Antibiticos e Quimioterpicos

Caractersticas gerais Mecanismos de Resistncia microbiana

das a

drogas dos

antimicrobianas antimicrobianos

Introduo Os antibiticos so produtos de enorme importncia no apenas na rea de sade, como tambm na economia, visto que apenas nos Estados Unidos, cerca de 100.000 toneladas so produzidas anualmente. Embora aproximadamente 8000 substncias com atividade antimicrobiana sejam conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substncias sejam descobertas, pouqussimas so efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas no atendem aos requisitos mnimos para seu emprego teraputico. Paralelamente, no podemos deixar de mencionar o crescente problema em relao ao surgimento de espcies bacterianas resistentes aos diferentes antibiticos. Este talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistncia vem se tornando diariamente mais disseminada nas populaes microbianas, sejam patognicas ou no. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em considerao refere-se ocorrncia dos biofilmes e sua importncia na teraputica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrncia de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenas infecciosas. Certamente, para que os antibiticos possam ser empregados de forma mais eficaz, ser necessrio um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidao da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as vrias doenas infecciosas. Conceitos Agente Antimicrobiano: Composto qumico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sinttico. Agentes Quimioterpicos (Antimicrbicos): Agentes qumicos, naturais ou sintticos, usados no tratamento de doenas. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentraes baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente.

 Antibiticos: Grupo de agentes quimioterpicos (maioria), que constituem-se em produtos microbianos ou derivados. So produtos do metabolismo secundrio (quando a clula entra em fase estacionria), no essenciais para o crescimento ou reproduo, sendo sua sntese dependente da composio do meio (podem ser super produzidos). So geralmente compostos complexos, cuja sntese envolve vrias etapas enzimticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primrio. Via de regra, a produo de antibiticos est associada ao fenmeno de quorum sensing. Quimioterpico: Agente qumico sinttico, exibindo as mesmas atividades de um antibitico.
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Histrico

dos

antibiticos

descobertas

relacionadas

Paul Ehrlich (1854 - 1915): Desenvolveu o conceito de toxicidade seletiva, indicando que determinado agente exibia uma ao danosa aos microrganismos, sem afetar as clulas do hospedeiro. Tal conceito tem importante reflexo prtico, pois indica se um agente pode, teoricamente, ser til no tratamento de doenas infecciosas. Este pesquisador trabalhava com corantes e tcnicas de colorao de microrganismos, quando verificou que alguns compostos coravam os microrganismos, mas no os tecidos animais. Esperava encontrar um corante txico aos microrganismos ("bala mgica"). 1904 - Uso prtico do vermelho de tripan, composto ativo contra o tripanossoma que causava a doena africana do sono. Ehrlich & Hata: realizao de testes com compostos arsenicais, em coelhos com sfilis. Descobriram que o composto 606, arsfenamida, era ativo => Em 1910, foi lanado o medicamento Salvarsan (nome comercial da arsfenamida), para o tratamento da sfilis. 1927 - Na I. G. Farbenindustrie (Bayer) - G. Domagk: testava corantes e outros compostos qumicos, quanto ao em microrganismos e toxicidade em animais. 1935 - Vermelho Prontosil: incuo para animais, protegendo camundongos contra estafilococos e estreptococos patognicos. Neste mesmo ano, foi descoberto que o prontosil era clivado no organismo, originando a sulfanilamida como um dos produtos. Na realidade, a droga eficaz era a sulfanilamida. 1939 Nobel para Domagk

1896 - E. Duchesne: descobriu a penicilina, mas raramente tal pesquisador citado, pois seus achados nunca foram devidamente publicados ou notificados, sendo esquecids durante vrios anos. A. Fleming: Busca de um tratamento eficaz para os feridos na II Guerra Mundial. Foi o "segundo" descobridor da penicilina e tentou, sem sucesso, purific-la em quantidades suficientes para ser utilizada como medicamento. 1939 - H. Florey & E. Chain - testavam atividade bactericida de vrias substncias (lisozima, sulfonamidas). Obtiveram a cultura de fungo isolada inicialmente por Fleming, passando a trabalhar na purificao da penicilina. Injetarama penicilina em camundongos infectados com estafilococos ou estreptococos e observaram que quase todos sobreviveram. (Trabalho publicado em 1940). 1945 Nobel para Florey, Chain e Fleming

1944 - S. Waksman: descobrimento da estreptomicina ( Streptomyces griseus), a partir do teste de cerca de 10.000 linhagens de bactrias e fungos do solo. 1952 Nobel para Waksman. At 1953 - Isolamento de microrganismos produtores de cloranfenicol, neomicina, terramicina e tetraciclina. A partir de 1953 - a indstria investiu centenas de milhares de dlares na busca de novas drogas antimicrobianas, sendo que tal linha de pesquisa perdura at hoje em todo o mundo, empregando diversos tipos de abordagens. retornar

Caractersticas

gerais

das

drogas

antimicrobianas

Toxicidade Seletiva: caracterstica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois reflete-se na capacidade de atuar seleivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro. Esta expressa em termos do ndice teraputico: relao B/A, onde A) Dose teraputica: concentrao p/ tratamento B) Dose txica: concentrao a partir da qual txica Drogas que atuem sobre funes microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e ndice teraputico (Penicilina). Espectro de ao: Refere-se diversidade de organismos afetados

pelo agente. Geralmente os antimicrobianos so de pequeno ou de amplo espectro. Atualmente, uma srie de laboratrios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre um ou um pequeno nmero de microrganismos. No entanto, atualmente os antibiticos comercializados enquadram-se nas categorias de pequeno e amplo espectro de ao.
Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ao.
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)

Quanto sntese: Microbiana, qumica ou semi-sinttica Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactrias (actinomicetos) e vrios tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundrio. Qumica - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida alm de outros antivirais e antiprotozorios. Semi-sintticos - so antibiticos naturais, modificados pela adio de grupamentos qumicos, tornando-os menos suscetveis inativao pelos microrganismos (ampicilina, carbencilina, meticilina). Quanto ao: "stticos" ou "cidas" Os "cidas" podem ser "stticos" dependendo da concentrao, ou do tipo de organismo. Os "staticos" tem sua ao vinculada resistncia do hospedeiro. CMI e CML: 2 parmetros que indicam a eficincia da droga. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentraes de 2 a 4 vezes maior que a "sttica", sendo o inverso falso. Atingir concentraes efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. No alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. retornar

Mecanismos de ao dos antimicrobianos Vrios so os possveis alvos para os agentes antimicrobianos. O conhecimento dos mecanismos de ao destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.
Exemplos das principais estruturas ou etapas metablicas afetadas por antibiticos
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)

1) Inibio da sntese da Parede Celular: estes agentes antimicrobianos correspondem aos mais seletivos, apresentando um elevado ndice teraputico. penicilinas, ampicilina e cefalosporinas: contm em sua estrutura um anel -lactmico, que interage com protenas denominadas PBPs (Penicillin Binding Protein), inibindo a enzima envolvida na transpeptidao, responsvel pela ligao entre as cadeias de tetrapeptdeos do peptideoglicano. Com isso, h o impedimento da formao das ligaes entre os tetrapeptdeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Acredita-se tambm que tais drogas podem atuar promovendo a ativao de enzimas autolticas, resultando na degradao da parede.

bacitracina: Interfere com a ao do carreador lipdico que transporta os precursores da parede pela mebrana. Resulta na no formao das ligaes entre o NAM e NAG. vancomicina: liga-se diretamente poro tetrapeptdica do peptideoglicano. ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus. 2) Ligao Membrana Citoplasmtica: so agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. polimixinas: Ligam-se membrana, entre os fosfolipdeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). So extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmtica como a membrana externa. Ionforos: Molculas hidrofbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmtica, permitindo a difuso passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da clula.

3) Inibio da sntese de cidos nuclicos: seletividade varivel. Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicao. quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicao, transcrio e reparo. Rifampicina: Ligao RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcrio. 4) Inibio da traduo: So geralmente bastante seletivos.

Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a sntese protica corresponde a processo altamente complexo, envolvend vrias etapas e diversas molculas e estruturas.

estreptomicina e gentamicina: Liga-se subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Interferem com a formao do complexo de iniciao. tetraciclina: Liga-se subunidade ribossomal 30S (stio A), impedindo a ligao do aminoacil-tRNA. cloranfenicol: Liga-se subunidade ribossomal 50S e inibe a ligao do tRNA e da peptidil transferase, inibindo a elongao. eritromicina: Liga-se subunidade ribossomal 50S e inibe a elongao.

5) Antagonismo metablico: geralmente ocorre por um mecanismo deinibio competitiva. Sulfas e derivados: inibio da sntese do cido flico, pela competio com o PABA. Trimetoprim: bloqueio da sntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase.

Isoniazida: afeta o metabolismo do NAD ou piridoxal, inibe a sntese do cido miclico - "fator corda".
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Resistncia microbiana Este tema tornou-se um motivo de preocupao crescente entre os profissionais da rea de sade, pois a cada ano observamos o aumento de linhagens resistentes aos mais diversos agentes antimicrobianos.

A resistncia microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: Natural: ausncia da estrutura, ou via metablica alvo. Adquirida: Atravs de mutaes espontneas e seleo, ou por recombinao aps transferncia de genes. Dentre os principais mecanismos de resistncia podemos citar: Impermeabilidade droga: Muitas bactrias Gram negativas so resistentes penicilina G por serem impermeveis droga, ou por apresentarem alteraes em protenas de ligao penicilina. No caso das sulfonamidas, o microrganismo pode tambm apresentar uma menor permeabilidade droga. Inativao: muitas drogas so inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. Por exemplo, a penicilinase (-lactamase) uma enzima que cliva o anel -lactmico inativando a droga. Outras drogas podem ser inativadas em decorrncia de modificaes introduzidas pelo microrganismo, tais como a adio de grupamentos qumicos. Assim, muitos microrganismos so capazes de promover a fosforilao ou acetilao de antibiticos. Modificao de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo, alteraes na molcula do rRNA 23S (no caso de resistncia eritromicina e cloranfenicol), alterao da enzima, no caso de drogas que atuam no metabolismo, ou uso de vias metablicas alternativas. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga - No caso da resistncia s tetraciclinas, em bactrias entricas. retornar

http://vsites.unb.br/ib/cel/microbiologia/antibioticos/antibioticos.html#mecanismos

Mecanismos de ao dos Antibiticos

Por Fabiana Santos Gonalves Algumas bactrias so normalmente resistentes as determinado antibitico, enquanto outras so sensveis. As bactrias podem ser classificadas como sensveis ou resistentes aos antimicrobianos. A resistncia pode ser natural ou adquirida. Na natural, todas as amostras de uma espcie possuem essas caractersticas, e na adquirida, parte das amostras resistente e a outra sensvel. A aquisio de resistncia por uma clula bacteriana sensvel decorrncia de uma alterao gentica que se expressa bioquimicamente. O antimicrobiano no induz a resistncia, mas um agente selecionador dos mais resistentes existentes no meio de uma populao. Existem vrios mecanismos diferentes que podem explicar a resistncia das bactrias aos antibiticos, como: destruio ou inativao da droga, pela destruio do anel -lactmico, pela enzima -lactamase ou penicilinase produzida pela bactria. incapacidade do antibitico de penetrar na superfcie das clulas bacterianas. alterao dos stios-alvo das drogas, como a troca de um aminocido. A bactria pode possuir uma via bioqumica alternativa que desvia a reao particular que inibida pelo antibitico da clula. Efluxo rpido: ejeta a droga para fora antes que possa se tornar efetiva. A resistncia mediada por mutaes normalmente simples, e atinge apenas um antibacteriano. A resistncia mediada por fator R (plasmdeo) pode ser simples, mas na maioria das vezes mltipla, tornando a bactria resistente a dois ou mais antimicrobianos graas presena de genes de resistncia para diferentes antimicrobianos graas a presena de genes de resistncia para diferentes antimicrobianos em um s plasmdeo. A resistncia hereditria carregada pelos plasmdeos ou por transposons (pequenos segmentos de DNA). A transferncia pode ocorrer de uma bactria para outra por conjugao, transduo ou transformao. Em bactrias frequentemente selecionadas em hospitais, pode ocorrer a associao de resistncia por mutao e plasmdio R em uma s bactria.

Grupos antibacterianos
-lactmicos atravs da produo de -lactamases que as bactrias se tornam resistentes a estes antibiticos. Estas enzimas hidrolisam o anel -lactmico, transformando os antibiticos em produtos inativos. Aminoglicosdeos Existem trs mecanismos de resistncia a estes antibiticos: alteraes na permeabilidade, modificaes ribossmicas e produo de enzimas inativantes. Este ltimo mediado por plasmdeo, os outros por mutaes. Tetraciclinas

As bactrias se tornam resistentes as tetraciclinas por aquisio de plasmdeos de resistncia. Cloranfenicol A resistncia bacteriana ao cloranfenicol feita pela enzima cloranfenicol-acetil-tranferase (CACT), fazendo com que a droga perca afinidade pelo seu alvo. Eritromicina Pode ocorrer por mutao ou plasmdios de resistncia. Rifamicinas e quinilnicos Ocorre devido a mutaes que alteram as enzimas RNA polimerases e girases, fazendo com que as enzimas no mais se combinem com os dois grupos de drogas. Sulfonamidas e trimetoprim A resistncia bacteriana as sulfonamidas pode ser por mutao ou por plasmdios de resistncia. A resistncia ao trimetoprim causada por plasmdeo. Glicopeptdeos Uma enzima que permite que o estgio final da ligao bloqueado pela ao das drogas seja ento concludo produzida por enterococos resistentes. Referncias Luiz Rachid Trabulsi e Flavio Alterthum. Microbiologia, So Paulo: Atheneu, 2008. Chan, E. C. S. Krieg, Noel R. Pelczar Jr. Microbiologia. So Paulo: Pearson, 1997. Tortora, Gerard J. Funke, Berdell R. Case, Christine L. Microbiologia. So Paulo: Artmed, 2007.

Antibitico
Origem: Wikipdia, a enciclopdia livre.

Estrutura geral das penicilinas, um grupo de antibiticos. Antibitico uma substncia que tem capacidade de interagir com micro-organismos unicelulares ou pluricelulares que causam infeces no organismo. Os antibiticos interferem com estes microorganismos, matando-os ou inibindo seu metabolismo e/ou sua reproduo, permitindo ao sistema imunolgico combat-los com maior eficcia. O termo antibitico tem sido utilizado de modo mais restrito para indicar substncias que atingem bactrias, embora possa ser utilizado em sentido mais amplo (contra fungos, por exemplo). Ele pode ser bactericida, quando tem efeito letal sobre a bactria ou bacteriosttico, se interrompe a sua reproduo. As primeiras substncias descobertas eram produzidas por fungos e bactrias, atualmente so sintetizadas ou alterados em laboratrios farmacuticos e tm a capacidade de impedir ou dificultar a manuteno de um certo grupo de clulas vivas.