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Wilbert Rivera Muoz

julio 2010

SNTESIS DE ANESTSICOS LOCALES

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com 1. 2. 3. 4. 5. 6. Estructura qumica de los anestsicos locales Sntesis de anestsicos locales derivados de steres amnicos del cido benzoico Sntesis de anestsicos locales derivados de steres del cido m-aminobenzoico. Sntesis de anestsicos locales derivados de steres del cido p-aminobenzoico Sntesis de anestsicos locales derivados de las fenilacetamidas Sntesis de anestsicos locales con grupos funcionales diversos
H3C N O Cocaina O

Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca, fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificacin y aislamiento del principio activo denominado cocana por Albert Nieman en 1860, prcticamente dio inici a la historia de los anestsicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procana (novocana) como anestsico local en la medicina.

O O

CH3

A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la sntesis de nuevas molculas con principios activos anestsicos:

En 1925 Niescher sintetiz la nupercana. En 1928 Von Eisleb la tetracana (pantocana) y En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicana (xylocana o lidocaina) Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la sntesis de la mepivacana (scandicana). Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clnica la prilocana (citanest), y la marcana (carbostesina). Por ltimo, los siguientes aos han sido incorporados nuevos anestsicos a la medicina

Los anestsicos locales, son los frmacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la prdida temporal y reversible de la sensibilidad (trmica, dolorosa y tctil), sin inhibicin de la conciencia del paciente. El tiempo de duracin del efecto del frmaco depende de la dosis utilizada, de su estructura qumica, de la formulacin y de la forma farmacutica del medicamento. En general, los frmacos anestsicos locales responden a diferentes estructuras qumicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestsico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del cido benzoico, esteres del cido aminobenzoico, Amidas, etc.

1. Estructura qumica de los anestsicos locales

Loa anestsicos locales, predominantemente son bases dbiles y estn formados por un grupo areno, ster o amida, que le confiere a la molcula propiedades lipoflicas (que determinan principalmente la potencia del frmaco), un grupo amino terciario aliftico (alqulico o alicclico), que proporciona a la molcula su carcter hidroflico y una cadena intermedia alqulica que une las partes del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad del frmaco. As, los principales anestsicos locales utilizados en las diferentes disciplinas mdicas, se pueden encontrar en los siguientes grupos: a) b) c) d) e) f) steres amnicos del acido benzoico: Esteres del cido m-aminobenzoico: Esteres del cido p-aminobenzoico: Amidas: Cetonas: Otros grupos

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2. Sntesis de Anestsicos locales derivados de steres amnicos del cido

benzoico
Los frmacos ms representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcana, piperocana, aminobenzoato de etilo, meprilcana, amilocana, ciclometicana y propanocana. Estos nombres responden a la Denominacin Comn Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestsicos locales en sus distintas formas farmacuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deber sobrentenderse, cuando se mencione la estructura qumica de los frmacos que sern sintetizados a modo de ejemplo. A continuacin se expondrn la sntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la aplicacin de la metodologa de sntesis, conocida como el mtodo de las desconecciones o del sintn, El orden de exposicin no tiene ninguna relacin sobre la mayor o menor importancia de los mismos, puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la sntesis qumica de estos frmacos. Existen tratados especializados de la farmacocintica y farmacodinmica de estas molculas. MOb 01: El clorhidrato de Hexilcana, tambin llamado ciclana (Merck) u osmocana, es un anestsico local de accin corta. Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este frmaco.
O O CH3 NH

Anlisis retrosinttico: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexin por el enlace acilo-oxgeno, que es la ms comn en los steres, puesto que en la reaccin correspondiente se tendra en competencia la formacin del ster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxgeno, lo que origina un nuclefilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintticos a ser utilizados y cuyas sntesis no requieren de reacciones qumicas extraordinarias.
O O Hexilcana O CH3 IGF OH O 2N CH3 NH C-O O O Na
+

CH3

CH3 NH IGF HO NH C-N CH3 CH2 IGF H2N C-O O CH3

Br

IGF

H2N

AGF RGF AGF H2N

Sntesis de la hexilcana: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura del epxido adecuado con la amina (buclefila) primaria correspondiente.
HNO 3 H 2SO 4 CH3 O O CH3 NH O O Na
+

O 2N

Fe/HCl

H2N

Na/NH3(l) EtOH

H2N

H2/Pd

H2N

CH3 NH PBr 3 HO O NaOH OH CrO 3 H 2SO 4 NH O

CH3

Br

CH3

Hexilcana

MOb 02. La piperocana es un frmaco anestsico local utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.

O O N

CH3

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Anlisis retrosinttico: La estructura de la MOb 02, permite iniciar la desconexin por el enlace acilo oxgeno del ster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintticos. Esta reaccin presenta un mayor rendimiento que la del cido carboxlico y el alcohol (sntesis de Fischer), que es una reaccin de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la reduccin de otro grupo ster y esta ltima molcula prepararla por la reaccin de Michael entre un compuesto ,- insaturado carbonilo y el nuclefilo -metilpiperidina.
O O Piperocana O CH3 IGF OH CH3COOEt + HCHO O CH3 C-N N N CH3 C-O O Cl CH3 OEt IGF O N CH3

HO

IGF OEt CH2

C-N

CH3

HN

OHC

CH2

CH3 O CH3

1,5 diCO

NH3 O OHC

CH3

Sntesis de la Piperocana:
CH3 OHC CH2 O CH3 EtONa O OHC CH3 NH3 (l) calor O CH3 KMnO 4 H
+

CH3 N H 2/Pd HN

CH3 O

OEt CH2 O EtONa

OEt N LiAlH4

CH3

O OH SOCl 2 ter O O Piperocana piridina N CH3 Cl HO N

CH3

ter

MOb 03: La meprilcana, conocida tambin como epirocana, es un anestsico local, de duracin moderada. Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles.

O O H3C NH CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: La estructura de la MOb 03, requiere de una previa funcionalizacin, para proceder con la desconexin del enlace alquilo- oxgeno, por las razones explicadas en la sntesis de la MOb 01. Luego se contina con la desconexin de las dos molculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la amida y se contina esta operacin hasta llegar al acetato de tilo y tolueno como materiales de partida.
O O H3C NH CH3 CH3 CH3 O O H3C IGF H3C NH O O OH RGF CH3 CH 3CH2Br + NaNO 2 RGF H3C IGF NO 2 CH3 H3C NO 2 CH3 IGF H3C NH2 CH3 H3C Br C-O CH3 IGF O O Na
+

H3C

Br H3C C -N CH3 NH2

NH O

CH3

Meprilcana

EtO O CH3

Sntesis de la Meprilcana: La preparacin del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de condensacin del tipo aldlico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminacin en las reacciones de sustitucin, por ejemplo si se deseara utilizar un haluro o alcohol terbutlico como intermediario.

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CH 3CH 2OH 1) PBr 3 2) NaNO2 NO 2 H3C CH2 1) LDA 2) 2 CH 3Br CH3 H3C NO 2 CH3 O NH O NaOH O OH Meprilcana CH3 O Na
+

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Fe/HCl CH3 H3C NH2 CH3 CH3 Br2 calor CH3 H3C Br Cl O O CH3 CH3 CH3 NH2

H3C O H3C

H3C Br

NH

H2 O O H3C NH CH3

Ni Raney CH3

MOb 04: La amilocana fue el primer anestsico local sinttico patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francs) en el Instituto Pasteur en 1903. Proponer un diseo de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles

O H3C O H3C N

CH3

CH3

Anlisis retrosinttico: El proceso de desconexin se inicia por en lace acilo-oxgeno, la posterior desconexin del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epxido sustituido y la dimetilamina como molculas precursoras. El epxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de azufre.
O H 3C O H3C N CH3 IGF O OH IGF H 3C O Cl O CH3 C-O Cl H 3C CH3 N C-N H3C CH3

HO H 3C CH3

O RGF

H 3C

NH

CH3

Amilocana

C-C (CH 3CH 2)2CuLi

H 3C O

CH3

IGF CH3 H 3C O

OH

CH 3CH 2Br

Sntesis de la amilocana: La molcula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a partir del cido actico y el reactivo de Gillman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (CH 2-).
H3C O OH 1) SOCl 2 2) (CH 3CH 2) 2CuLi H3C O Me2 S CH 2 H3C O piridina O H3C Amilocana O H3C N CH3 CH3 O Cl H3C CH3 NH H3C CH3 HO H3C N CH3 CH3

CH3

MOb 05: La ciclometicana es otro anestsico local importante. Proponer un plan de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.

O O N

CH3

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Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por el enlace acilo-oxgeno del grupo ster y luego se contina con las desconexiones de las dos molculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona y cido actico como materiales de partida.
O O N CH3 C-O O Cl CH3 HO N

Ciclometicana Br

IGF O IGF OH O H

IGF CH3 N

RGF 1,3 diO O NH3 1,5 diCO CH2

-

C-N CH2

IGF

CH 3CHO + HCHO CH3 O C-C Cl O O CH3

H N CH3 AGF

+
OHC

+
O

CH3 C-N

CH3 N

OHC

Sntesis de la ciclometicana:
1) Mg/ter 1) C 6H 6/AlCl3 2) Zn(Hg)/HCl Cl O O OHC CH2 EtONa 3) Cl 2/AlCl3 CH3 CH3 O OHC CH3 NH3 calor N CH3 1) H 2/Pd 2) CH 2=CHCHO 3) NaBH4/ter HO N Cl 2) CO 2 + 3) H 3O 4) SOCl 2 piridina CH3 MOb 05 ciclometicana O Cl

MOb 06: La cocana es el primer anestsico local de origen natural, obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha utilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectos alucingenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados de la cocana, todos ellos utilizados como anestsicos locales, como son por ejemplo, la ecgonina, la B-eucana, la tropanona y el pseudotropanol.
CH3 N

CH3 N

O OCH 3

O O

O OH

CH3 N OH

Egnonina

OH

Pseudotropanol

CH3 N

H3C N H3C H3C O

B - Eucana Ph O

CH3

Tropanona

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Con fines esencialmente mdicos y teraputicos, la cocana ha sido sintetizada en los laboratorios de qumica. Describir una posible ruta de sntesis qumica para la cocana a partir de materiales simples. Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por enlace acilo oxgeno del ster unido directamente al compuesto bicclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma molculas precursoras, mucho ms fciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la misma que se desconecta por una retro-condensacin de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan molculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehdo como materiales de partida.
CH3 N O OCH 3 C-O CH3 N O OCH 3

IGF Cl O

COOH

O Cocaina O CH3 N CH3 OH

C-O O OH IGF

OH CH3 N CH3 O OEt 1,3 diCO

-

O OEt OEt

OH CH3 N O O O O

O O OEt H3C H3C O IGF O HO O OH IGF OEt

O AGF CH3

N CH3

,insatCO

O OEt OEt O

C-N amida NH2 CH3

O EtO

O OEt

HO RGF

OH

HCHO

*NaC

C Na*

HCHO

1,4 - diCO HO

OH

Sntesis de la Cocana:
CH3 1) 2 NaNH2 2) HCHO HO OH 1) H 2/Pd 2) CrO 3/H
+ +

N O N CH3 CH3 N O O O 2

O OEt H3C EtONa/EtOH CH3 O N OEt OEt O

HC

CH

3) 2EtOH/H 4) CH 3 NH2 CH3 N

O OEt EtONa

O OEt OEt H 2/Pd

1) H 3 O

2) NaBH4 CH3 N O OH CH 3OH/H

+

O CH3 N

O O OCH 3 PhCOCl K2 CO 3

CH3 N

O OCH 3

OH

OH

Cocaina O O

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3. Sntesis de anestsicos locales derivados de steres del cido m-amino

benzoico
Los frmacos ms representativos de este grupo, son la Metabutoxicana, proximetacana (proparacana), ortocana y clormecana. MOb 07: La metabutoxicaina, comercializada bajo el nombre de primacaine, es otro anestsico local utilizado en odontologa. Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles
CH3 H2 N O O O N H3 C CH3

Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno genera un aminoalcohol desconextable a amina secundaria y epxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrlisis de un grupo nitrilo, que ser colocado en el anillo bencnico por la reaccin de Sandmeyer. La reduccin selectiva de slo uno de los grupo nitro, se efecta con polisulfuro de amonio o tambin por Na2S.
CH3 H2N O O O N Metabutoxicana H3 C O 2N O O OH CH3 CH3 O 2N CH3 IGF O 2N O CN CH3 C-O H2N O O OH CH3 HO CH3 N H3C O CH3 HN H3C

CH3 IGF O2N O N 2 Cl IGF

+ -

CH3

CH3 Br

CH3

CH3

O NH2

C-O
+

RGF

AGF

O 2N

O NO 2

IGF RGF

O Na

HO 3S

HO 3S

Sntesis de la Metabutoxicana:
CH3 OH 1) NaOH/H 2O 2) CH 3 (CH 2 )3 Br 3) H 2 SO 4 /SO 3 4) HNO 3 conc. exc. HO 3 S CH3 H2 N O O O N Metabutoxicana H3C CH3 H H2N O O
+

CH3 1) (NH 4) 2 Sx O 2N O NH2 NaNO2 /HCl CH3 1) CuCN 2) OH 3) H

+ -

O 2N

O NO 2

2) H 2O/calor

CH3 O 2N O N2 Cl
+ -

OH HO N H3C CH3 O

4) Fe/HCl conc. CH3 HN H3 C

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz MOb 08: La proximetacana (DCI) o proparacana, conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un frmaco anestsico tpico del grupo amino steres. Est indicado para su uso como anestsico oftlmico, para reducir el dolor y el malestar en el ojo. Proponer un diseo de sntesis para este anestsico, partiendo de materiales simples y asequibles.

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O H2N H3C O O N CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial acilo-oxgeno de la proximetacana, conduce nuevamente a un cido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcxido en la posicin para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epxido correspondientes.
O H2N H3C O O N CH3 CH3 C-O H3C Proximetacana O O2N H3C IGF O 2N H3C O CH3 O CH3 H3C O OH O IGF H2N O CH3 O Cl CH3

+
C-N CH3

HO

CH3

Br HN

Na O

+
C-O

H3C

RGF

RGF H3C O

Sntesis de la proximetacana:
OH 1) NaOH H3C 2) CH 3CH 2CH2Br O 1) CH 3Cl/AlCl3 2) HNO 3/H 2SO 4 O H2N CH3 O N CH3 K2CO3 H2O HO N CH3 CH3 O HN CH3 CH3 H3C O Cl SOCl 2 H3C H3C O2N O CH3 1) CrO 3/H 2SO 4 + 2) H 3) H 2/Ptl O H2N O OH

O H2N H3C O Proximetacana

MOb 09: La ortocana es otro anestsico local, proponer un plan de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.

O H2N HO O CH3

Anlisis retrosinttico: Se inicia con la desconexin del enlace acilo- oxgeno de la funcin ster, para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidacin del grupo metileno, se tiene que desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un ter benclico. Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho ms reactivos y formara quinonas.
O H2N HO Ortocana O 2N BnO O CH3 C-O H2N HO O OH

+
RGF

HO

CH3

HO

IGF COOH

IGF

O2N BnO

CH3

CH3 BnO

RGF BnO

Sntesis de la ortocana:

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1) BnCl/NaOH 2) CH 3 Cl/AlCl3 HO 3) HNO 3/H 2 SO 4 O2N BnO O H2N Ortocana HO O CH3 HO CH3 H 2N HO CH3 1) KMnO 4 /OH 2) H
+ -

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O2N BnO O Cl COOH O Sn/HCl H 2N HO SOCl 2 OH

piridina

4- Sntesis de anestsicos locales derivados de steres del cido paminobenzoico

Loa anestsicos locales, ms abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden mencionar a los siguientes: Benzocana, procana (novocana), butetamina, propacna, cloroprocana, risocana, propoxicana, dimetocana (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacana, isobutambn, oxibuprocana (benoxinato), tetracana (ametocana), tricana, isobucana, meprilcana, metabuletamina, naepana, procainamida. MOb 10: La benzocana es un anestsico local de uso externo (anestesia tpica). Es el ingrediente activo en muchos ungentos anestsicos. Proponer un plan de sntesis a partir de materiales simples, para este frmaco.
H2N O O CH3

Anlisis retrosinttico: Una alternativa de sntesis para la benzocana y que evita la nitracin del tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la sntesis, debido a que la reaccin rinde slo 38% del ismero nitrado en la posicin para, puede ser la siguiente:
O H3 C O Benzocana NH2 C-O O COOH IGF NH2 CH3 O CH3 H3 C Cl O CH3 AGF CH3 CH3 RGF NO 2 IGF CH3 CH3 Cl

H3C

OH

C-C

NO 2

Sntesis de la benzocana: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.

CH3 O (CH 3)2 CHCOCl AlCl3 CH3 Zn(Hg) HCl CH3 CH3 HNO 3 H 2SO4 NO 2 Fe/HCl O H3C O NH2 H3C OH HO piridina NH2 O O H2N N CH3 CH3 O CH3 CH3 1) KMnO 4 /OH calor 2) H 3 O
+ -

COOH

NO 2

Benzocana

MOb 11: La procana (novocana) es un anestsico local, utilizado principalmente en las inyecciones intramusculares y tambin se utiliza en odontologa. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917). Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, a partir de materiales simples y asequibles.

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Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial ms adecuada, es la de acilo-oxgeno. El aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epxido con la amina secundaria. El cido para- aminobenzoico, requiere de la alquilacin del benceno con el propenilo.
O O H2N Procana N CH3 CH3 C-O H2N IGF COOH IGF H2N O O2N O CH(CH 3 ) 2 NO 2 RGF CH(CH 3) 2 COOH IGF RGF CH2 CH(CH 3 )2 O Cl

OH N

CH3 CH3

C-N O

CH3 HN CH3

CH 2 CH(CH 3 )2

+
Sntesis de la procana:
CH3 O (CH 3) 2 CHCH 2COCl AlCl3

Cl

CH3 CH3 KMnO4 /OH calor 2) H NO 2 O Cl SOCl 2 ter H2N CH3 HN CH3
+ -

CH3 1) Zn(Hg)/HCl 2) HNO 3/H 2SO 4

COOH O 2N Fe/HCl COOH

O O H2N N Procana CH3 CH3 piridina

H2N OH N CH3 CH3 O

MOb 12: La cloroprocana (cuyo nombre comercial es Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de los nombres de marcas antes mencionadas, es un anestsico local. Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles

O O H2N Cl N

CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: Las desconexiones utilizadas en las anteriores sntesis orientan la presente. Sin embargo es necesario resaltar que el para aminobenzoico, clorado en su posicin orto, requiere de una estrategia que garantice la formacin de este ismero. Aqu, se presenta una segunda alternativa, para la formacin del cido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo,
O O H2N Cl Cloroprocana IGF COOH Cl IGF N CH3 O C-O H2N COOH Cl IGF Cl Cl CH3 CH3 CH3 O

HO

CH3

HN

CH3

CN Cl IGF

N2 Cl

NH2 Cl IGF Cl

NH2 NH2 RGF

NO 2 NHCOCH 3

NO 2 NHCOCH 3 RGF RGF

NO2 NHCOCH 3 Cl

NO 2

NO2

NO 2

Sntesis de la cloroprocana

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NH2 1) Ac 2O 2) HNO 3/H 2 SO4 NO 2 NHCOCH 3 1) Cl 2/AlCl3 2) OH /H
+

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NH2 Cl 1) NaNO2/HCl 2) KCN NO 2 NO 2 O Cl H2N CH3 HO N CH3 Cl O HN CH3 CH3
O O H3C NH CH3 N CH3

CN Cl H3O
+

COOH Cl

NO 2 SOCl 2

Fe/HCl COOH Cl

O O H2N Cl N

CH3 CH3 piridina

NH2

Cloroprocana

MOb 13. La tetracana (conocida tambin como ametocana, pontocana y dicana) es un anestsico local potente. Se utiliza mayormente por va tpica en oftalmologa. Proponer un plan para su sntesis, a partir de materiales simples y asequibles
O O H3C NH Tetracaina CH3 N CH3 C-O H3C NH IGF COOH H3C C-N COOH CHO COOH IGF IGF N IGF H3C NH CH3 CH3 RGF O O

Anlisis retrosinttico: La tetracana es un ster amnico, derivado del cido p-aminobenzoico

O Cl CH3

HO

CH3

C-N

OH

CH3 HN CH3

CH3 CH3 C-C (CH 3)2CHCH2COCl

+
NH2

H3C NO 2 NO 2

Sntesis de la tetracana: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etlico como materiales simples de partida.
H3C H3C AlCl3 COCl CH3 O CH3 CH3 CH3 1) Zn(Hg)/HCl 1) CrO 3/H 2SO4 2) Fe/HCl NO 2 CH3 O Cl CH3 O O NH Tetracaina CH3 N CH3 piridina CH3 HO N CH3 O H3C CH3 NH NH 1) H 2/Pd 2) SOCl 2 N NH2 H3C CH3 O OH COOH CHO

2) HNO 3/H 2SO 4

MOb. 14. La butacaina es otro anestsico local, proponer un diseo de sntesis para la misma, a partir de materiales simples
H2N

O O N CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial del enlace acilo-oxgeno del grupo ster, promueve la presencia del cido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como molculas precursoras. El cido p-

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aminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas abundantemente hasta el momento.
O O H2N Butacana N CH3 CH3 COOH CH(CH 3 )2 IGF IGF H2N RGF CH 2 CH(CH 3 )2 RGF H2C O H3C HCHO NH CH3 O CH3 H3C N CH3 CH3 IGF H2C NH3 O CH3 NO 2 1,3-diO CH 3CHO + HCHO O O CH3 2 C-N HN H CH2 C-O H2N IGF O O OH C-N N CH3 CH3 IGF H O Cl

HO

CH3 CH3

O 2N

HN

CH3 CH3 AGF O O CH3

H3C

CH3

Sntesis de la butacana: La acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles
O H3C CH3 O H3C N CH3 1) CH 3I exc. 2) Ag 2O, H 2 O CH3 3) calor 4) NH 3 COOH SOCl 2 ter
+ -

O HN O

HCHO H3C NH CH3

1) N 2H 2/KOH CH3 2) H2C CH CHO 3) NaBH4 HO piridina O

CH3 CH3

CH3 O Cl O

1) (CH 3) 2CH 2COCl/AlCl3 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO 3/H 2SO4 4) KMnO 4/OH /H 5) Fe/HCl NH2

H2N H2N

CH3 CH3
O O CH3

Butacana

MOb 15: La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestsico local. Proponer una ruta de sntesis, para este frmaco, a partir de materiales simples y asequibles

H2N

Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera el cido aminobenzoico y el propanol como molculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para el c. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara con el reactivo de Grignard.
O O H2N Risocana O OH H2N IGF O 2N CH3 H2N O OH IGF O2N RGF CH 2 CH(CH 3 )2 RGF CH 2CH(CH 3) 2 O Cl

HO

CH3

CH 3MgBr

IGF

Sntesis de la Risocana:

12

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

H3C H3C AlCl3 O Cl H3C CH3 1) Zn(Hg)/HCl O 2) HNO 3/H 2SO4 O 2N O O O H2N Risocana HO CH3 H2N O CH3
H3C

julio 2010
H3C CH3 Na2Cr 2O 7/H
+

O OH

O 2N

Fe/HCl O

Cl

SOCl 2 H2N CH 3MgBr

OH

MOb 16: La propoxicana, es un anestsico local. Proponer un diseo de sntesis, para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.

O O N

CH3 CH3

H2N

Anlisis retrosinttico:
H3C O O O H2N Propoxicana H3C O IGF N CH3 CH3 C-O H3C O O Cl H2N H3C O IGF OH H2N H3C CH3 RGF O NO 2 O 2N SO 3 H CH3 O2N CH3 IGF O 2N OH C-O CH 2CH(CH 3)2 RGF O 2N OK
+

+
HO

CH3 N CH3

CH3 C-N O

HN

CH3

H3C O O CH(CH 3)2

IGF

CH3 CH3

H3C Br

Sntesis de la propoxicana:
H3C 1) H3C O CH 2 CH(CH 3)2 1) H 2SO 4 2) KOH/fusin O N 2 NO 2 H3C O H3C O O O H2N N CH3 CH3 HO N H2N CH3 CH3 O HN CH3 O Cl piridina OK
+

H3C CH3 CH3 O 2N H3C O Br CH3 CH3 CrO 3 /H 2SO 4

H3C AlCl3 Cl 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO 3 H 2SO 4

1) Fe/HCl 2) SOCl 2 O 2N

O OH

CH3

Propoxicana

13

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz MOb 17: La dimetocaina, tambin conocida como larocaina, es un anestsico local con propiedades estimulantes que algunos estudios muestran de ser casi tan potente como la cocana. Proponer un plan de sntesis para esta molcula.

julio 2010
O O H2 N H3C N CH3 CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera dos molculas precursoras. El cido paminobenzoico, se preparar a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la multialquilacin del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilacin y reduccin, generar el aminoalcohol necesario.
O O H2N H3C Dimetocana O OH O2N IGF CH 2 CH(CH 3 )2 RGF CH 2 CH(CH 3 )2 O RGF NO 2 O HO H 3C O OH CH3 IGF EtO H3C O IGF HO CH3 CH3 O OEt CH3 C-C EtO O O OEt EtO H3C IGF H 2N O N CH3 CH3 CH3 C-O H2N IGF O OH EtO H3C O N CH3 C-N CH3 CH3 O Cl

HO H3C

N CH3 IGF

CH3 CH3

IGF

+ CH
3

H2C

CH3 CH3

HCHO

HN

CH3 CH3

2 CH 3 Br

Sntesis de la dimetocaina:
O EtO O OEt 1) EtONa 2) 2 CH 3Br 3) H 3O
+

O HO CH3 EtOH/H CH3

+

O EtO CH3 CH3

H2C

CH3 CH3 EtONa O

4) Calor

HO O O H2N H3C Dimetocana H2N N CH3 CH3 CH3 Py O Cl H3C

N CH3

CH3 CH3

LiAlH4

EtO H3C

N CH3

CH3 CH3

COOH SOCl 2 NH2

1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl3 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO 3/H 2SO 4 4) CrO 3/H 2SO 4 5) Fe/HCl
O O H N CH3 CH3

MOb 18: La butetamina es un anestsico local. Cul es una posible ruta de sntesis para la misma? La sntesis debe partir de materiales simples y asequibles.

H2N

14

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

julio 2010

Anlisis retrosinttico: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera desconexin pueda efectuarse por el enlace acilo oxgeno del ster. Puede postularse una sntesis de acuerdo al siguiente esquema de desconexiones:
O O H2N H N Butetamina COOH O 2N CH 2CH(CH 3 )2 O O 2N CH3 CH3 H2N COOH HO H2N CH3 CH3 HO CH3 CH3 NC CH3 CH3 H N CH3 CH3 O O Na
+

CH3 CH3

Br

+
H2N

O CH3 CH3

Las reacciones ya han sido discutidas en la sntesis de los anteriores anestsicos, por lo cual se recurrir a otra estrategia, cuyas bondades debern ser debidamente evaluadas a la luz de los mecanismos de reaccin generalmente aceptados.
O O H2N H N Butetamina CH3 CH3 AGF H2N O O IGF OH H2N IGF COOH IGF H2N CH 2CH(CH 3) 2 RGF CH 2CH(CH 3) 2 RGF O NO 2 O O OEt OEt NO 2 C-C HO NH2 Cl O O N CH3 CH3

C-O CH3

HO

CH3 C-N CH3

O H

CH3 IGF CH3

NH3

O H3C O OEt

OEt IGF CH3

O H3C O OH

OH CH3

AGF O OH

CH3 CH3

IGF

O OEt

CH3

2 CH 3 Br

Sntesis de la butetamna:
O O OEt O O H2 N O O H2 N N OEt 1) EtONa 2) 2 CH 3Br O H3C O OEt CH3 CH3 Piridina H2N SOCl 2 O OH H2N Fe/HCl COOH 1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl3 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO 3/H 2SO 4 NO 2 4) Na2Cr2O 7/H
+

OEt 1) H 3O /calor CH3 2) EtOH/H

+ +

CH3 O OEt O Cl CH3 NaBH3CN O H

CH3 CH3 HO CH3 NH2

HO

CH3

H2/Pd,C H N CH3 CH3

Butetamina

15

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

julio 2010

5. Sntesis de anestsicos locales derivados de las fenilacetamidas

Los anestsicos locales, que presentan la funcin amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de frmacos de amplio uso en las distintas especialidades mdicas. Razn por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintticos de un nmero significativos de los mismos. Un listado de los principales componentes de este grupo de anestsicos, se presenta a continuacin: Lidocaina (lignocana, xilocana), mepivacaina, etidocaina, articana (carticana), bupivacana, prilocana, dibucana (cincocana), ropivacana, trimecana, butanilicana, clibucana, tolicana, trimecana, vadocana, oxitazana, anidicana, dimetisoqun, oxetazin, pirrocana, paramoxina, properacana, oxetacana. MOb 19; La Lidocaina, (DCI), xilocana es un anestsico local comn y antiarrtmico. La lidocana es usada en forma tpica para aliviar la comezn, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestsico inyectable en odontologa o un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma. Anlisis retrosinttico:
CH3 H N O CH3 Lidocana CH3 NHCOCH 3 HO 3S RGF NHCOCH 3 RGF NHCOCH 3 IGF NH2 N CH3 CH3 C N
-

CH3 NH O CH3 N CH3 CH3

CH3

H NH EtO

N O

CH3 C N CH3

EtO O

Br

+
EtO

HN

CH3 CH3

AGF

CH3

CH3 O

CH3 SO3H

Sntesis de la Lidocana:
NH2 1) HNO 3 /H 2 SO 4 2) Fe/HCl SO3 H CH3 CH3 H N O CH3 Lidocana N CH3 CH3 EtO O NH2 H3O
+

NHCOCH 3 3) Ac 2 O 4) H 2SO 4

NHCOCH 3

2 CH 3Br FeBr3 CH3 NHCOCH 3 HO3 S EtO O

CH3

CH3 HN CH3 CH3

CH3 NH O CH3 N CH3

CH3 CH3

Br

MOb 20: La mepivacana es un anestsico local del tipo amida, es de accin ms rpida que la procana, pero su efecto anestsico es mas corta que la de la procana. Como la mayora de loa anestsicos se suministra como sal de clorhidrato de racemato.

16

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

julio 2010

Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial por el enlace amdico, genera dos molculas precursoras, una de las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.
CH3 NH O CH3 Mepivacana NHCOCH 3 H3C CH3 RGF RGF NHCOCH 3 N CH3 AGF CH3 CH3 C-N NH2

HO O

N CH3

IGF

HO O

C-N N CH3 O

HO O

N H

O C-N

NH3

+
KCN

CHO O

OEt

RGF HO O NH2 O

OEt

SO 3 H

SO 3H NH2 IGF

1,5 diCO CH2 CHO

NHCOCH 3

H3C O

OEt

Sntesis de la mepivacaina:
CH2 H3C O OEt CHO EtONa CHO O OEt 1) NH 3, KCN, H 2O 2) H 3O
+

HO O

OEt NH2 O

HO O

N H

CH 3Br HO CH3 NH O N CH3 O CH3 NH2 H3O

+

N CH3

Zn(Hg) HCl

HO O NHCOCH 3

N CH3

CH3 Mepivacana

H3C

CH3

1) Ac 2O 2) H 2SO 4 3) 2 CH 3Cl/AlCl3

NH2

CH3

SO 3H
CH3 NH O CH3 CH3 N CH3 CH3

MOb 21: La etidocana, comercializada bajo el nombre comercial de duranest, es un anestsico local que se administra por inyeccin y tiene una larga duracin de su actividad, proponer un plan de sntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
CH3 NH CH3 O CH3 N CH3 CH3 NHCOCH 3 HO 3 S NHCOCH 3 CH3 NH2 CH3 O OEt O CH3 CH3 NH2 CH3 CH3 N CH3 CH3 HO CH3

CH3 CH3 NC N CH3 CH3 N CH3 CH3 Br N CH3 NH2 OEt O CH3 CH3 CH3 CH3

HO O

N CH3

Etidocana

NHCOCH 3

HN CH3

CH3 HN

O CH3 CH3

SO 3H

+ CH
3

Sntesis de la etidocana

17

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

NH2 OEt O CH3 CH3 HN CH3 O CH3 1) LiAlH4 2) O CH3 OEt CH3 HO CH3 NH CH3 O CH3 N CH3 CH3 CH3 NH2 CH3 1) 2CH 3Cl/AlCl3 2) H 3 O
+

julio 2010
CH3 O N CH3 CH3 NaBH4 HO CH3 N CH3 CH3

PBr3 CH3

CH3 CH3 H 3O
+

KCN CH3

N O CH3

Br

N CH3

CH3

NC

N CH3

NHCOCH 3

1) HNO 3 /H 2 SO 4 2) Fe/HCl 3) Ac 2O 4) H 2SO 4

Etidocana

SO 3H

MOb 22: La articana es un anestsico local dental. Es el anestsico local ms utilizado en varios pases europeos, proponer un diseo de sntesis para este frmaco.
H3C

O S OCH 3 NH O H3C NH CH3

Anlisis retrosinttico: La desconexin por el enlace amdico, genera los equivalentes sintticos 3-amino4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el cido 2-(propilamino)propanoico. Se postula que el grupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexin simultnea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonlico utilizado para su preparacin, El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nuclefilo que se condensa con el oxalato de dimetilo por una reaccin del tipo Claisen. Por otro lado el cido carboxlico se habr formado a partir de la hidrlisis cida de un nitrilo, aspecto que permite postular otra amida como molcula precursora y la misma se vincula a un ster y una amina como materiales de partida.
O S OCH 3 H3C O H3C Articana NH NH CH3 S OCH 3 P 2S 5 H3C O H 3CO OCH 3 NO 2 O H3C NO 2 H NO 2 O O OCH 3 H3C NH2 HO NH H 3C O NH H3C CH3 H O H3C Br CH3 S OCH 3 O O Cl OH NH H3C CH3 Br NH H3C CH3 O OCH 3 H3C H3C O H3C NH CH3 NC NH CH3

H O H3C

+O

H2N CH3

NO 2

Sntesis de la articana:

18

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

H2N O OCH 3 H3C CH3 O NH H3C CH3 Cl O S OCH 3 H3C O H3C Articana NH NH CH3 piridina O S OCH 3 H3C NH2 H O H3C NO 2 EtONa H 2/Pd H3C Br O H3C O SOCl 2 NH CH3 O H3C O S OCH 3 NO 2 H EtONa P2 S 5 O NaBH4 H3C HO NH CH3 PBr 3

julio 2010
Br NH H3C KCN NC H3O NH CH3 H O O OCH 3 H3C O H 3CO H3C NO 2
CH3 NH O CH3 CH3 N
+

CH3

OH

NH H3C CH3

NO 2 O OCH 3

MOb 23: La bupivacana (Rinn), es un frmaco anestsico local de duracin prolongada en su efecto, proponer un diseo de sntesis para la misma, partiendo de materiales simples y asequibles.

Anlisis retrosinttico: Las molculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Sntesis se tienen orientaciones
CH3 NH O CH3 Bupivacana HO 3S NHCOCH 3 NH2 HO 3S N CH3 CH3 NHCOCH 3 HOOC CH3 NH2 O H HO O O NH3 CH2 H O N CH3 NH2 HO O HO CH3 O

+ CH
3

N H

Br CH3

OH CH3

+
O

EtMgBr

+ KCN

H O O

1,5 diCO H

H3 C H

Sntesis de la bupivacana:
CH2 CH CHO 3 H O EtONa 1) NH 3, KCN H O O H 2) H 3 O
+

HO O SOCl 2 HO

H 2/Pd N

HO O Br CH3

N H

Cl CH3 NH O CH3 Bupivacana N CH3 piridina O

CH3

N O

CH3 NH2

CH3 NH2 H3O

+

CH3

1) Ac 2O NHCOCH 3 2) H 2 SO 4 3) 2 CH 3 Cl/AlCl3 CH3

CH3

HO 3 S

19

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz MOb 24: La prilocana es un anestsico local muy utilizado en su forma inyectable en odontologa. Tambin se combina a menudo con lidocana como preparacin para la anestesia cutnea (lidocana/prilocana o EMLA).Proponer un plan de sntesis para la prilocana, a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
CH3 NH O Prilocana CH3 NHCOCH 3 HO 3S HO 3S NHCOCH 3 HCN CH3 NH CH3 CH3 NH2 CH3

julio 2010
CH3 NH O CH3 NH CH3

CH3 CH3 HO O CH3 CHO CH3 NH2

HO O

NH

Br H3C

NH3

NC

NH2 NH2

NHCOCH 3

Sntesis de la prilocana:
1) Ac 2 O NH2 2) H SO 2 4 3) CH 3Cl/AlCl3 HO 3S Br CH3 HCN CHO NH3 NC CH3 H 3O
+

CH3 NHCOCH 3 H3O

+

CH3 NH2 CH3 NH CH3 CH3 H3C HO O

O H3C O N NH CH3 CH3

CH3 NH O Prilocana CH3

HO O

NH2

NH2

NH

CH3

MOb 25: La cincocaine (o dibucana) es un anestsico local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremas para tratar la hemorroides. Proponer un diseo de sntesis para este frmaco.

Anlisis retrosinttico:
O H3C O N NH N CH3 CH3 H3C O N O OEt CH3

+
CH3

H2N

CH3

Cincocana H3C O N

O OEt O 2N N

O 2N

CH2

CH3

+
HN O

CH3 CH3

H3C

Br

O HO N OEt O HN

O OEt O HN

OEt

H3C

OH

EtMgBr

CH3 OEt

H2N

O HN

CH3

O H

OEt

Sntesis de la cincocana:

20

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

O NH2 CH3 OEt O O HN CH3 O H OEt O HN O O OEt HN O OEt

julio 2010
O HO N OEt

H3C O CH3 CH3 O N O NH Cincocana H2N N CH3 CH3 Fe/HCl O2N N CH3 CH3 NO 2 N CH3 H3C O N OEt H3C DDQ O N

Br

O OEt

CH2 CH3 HN CH3

MOb 26: La ropivacana es un anestsico local sntetizado posteriormente a la bupivacana y en realidad se trata del racemato enantimero S-clorhidrato de ropivacana Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacana. Proponer un diseo de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico:
CH3 NH O CH3 Ropivacana N CH3 CH3 NHCOCH 3 HO O CH3 NHCOCH 3 NHCOCH 3 HO 3 S NC N H O CH3 CH3 NH2 EtO

CH3 NH O CH3 N CH3

Br

N O CH3

EtO O

N H

+
HO

H 3C

N H KCN NH 4 Cl

O O

N H

HO 3 S

OHC

EtO CHO

O H2C

NH2

H 3C

EtO

Sntesis de la ropivacana:
H2C EtO O CHO H3C EtONa OHC O NH4 Cl KCN NC N H O H3O
+

HO O

EtO

N H

Zn(Hg) HCl HO O

EtO CH3 NH O CH3 Ropivacana N CH3 O CH3

CH 3 CH 2 CH 2 Br CH3

EtO O CH3

EtOH N H H
+

N H

NH2

H 3O

NHCOCH 3 HO 3 S

1) Ac 2 O 2) H 2SO 4 3) 2 CH 3 Cl/AlCl3

NH2

CH3

CH3

MOb 27: La trimecaina, es un compuesto orgnico utilizado como anestsico local y antiarrtmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en agua y etanol. Proponer un plan de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico:

CH3 NH H3C O CH3 N CH3 CH3

21

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

CH3 NH H3C O CH3 Trimecana N CH3 CH3 CH3 NHCOCH 3 H3C NHCOCH 3 H3C CH3 NH2

julio 2010
H3C HO O H3C N CH3 CH3 NH

+
CH3

KCN + NH 4Cl

NH2

CH3

Sntesis de la trimecana:
NO 2 HNO 3/H 2 SO 4 Fe/HCl NH2 Ac 2O NHCOCH 3

CH3 CH3 NH H3C O CH3 Trimecana O N CH3 CH3 H3C HO NH2

CH 3 Cl exc H3 O
+

AlCl3 CH3 NHCOCH 3 H3C

CH3 N CH3 CH3

CH3 HCHO

KCN + NH 4 Cl H3C H3C NH

MOb 28. La oxetacaina, tambin conocida como oxethazaina, es un anestsico local potente. Se administra por va oral (por lo general en combinacin con un anticido) para el alivio del dolor asociado con la enfermedad de lcera. Tambin se utiliza por va tpica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.

OH CH3 H3C N CH3 O N O N CH3 CH3 CH3

Anlisis retrosinttico: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la funcin amida. Al ser la amina muy sustituida en el carbono al que est unido, se puede bosquejar la preparacin de estas molculas precursoras a travs de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el anlisis retrosinttico siguiente:
OH CH3 H3C N O N O N CH3 CH3 CH3 CH3 H3C N CH3 O NH O N CH3 CH3 CH3

CH3 Oxetacane

CH3 NH2 H3C CH3 NO2 H3C

Br CH3

CH3 2 H3C NH CH3

O Cl NH

O Cl

NH 3 (l)

O
HO

O NH OH HO NH

O OH

NO 2

NO 2

CHO

CH 3 NO2

Sntesis de la oxetacana:

22

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

CH 3NO 2 CHO EtONa NO 2 Mg MeOH NO 2 2 CH 3 Cl EtONa

julio 2010
CH3 NO 2 H3C O O NH Cl 2 Fe/HCl CH3 NH2 H3C

CH3 H3C NH CH3

Br CH3

CH3 H3C N

O NH

O N

CH3 CH3

Cl SOCl 2 O

CH3

CH3

O
OH CH3 H3C N O N O N CH3 CH3 CH3 HO

O NH OH

Cr2O 2 H
+

HO

NH

OH

NH 3 (l)

CH3 Oxetacana

6. Sntesis de anestsicos locales derivados de grupos funcionales diversos.

Existen analgsicos, que derivndose de grupos funcionales, distintos al cido benzoico, cido aminobenzoico o benzamida, tambin tienen propiedades analgsicas similares a las anteriores. Las ms representativas en este grupo son las siguientes: Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricana, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodn, ketocana, mirtecana, octacana, diclonina (diclocana) MOb 29: La diclonina es un anestsico oral en Sucrets, una ms de las pastillas de la garganta mostrador. Tambin se encuentra en algunas variedades del spray para la garganta dolorida Cepacol.
H3C O O N

Anlisis retrosinttico: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexin vinculada a la reaccin de Mannich (cetona metlica + formaldehdo + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las molculas precursoras, estn relacionadas con reacciones qumicas, relativamente simples y de alto rendimiento.
O N H3C O Diclonina H3C CH3 O HCHO O OEt CH2 OEt H 3C H 3C COOEt H 3C COOEt EtO O O OEt H 3C O O CH3 HCHO

O HN NH O

+
Br

SO 3H HO H3C

NH 3 (l)

OEt O H3C CHO

H3C

COOEt

Sntesis de la diclonina:

23

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

H3C COOEt CH3 COOEt H2 /Pd,C CH3 COOEt 1) H 3O
+

julio 2010
2) AgNO 3 , KOH, H 2 O 3) Br 2/CCl4 O CH3 CH3 O CH3 COCl AlCl3 O HN LiAlH4 NH O NH 3 (l) calor EtO EtONa O O O CH3 O OEt CH3 Br NaOH OH

H3C

CHO

EtONa/EtOH

O CH3 O Diclonina N HCHO

OEt H3C O

+
CH2

OEt

MOb 30: La pramocaina ( tambin conocida como pramoxina), es un anestsico tpico utilizado como antipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto ms fcilmente absorbido por la pel. Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
O O H3C O N H3C Pramocana Br OH HO NH2 O CH 3CH 2MgBr CH3 O O

O N O O CH3

O Br

O HN

H3C

OH

Br

+
NO2

OH Br Br NH2

Br

H3C

OH

O O

Sntesis de la pramocana:
NO2 HNO 3 H 2 SO 4 Fe HCl NH2 KMnO 4 H2 SO 4 O O O O CH3 Pramocana N O HN O Br CH3 O Br Br OH O NaHSO3 H3C CH3 O Br OH OH

MOb 31: La ciclometicaina es un analgsico local, proponer una ruta de sntesis para este frmaco.
O

O O H 3C N

Anlisis retrosinttico:

24

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

O O O Ciclometicana O O O OH HO O CH3 CHO HO 3 S OH EtO O O O O OH H3 C N O O Cl

julio 2010
HO H3 C N

+
O

O H3 C

+ Cl

HN H3C

O CH3 CH2 HO 3 S CHO

CH3

CH3 O H3 C

CH2

NH3 (liq) O EtO O N H3 C

+
CH3

+H C
3

H3 C

Sntesis de la ciclometicana:
O O CH3 CH2 CH3 H 2SO 4 CH3 Cr 2O 3/H
+

EtONa CHO H3C O OH O KOH fusin + 2) H

CH3 CHO EtONa O OH O O OH NaOH OH HO H3C N O SOCl 2 O Cl O

SO 3H O HN H3C H 2/Pd O N H3C H3C NH 3 (liq) O O EtO Cl O

SO 3H

N H3C O EtO

H3O

EtONa CH2

O H3C CH3 O O O Ciclometicana H3C N

MOb 32. La fenacaina, es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis, para el mismo.
H3C O

H N N CH3 O CH3

Anlisis retrosinttico: La posicin del enlace imnico, sugiere que la primera desconexin pase por la formacin de la misma, lo que origina como molculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nuclefilo que rsulta ser un derivado de la anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl4.

25

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

H N H3C O N CH3 Fenacana CH3 O CH3 O HO O NO 2 O Cl H3C O CH3 CH3 O H NH CH3

julio 2010

Cl

N O

CH3

NH2 CH3 O CH3

O H3C NH O CH3 CH3 CH3

Br H 3C

HO

CH3

CH3

OH

Sntesis de la Fenacana:
CH3 1) H 2 SO 4 2) KOH/calor OH CH3 1) NaOH 2) CH 3 CH 2 Br O CH3 Cr 2O 3 H 2 SO 4 CH3 CH3 Cl H CH3 O N N CH3 Fenacana O O CH3 piridina CH3 O OH 1) NaOH 2) CH 3CH 2Br H3C O NH2 Fe HCl CH3 O NO 2 HNO 3 H 2SO 4 N SOCl 2 CH3 Ph3P/CCl 4 H3C NH O O CH3 O HO O SOCl 2 Cl O H3C NH2 piridina CH3 O CH3

MOb 33. La bucricana, es otro anestsico local, proponer un diseo de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.

HN

CH3

Anlisis retrosinttico:
O HN CH3 HN CH3 NH2 O Cl O HO CH3 CH3

+
N Bucricana NO 2 O O N O 2N O N OHC H 3C O NH2 CH3 NH2 HO 3S O CH3 NHCOCH 3 O N NO 2

NH2 Br

CH3 O NHCOCH 3 CH2

CHO CH3 NHCOCH 3

HO3 S

26

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz Sntesis de la bucricana:

NHCOCH 3 1) HNO 3 /H 2SO 4 2) Fe/HCl 3) Ac 2O 4) H 2SO 4 CH 3Cl AlCl3 SO 3 H NH2 Fe O Cl O HN CH3 HN N N CH3 Bucricana O CH3 CH3 N HCl N HO 3S NO 2 EtONa O 2N O H3C NHCOCH 3 H 3O
+

julio 2010
Br CH3 Br 2 NH2 calor NaNO2 NH2 O O SeO2 dioxano calor O CHO CH3 CH2 EtONa CHO CH3 EtONa O O H 2/Pd NH2 NO 2

MOb. 34 El diperodn, es un anestsico local, proponer un plan para su sntesis. Anlisis retrosinttico:

H N O O

N O O NH

H N O O

N O NH 2

N NH2

N O Cl 2 Cl O Cl

Cl O

O O

HO OH

O Diperodn

Br

N H

+
CH2

CH2

Sntesis del diperodn:

Br Cl CH2 N H N KMnO 4 H 2O CH2 N HO OH H N Diperodn O O O N O NH 2 O Cl Cl O piridina 2 O O N O Cl NH2

MOb 35. La ketocana, es un anestsico local, proponer un plan para su sntesis.

O O CH3

H3C N H3C CH3 CH3

27

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz Anlisis retrosinttico:

O O CH3 H3 C N CH3 CH3 O Br CH3 O O H3C

julio 2010
H3 C CH3 CH3 O

HO

N H3 C

HN H3 C

CH3 CH3

H3 C Ketocana

O HO CH3 CH3

+
CH3

Cl

Sntesis de la ketocana:
O O HO CH3 H 3C O CH3 N H 3C CH3 CH3 HO SOCl 2 Cl CH3 O AlCl3 Br2 O CH3 CH 3 COOH Br CH3 H3C N H3C CH3 CH3 H 3C O H3C HN CH3 CH3

Ketocana

MOb 36. La mirtecana, es un anestsico local utilizado en la veterinaria. Proponer un diseo para su sntesis.

H 3C N

CH3 H3C H 3C

Anlisis retrosinttico:
H CH3 H H3C H3C N O Mirtecana O O CH3 CH3 H2C OH H2C H3C H3C O CH3 CH3 OTs O O CH3 CH3 H2C OAc H2C CH3 O CH3 H3C O CH3 EtO O CH3 H2C H2C CH3 H3C H3C N OH H CH3 CH3 H Br NH O CH3 CH3 HO CH3 Br CH3

CH3 CH3

O OAc H2C

O OAc

OAc O

O OAc H3C N CH3 OAc

H3C

Sntesis de la mirtecana

28

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

O HCHO H3C OAc NH(CH 3) 2 O CH3 CH3 H2C O OH TsOH CH3 CH3 H2C OTs H2C H CH3 H H3C H3C N O Mirtecana CH3 K2CO 3 H3C H3C N EtONa O CH3 CH3 HO B 2H 6 H 3O
+

julio 2010
O H3C N CH3 OAc 1) CH 3 I exc. 2) Ag 2O, H 2 O 3) Calor O CH3 CH3 CH 3I EtONa H2C OAc O CH3 1) Zn(Hg)/HCl CH3 2) PBr 3 Br H OAc CH3 CH3 CH3 H2C EtONa O CH3 H3C LDA H2C O O OAc CH 3COOEt O CH3

H2C

OAc

OH

+
Br

CH3 H CH3

CH3

MOb 37. La quinisocana, tambin denominada dimetisoquina, es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles.

N O N CH3

CH3

Anlsis retrosinttico:
CH3 N N O N CH3 OH HN CH3 O CH3 Br CH3 HO CH3

CH3

CH3

CH3 Quinosicana CH3 NH O CH 2OH Tl(CF 3COO) 2 O CH 2OH CN NO 2 OH CH3

CH3

CH 2 Cl

CHO

CH3 NO 2

COOH

COOH CH2

CH 2OH

CH 3NO 2 + HCHO

NO 2

(CH 3CH2 CH 2)2 CuLi

Sntesis de la quinisocana:

29

Lic. Qum. Wilbert Rivera Muoz

CH 2OH Tl(CF 3 COO) 3 25 Tl(CF 3 COO) 2 CH 2OH CuCN DMF CH 2OH H 3O
+

julio 2010
CH 2Cl

CN

COOH H 2O/OH /H CH3 NO 2

+

CH3 NH O

1) Fe/HCl 2) H , calor O
+

CH3 NO 2 OH

CHO

COOH (CH 3CH2CH2) 2CuLi EtONa CH2 NO 2 CH3

CH3 NO 2 + HCHO CH3 N OH HO 2) Br PBr 3 N CH3 HN

1) NaOH N CH3 O N N

Quinosicana CH3

CH3 CH3 O

CH3

CH3

CH3

30