se produce la anemia aplsica. Estos dos mecanismos no son mutualmente excluyentes, ya que las clulas germinativas alteradas genticamente podran expresar tambin neoantgenos, que podran actuar como dianas para el ataque de los linfocitos T.

APLASIA ERITROCITARIA PURA

Como su nombre indica, la aplasia eritrocitaria pura es un trastorno primario de la mdula sea en el que slo se suprimen los progenitores eritroides. En los casos ms graves, los progenitores eritrocitarios estn completamente ausentes de la mdula. Puede presentarse asociado a neoplasias, en particular al timoma y la leucemia linfoctica de gr- nulos grandes (v. captulo 13), exposicin a frmacos, trastornos au- toinmunitarios e infeccin por parvovirus (una circunstancia que se comenta ms adelante). Con la excepcin de los casos que presentan infeccin por parvovirus, es probable que la mayora de los casos tengan una base autoinmunitaria. Cuando hay un timoma, la reseccin consigue la mejora hematolgica en la mitad de los pacientes, posi-blemente porque el tumor es la fuente de clulas supresoras medulares. En pacientes sin timoma, el tratamiento inmunosupresor es benefi-cioso. La plasmafresis tambin puede ser til en el caso poco frecuen-te de pacientes con autoanticuerpos patognicos, como los anticuerpos neutralizantes frente a la eritropoyetina, que aparecen de novo o des-pus de la administracin de eritropoyetina recombinante.

Una forma especial de aplasia eritrocitaria se presenta en sujetos infectados por el parvovirus B19, que infecta y destruye preferente-mente a los progenitores eritrocitarios. Los sujetos normales eliminan las infecciones por parvovirus en 1 o 2 semanas, por lo que la aplasia es transitoria y carece de importancia clnica. No obstante, en personas con anemias hemolticas moderadas o graves, la interrupcin, aunque sea leve, de la eritropoyesis da lugar a un rpido empeoramiento de la anemia, produciendo una crisis aplsica. En los sujetos con inmunosupresin grave (p. ej., en caso de infeccin avanzada por el VIH), la respuesta inmunitaria ineficaz a veces permite que la infeccin persista, provocando una aplasia eritroci-taria crnica y anemia moderada o intensa. OTRAS FORMAS DE FRACASO MEDULAR La anemia mieloftsica describe una forma de fracaso medular en la que las lesiones ocupantes de espacio remplazan los elementos medulares normales. La causa ms frecuente es el cncer metastsico, principalmente carcinomas de mama, pulmn y prstata. No obstante, cualquier proceso infiltrante (p. ej., la enfermedad granulo-matosa) que afecte a la mdula puede producir unos signos idnticos. Habra que recordar que la anemia mieloftsica tambin es una caracterstica de la fase de gasto de los trastornos mieloproliferativos (v. captulo 13). Todas las enfermedades responsables causan distorsin medular y fibrosis, que actan desplazando los elementos medulares normales y alteran los mecanismos que regulan la salida de los eritrocitos y granulocitos de la mdula. Este ltimo efecto provoca la liberacin anmala de precursores eritroides nucleados y formas inmaduras de granulocitos (leucoeritroblastosis) en los frotis perifricos y aparicin de eritrocitos en forma de lgrima, que parecen deformarse durante su tortuoso escape desde la mdula fibrtica.

La insuficiencia renal crnica, sea cual sea la causa, se asocia casi invariablemente a una anemia que tiende a ser prcticamente proporcional a la intensidad de la uremia. La base de la anemia en la insuficiencia renal es multifactorial, pero la causa dominante es la disminucin de la sntesis de eritropoyetina en los riones daados, lo que provoca la produccin inadecuada de eritrocitos. Otros factores contribuyentes son un defecto extracorpuscular que reduce la vida de los eritrocitos, y la deficiencia de hierro debida a la disfuncin plaquetaria y aumento de las hemorragias,que a menudo se encuentran en la uremia. La administracin de eritropoyetina recombinante da lugar a una mejora significativa de la anemia, si bien puede necesitarse tratamiento sustitutivo con hierro simultneamente para lograr una respuesta ptima. La enfermedad hepatocelular, txica, infecciosa o cirrtica,se asocia a una anemia atribuida al descenso de la funcin medular. En esta situacin, la deficiencia de hierro y folatos,

causada por la mala nutricin y el exceso de hemorragias, a menudo exacerba la anemia. Los progenitores eritroides se afectan preferentemente y la depresin del recuento de leucocitos y plaquetas es menos frecuente, pero tambin se produce. La anemia es ligeramente macroctica, debido a las anomalas lipdicas asociadas a la insuficiencia heptica, haciendo que la membrana de los eritrocitos adquiera fosfolpidos y colesterol cuando circulan en sangre perifrica. Los trastornos endocrinos, en particular el hipotiroidismo, tambin se asocian a una anemia normocrmica y normoctica leve.