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La expansin del espectro de enfermedades protena G

Enfermedad que causa mutaciones a menudo revelan las principales vas de la regulacin fisiolgica y sus mecanismos moleculares subyacentes. Las mutaciones en las protenas trimricas de unin a nucletidos de guanina (protenas G), que transmiten seales iniciadas por fotones, odorantes, y una serie de hormonas y neurotransmisores, causan muchas enfermedades. En su mayor parte, las enfermedades se limitan a un conjunto de trastornos endocrinos fascinantes pero rara (Tabla 1). 1 Un estudio reciente sugiere que las mutaciones en las protenas G tambin puede conducir a la hipertensin esencial. 2 Si este estudio es correcto, la hipertensin puede ser una de varias enfermedades comunes causadas por defectos en estos ubicuos molculas ofsignaling familiares. Esta revisin se centra principalmente en los descubrimientos recientes que nos ayudan a entender la patognesis y la fisiopatologa de las enfermedades causadas por mutaciones de la protena G. Tambin se discuten los mecanismos moleculares subyacentes de la protena G de sealizacin, un tema que ha sido revisado recientemente en detalle en otra parte. 3-6 Las mutaciones que alteran la activacin de la protena G puede causar trastornos caracterizados por una transmisin insuficiente o excesiva de las seales (Tabla 1). Disminucin de la transmisin de seales - la prdida de la funcin - el resultado de mutaciones que alteran la capacidad de la protena G para ser activado por receptores de hormonas. El aumento de la transmisin de seales - ganancia de funcin - el resultado de mutaciones que imitan o aumentan la activacin de los receptores. Estructura y funcin de las protenas G Protenas G transmiten seales desde cada uno de los receptores ms bronceado 1.000 a muchos diferentes efectores intracelulares, incluyendo enzimas y canales inicos. 5,6 La protena G se compone deuna subunidad de una que se une dbilmente a un dmero estrechamente asociado formado por una subunidad B y una subunidad G (Fig. 1A); cada una de las tres subunidades es codificado por un gen separado, seleccionada de un 16, 6 b, y 12 genes g, respectivamente. Varios G A protenas definen diferentes trmeros de protena G (G s, G q, G i, t T, y as sucesivamente), cada uno de los cuales regula un conjunto distintivo de las vas de sealizacin corriente abajo (Tabla 2). La actividad de una protena G trimrica se regula por la unin y la hidrlisis del trifosfato de guanosina (GTP) por el G una subunidad (Fig. 2). Una subunidad a la que est obligado difosfato de guanosina (GDP) est inactiva y se asocia con el dmero bg. La activacin de un receptor por un ligando hace que el complejo abg para liberar PIB.Esta liberacin es seguido por la unin de GTP a la subunidad a, despus de lo cual la subunidad A-GTP se disocia de BG y del receptor. Este complejo o la libre Bg dmero entonces activa los efectores. 6 La conversin de GTP a GDP termina la seal, debido a los complejos de la subunidad del PIB no tienen la capacidad de regular los efectores e inactivar bg unindose a ella. G defectos de protenas pueden causar la enfermedad de varias maneras. La produccin de una protena G que no se puede hidrolizar GTP y terminar los resultados de seal en persistentemente elevada actividad del efector aguas abajo, incluso en ausencia de estmulos extracelulares (fig. 2). Disminucin de la produccin de una protena G normal o la produccin de una protena G inestable puede reducir la respuesta normal a la estimulacin hormonal. Anomalas que afectan a la capacidad de una protena G para cambiar al estado "encendido" pueden resultar en un aumento o una disminucin en la seal de corriente abajo. Un aumento de los resultados cuando la protena defectuosa lanzamientos PIB y se une GTP ms rpido de lo normal, y una disminucin de los resultados cuando la protena libera PIB ms lentamente o se une GTP menos avidez (Fig. 2). DEFECTOS EN LA TERMINACIN DE protena G SEALIZACIN Para apagar la seal, una protena G debe escindir el g-fosfato a partir de GTP en una reaccin que requiere la asociacin de la g-tomo de fsforo con el oxgeno de una molcula de agua. Para catalizar esta reaccin, los tomos de en-involucrados deben estar dispuestos con precisin adyacente a los aminocidos vecinos de G A (Fig. 3). Cuando la capacidad de estos aminocidos para estabilizar la disposicin exacta de los tomos se deteriora, la hidrlisis de GTP se hace ms lenta y la terminacin de la seal se retarda, causando trastornos caracterizados por seales persistentes y excesiva generados por la protena G anormal. Clera La diarrea acuosa causada por Vibrio cholerae resultados de la secrecin de sal y agua en el intestino, una secrecin estimulada por el aumento de las concentraciones de AMP cclico (AMPc) en clulas de la mucosa. 27 exotoxina patgena de la bacteria, una enzima, se une el difosfato de adenosina (ADP)-ribosa

fraccin intracelular de la nicotinamida adenina dinucletido a la cadena lateral de un residuo clave de arginina (en la posicin 201) en el G s a, el regulador estimulante de la adenilil ciclasa. Como un estabilizando una delicada pieza dedo de la maquinaria, la cadena lateral de este arginina acelera la hidrlisis de GTP mediante la celebracin de un tomo de oxgeno del g-fosfato exactamente en el lugar correcto (Fig. 3). La unin de ADP-ribosa a la cadena lateral disminuye notablemente la hidrlisis de GTP y bloquea un T s en su forma unida a GTP activo. Toxinas similares son responsables de la diarrea del viajero causada por ciertas cepas de Escherichia coli. 28 Acromegalia Los primero oncognicos G A mutantes se encontraron en los genes G sa de tumores de la hipfisis de los pacientes con acromegalia. 25,29 El mutante T s un oncogn, apodado gsp (para la protena G estimuladora), se encuentra en el 40 por ciento de los tumores somatotrpicas en tales pacientes. 29,30 Las protenas codificadas por gsp tienen los mismos defectos de terminacin de seal que se producen en el clera - la incapacidad de hidrolizar GTP y la estimulacin persistente de la adenilato ciclasa. La protena codificada por gsp es oncognica debido a que imita la seal intracelular desencadenada por la hormona del crecimiento de la hormona liberadora, que normalmente estimula un receptor que activa T s y la sntesis de AMPc; como la hormona de liberacin, gsp estimula la secrecin de la hormona del crecimiento y aumenta la proliferacin de somatotrofos. Al igual que con la mayora de los oncogenes, gsp resultado de mutaciones somticas que se producen en el tejido afectado, de hecho, un gsp mutacin de la lnea germinal es casi seguro que ser letal. La mayora de las mutaciones en gsp sustitucin de otros aminocidos para el resto de arginina que es un objetivo de la toxina del clera en las clulas intestinales, unas pocas mutaciones reemplazar una cerca glutamine.25 Tanto los arginina y glutamina "dedos" mantienen rpida hidrlisis GTP mediante la estabilizacin de la g-fosfato de GTP (fig. 3). Otras mutaciones activadoras en G a Las mutaciones en gsp se pueden encontrar en cualquier tumores derivados de una clula en la que el cAMP estimula la proliferacin celular. El sndrome de McCune-Albright es un claro ejemplo de los efectos de estas mutaciones. Este sndrome se caracteriza por la displasia fibrosa poliosttica, regiones dispersas de hiperpigmentada (caf con leche) la piel, y hiperfuncin autnoma de una o ms glndulas endocrinas, sino que se traduce en la pubertad precoz gonadotrofina independiente, hipertiroidismo, sndrome de Cushing, o acromegalia. Los tejidos afectados de los pacientes con este sndrome contienen mutaciones gsp que codifican sustituciones para el dedo arginina que tambin est mutado en tumores de la hipfisis (fig. 3) 0,26 Todas las manifestaciones de este sndrome congnito (pero no heredable) reflejan una mutacin gsp que se produjo a principios en el desarrollo del embrin, en el ADN de una clula cuya progenie contribuir a la distribucin del mosaico de las clulas afectadas ms adelante en vida.26, 31 de AMPc intracelular, como la elevacin del cAMP hormonas, normalmente estimula la proliferacin de las clulas en las glndulas ( tiroides, corteza suprarrenal, ovario, y pituitaria) que dan lugar a hyperfunctioning tumores en pacientes con el sndrome de McCune-Albright. La hiperpigmentacin cutnea no resulta de la proliferacin excesiva de las clulas, pero a partir de la mimick-cin del efecto normal de la hormona estimulante de los melanocitos en los receptores que utilizan Gs para aumentar la sntesis de cAMP en los melanocitos. La patognesis de las lesiones seas no est claro. Gs unactivado por mutaciones puede ejercer su efecto patognico sobre los osteoclastos o fibroblastos, imitando los efectos normales de regulacin de la hormona paratiroidea, calcitonina, o otras hormonas. Los pacientes con el sndrome de McCune-Albright tambin tienen una mayor incidencia de arritmias y muerte sbita en infancy32, los niveles elevados de Gs tal vez una actividad en los miocitos cardacos y fibras conductoras producen los mismos efectos arritmognicos como aminas b-adrenrgicos. Algunos funcionan autnomamente adenomas tiroideos puerto mutaciones gsp, 29 y mutaciones gsp-como en el gen que codifica la subunidad de Gi2 se han encontrado en algunos adenomas de la corteza suprarrenal y los tumores endocrinos del ovary.29 Otro G subunidades ctivated por mutaciones pueden desencadenar la transformacin neoplsica de las clulas cultivadas, pero no se han encontrado en tumores en humans.33 El estudio de ratones transgnicos que sobreexpresan normales o activado por mutacin G a subunidades en tejidos especficos pueden ser tiles en la prediccin de g a enfermedades en humans.14, 15 , 22 Por ejemplo, la sobreexpresin de un Gq en los resultados del corazn en la hipertrofia cardiaca grave y posterior cardaca congestiva failure.22 Reguladores de GTP hidrlisis

Las enfermedades son probablemente el resultado de mutaciones en los genes que codifican los RGS recientemente descubiertos (los reguladores de la protena G de sealizacin) proteins.34 miembros de esta gran familia de protenas (codificada por 16 o ms genes) Ccelerate la hidrlisis de GTP por Gi, Gt, Gq, y G13, finalizando de este modo seales en milisegundos en lugar de seconds.34, protenas RGS 35 se unen una a G y estabilizar los dedos de arginina y glutamina en el sitio activo de GTPase.36 El protenas G regulado por protenas RGS mediar respuestas fisiolgicas rpidas, incluyendo vagal disminucin de la frecuencia cardaca (Gi), deteccin de la retina de los fotones (Gt), y la contraccin del msculo liso vascular (Gq). Las protenas RGS probablemente juegan piezas clave en la terminacin de las seales intracelulares que median cada uno de estos responses.34 Por lo tanto, las mutaciones que afectan a genes que codifican las protenas RGS pueden estar implicados en enfermedades asociadas con ganancia de funcin, que afectan a la visin, la regulacin cardiovascular, y otras funciones . INACTIVACIN GENTICA DE subunidades de protena G Tipo Seudohipoparatiroidismo I Seudohipoparatiroidismo tipo I est causada por la prdida gentica de un Gs, la subunidad A de Gs. Las caractersticas clnicas parecen a los de hipoparatiroidismo, pero son causadas por la resistencia heredada de los tejidos diana a la hormona paratiroidea en lugar de por la falta de la hormona. 37 La inactivacin de un alelo del gen Gsa hace que la forma mejor entendida de esta enfermedad, seudohipoparatiroidismo tipo Ia (Tabla 1). Se caracteriza por la resistencia a los efectos de la hormona paratiroidea y a veces de tirotropina y otras hormonas que utilizan Gs y la adenilil ciclasa para generar AMPc como segundo mensajero en las clulas. Los pacientes afectados tienen tambin un distintivo habitus - baja estatura, cabeza redonda, y los dedos cortos y dedos de los pies (braquidactilia) - llamada osteodistrofia hereditaria de Albright. 37 La actividad de Gs eritrocitos se reduce en un 50 por ciento en pacientes con el tipo seudohipoparatiroidismo Ia.38, 39 Todos los pacientes son heterocigotos, con un alelo Gsa normal, los alelos mutantes que conducen a la produccin de un Gs inactiva o a pequeas cantidades de un Gs activa 0.37 El patrn de herencia dominante de seudohipoparatiroidismo tipo Ia y la severidad variable y la diversidad de sus manifestaciones clnicas son desconcertantes. La herencia dominante se ha atribuido a la llamada haploinsuficiencia del gen Gsa, lo que significa que la protena producida por un solo alelo Gsa normal no puede apoyar la funcin normal, aunque puede ser suficiente para la supervivencia. (Haploinsufficient Otros genes son los que codifican el receptor de lipoprotena de baja densidad y el calcio-deteccin receptor.40, 41) Con la excepcin de las respuestas a la hormona paratiroidea y la tirotropina, la mayora de las respuestas a las hormonas que dependen de la sntesis de AMPc (respuestas, por ejemplo , a la corticotropina, glucagn, o aminas b-adrenrgicos) estn afectados clnicamente en seudohipoparatiroidismo tipo I. Para las respuestas de los ltimos hormonas, 50 por ciento del complemento normal de un Gs es suficiente. La inferencia de que la haploinsuficiencia de GSA es especfica de tejido explica la resistencia selectiva a las hormonas y el habitus caracterstico de los pacientes con diabetes tipo seudohipoparatiroidismo Ia. Haploinsuficiencia especfica de tejido puede explicar slo una parte de la variabilidad, sin embargo. En una misma familia, algunos pacientes con un gen Gsa defectuoso tienen una resistencia a la hormona paratiroidea, mientras que otros comparten con ellos el hbito de la osteodistrofia hereditaria de Albright, pero no son resistentes a la hormona paratiroidea, este ltimo se dice que tienen seudoseudohipoparatiroidismo. 37 Un anlisis de las genealogas de familias que incluan pacientes con cualquiera seudohipoparatiroidismo o seudoseudohipoparatiroidismo revel que 60 hijos que haban heredado el gen defectuoso de la madre tena seudohipoparatiroidismo tipo Ia, mientras que los 6 hijos que haban heredado el gen del padre tuvo seudoseudohipoparatiroidismo. 42 Este sorprendente patrn sugiere que el gen Gsa paterna normalmente no se expresa, debido a imprinting43 genmico, es decir, la modificacin de secuencias de ADN heredado del padre en el vulo fertilizado se impide selectivamente la expresin de un Gs codificada por el gen paterno en la progenie. Por lo tanto, los pacientes que heredan el gen defectuoso de la padre tienen seudoseudohipoparatiroidismo debido a que el gen mutante no se expresa y porque el producto de una sola Gsa genes heredados por va materna es suficiente para respuestas normales a la hormona paratiroidea y tirotropina. Este patrn de impresin se ha encontrado en ratones knockout heterocigotos transgnicos que llevaban uno normal y un gen defectuoso Gsa (Tabla 2): slo los ratones que haban heredado el gen defectuoso de la madre eran resistentes a paratiroidea hormone.13 La ocurrencia de hereditaria de Albright osteodistrofia en pacientes con seudoseudohipoparatiroidismo, sin embargo, indica que un gen Gsa no es suficiente en todos los tejidos. Esta paradoja se puede explicar slo si impresin altera la expresin de los genes de una manera especfica de clula en la progenie, como se ha descrito para varios otros genes.44 Por lo tanto, los diferentes fenotipos probablemente el resultado de combinaciones tissuespecific de

haploinsuficiencia y la impronta paterna (exclusivo la expresin del gen Gsa heredado de la madre). Los defectos funcionales que slo se encuentran en pacientes con el tipo seudohipoparatiroidismo Ia dependen de la actividad Gs en clulas en las que el gen Gsa est sujeta a la impronta paterna pero haplosufficient (un alelo normalmente es suficiente, por ejemplo, en las clulas paratiroideas que responden a hormonas del rin). El fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright resultados de la funcin de sealizacin deficiente en clulas en las que el gen GSA es haploinsufficient pero no impresa (ambos alelos se expresan normalmente). Por ltimo, las funciones dependiente de cAMP que no son afectados en cualquiera de los tipos seudohipoparatiroidismo Ia o seudoseudohipoparatiroidismo se llevan a cabo por las clulas en las que el gen GSA es haplosufficient y no impresa. Otros posibles mutaciones en las protenas G Los pacientes con tipo Ib Seudohipoparatiroidismo tener hipocalcemia e hiperfosfatemia como resultado de la resistencia a las acciones renales de la hormona paratiroidea (Tabla 1) 0,37 Carecen el habitus de los pacientes con osteodistrofia hereditaria de Albright, sin embargo, y no tienen la resistencia a la tirotropina u hormonas distintos hormona paratiroidea. Este trastorno se hereda como un rasgo autosmico dominante, pero las mutaciones no se han encontrado en la GSA, o la hormona paratiroidea receptor genes37, de 45 aos, el gen mutante no ha sido identificado. Un estudio reciente que el mapeo de genes involucrados plante la posibilidad de provocacin que el defecto en pacientes con el tipo seudohipoparatiroidismo Ib altera la expresin especfica de tejido de Gs a. En cuatro linajes, el gen desconocido se paternalmente impreso, como Gs, y se asigna a una pequea regin del cromosoma 20q13.3, muy cerca de (pero posiblemente separado de) el gen Gsa itself.45 La interpretacin ms simple de estos resultados es que los pacientes con tipo Ib seudohipoparatiroidismo heredan un promotor o potenciador mutante que ha perdido la capacidad de soportar la expresin de Gs una en el rin, pero no en otros tejidos. Los pacientes afectados de una familia con herencia dominante ceguera nocturna congnita se registraron para llevar a un punto de mutacin en el gen de una Gt, que media las respuestas celulares varilla a los fotones, el mecanismo bioqumico es unknown.46 contrario, Gs a es el nico G a conocido por ser inactivados genticamente en una enfermedad humana. Esto puede ser explicado por los fenotipos de ratones transgnicos que carecen de genes especficos Ga, los llamados ratones knockout Ga-(Tabla 2). De acuerdo con la enfermedad en los seres humanos, de final de los resultados del gen Gsa en la resistencia a la hormona paratiroidea y la evidencia de la impronta paterna del gen. En contraste, los octavos de final de otros genes Ga - GI2A, Goa, AOC, o G13A - resulta en alteraciones slo en animales con knockout homocigotos, heterocigotos son normales (Tabla 2). Este sorprendente discrepancia probablemente refleja el hecho de que Gs a es el nico miembro de la subfamilia expresado en la mayora de las clulas, la mayora de las clulas expresan por lo general varios miembros diferentes de cada una de las otras subfamilias. Esta redundancia funcional es poco probable que sea completa en todos los tejidos, por lo tanto, inactivacin de mutaciones en Gia, AOC, y otros genes humanos puede contribuir a la disfuncin sutil reguladora, tissuespecific en los homocigotos y tal vez incluso en heterocigotos. Los fenotipos de agujeros ciegos homocigotos en ratones sugieren que las mutaciones Ga se pueden encontrar en trastornos hereditarios que afectan el tracto gastrointestinal, el corazn, el cerebro, las plaquetas y los vasos sanguneos (Tabla 2) seguramente se encuentran .16-20,23 Otras mutaciones causantes de enfermedades en los genes que codifican subunidades del G G G by. INICIACIN ANORMAL DE LA SEAL protena G La tos ferina La tos ferina, una enfermedad infecciosa comn conocida como la tos ferina, es causada por organismos de Bordetella pertussis que viven en el rbol traqueobronquial. La infeccin causa una tos paroxstica que puede persistir durante semanas y puede ser complicado por la infeccin secundaria y la muerte. El director de la toxina patognica de B. la tos ferina, como la de clera, es una enzima que cataliza la unin de ADP-ribosa a la cadena lateral de un aminocido especfico. En este caso el aminocido es una cistena localizado en las colas de C-terminales de G un subunidades pertenecientes a la Gi una familia.La unin de ADP-ribosa en esta regin (Fig. 1A) reduce profundamente la capacidad de respuesta a la activacin del receptor, ya que el terminal C de G a interacta directamente con la hormona receptors.5, 6 El conocimiento del mecanismo molecular de la toxina an no se ha llevado a la comprensin de la patognesis celular de la tos ferina. Los sntomas pulmonares no han sido relacionados con alteracin en la activacin de cualquiera de los muchos efectores regulados por los objetivos de la toxina, las protenas Gi (Tabla 2). El mecanismo molecular, sin embargo, probablemente no explica la persistencia de la tos paroxstica mucho despus de B. la tos ferina se

ha ido de las vas respiratorias; esta persistencia probablemente refleja el carcter irreversible de la toxina catalizada por modificacin covalente y una lenta rotacin de las clulas diana clave en el epitelio respiratorio (en contraste con la rpida rotacin del epitelio intestinal expuestos a la toxina del clera). Alteracin en la activacin especfica de Gs en un tipo Seudohipoparatiroidismo Ia Dos mutaciones puntuales del gen Gsa, que se encuentran en diferentes familias con seudohipoparatiroidismo tipo Ia, resultado en la produccin de cantidades normales de sealizacin defectuosa proteins.9, 10 La sustitucin de la histidina por arginina en la posicin 385 en la cola C-terminal de Gsa ( . Fig. 1A) impide selectivamente Gs de ser estimulado por receptors.9 La sustitucin de histidina por una arginina diferente (en la posicin 231) (fig. 1A) tambin impide que un Gs de responder a la estimulacin del receptor, 10,11, pero por un mecanismo diferente . En este ltimo caso, una sal bridge47, 48 entre la arginina y otro residuo normalmente sirve como un cerrojo intramolecular, bloqueo de GTP en su bolsillo de unin y permitiendo que el complejo de un GTP-G para disocian de G BG 0,10 Al romper el cerrojo, la Arg231His mutacin impide receptor inducida por la unin de GTP y hace que seudohipoparatiroidismo tipo Ia. El ensayo de reconstitucin bioqumica comnmente utilizado para Gs no puede detectar la deficiencia de Gs en el 10 a 20 por ciento de las familias que tienen el fenotipo clnico completo de tipo seudohipoparatiroidismo I.10, 49 Al igual que con los casos de la mutacin Arg231His, muchos de estos casos puede reflejar la relativa insensibilidad del ensayo de reconstitucin a un deterioro especfico de receptor activation. Testotoxicosis con Seudohipoparatiroidismo Tipo Ia Testotoxicosis - produccin autnoma de la testosterona - Resultados de la pubertad precoz en nios. Por lo general, es causada por una mutacin que implica una ganancia de funcin en el receptor para luteinizante hormone51; esta mutacin estimula Gs, dando lugar a un exceso de produccin de la testosterona por las clulas testiculares de Leydig. Dado que los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo Ia pueden tener una resistencia a la hormona luteinizante y la insuficiencia testicular primaria, 52 que fue sorprendente encontrar testotoxicosis asociado con seudohipoparatiroidismo tipo Ia en dos boys.12 no relacionada En tanto a los nios el trastorno resultado de mutaciones puntuales idnticas en el guaninanucletido bolsillo de unin de Gsa (en la posicin 366) (fig. 1A), lo que caus la prdida y ganancia de Gs una funcin simultnea. Seudohipoparatiroidismo tipo Ia, caracterizado por una prdida de Gs una funcin, los resultados de la inactivacin trmica de la protena mutante a la temperatura corporal.Testotoxicosis, una ganancia de Gs una funcin, los resultados de liberacin acelerada (independiente del receptor) de PIB y la consiguiente activacin mediante la unin de GTP, la temperatura ms baja de los testculos (34 C) protege la protena mutante de la inactivacin trmica. La hipertensin esencial Una mutacin en el gen que codifica una subunidad B de la protena G puede ser patgenos en algunos pacientes con esencial hypertension.2 La deteccin de un aumento de la sealizacin de Gi-dependientes en las clulas cultivadas a partir de pacientes con hipertensin llev al descubrimiento de una mutacin aparente que implican una ganancia de funcin en el gen que codifica la 3 b miembro de la familia B G. 2,53 Los resultados de mutacin en corte y empalme aberrante de 3 b ARN mensajero y la produccin de G ter3 s, un corto protena que carece de 41 residuos en el medio de la secuencia de aminocidos (Fig. 1B); G ter3 s se encuentra en las plaquetas y clulas cultivadas de pacientes2 afectadas Aunque la presencia de G ter de 3 s en clulas cultivadas se correlaciona bien con las respuestas hormonales Gi-dependientes mayores, el mecanismo molecular subyacente no es known.54 En un estudio de casos y controles con ms de 400 pacientes en cada grupo, se encontr que el alelo b 3-s G en el 53 por ciento de los pacientes con hipertensin y el 44 por ciento de subjects.2 normotensos Si se confirma esta pequea diferencia, sugiere que la mutacin podra ser responsable de la sangre elevada presin de 15 por ciento de los pacientes con hypertension54, en este caso, G b 3-s representara un polimorfismo balanceado cuya ventaja selectiva en la evolucin se compensa con el efecto deletreo de la hipertensin. CONCLUSIONES Debido a las protenas G juegan piezas clave en la regulacin, el anlisis gentico es probable que revelan mutaciones adicionales en las protenas G que causan enfermedades en los seres humanos. Algunas de estas mutaciones causar enfermedades raras, como el tipo de seudohipoparatiroidismo I o acromegalia, pero sern, sin embargo, nos ensea lecciones acerca de los mecanismos de regulacin bsicas. En otros casos, tales como el 3 b mutacin en la hipertensin, equilibrado polimorfismos se pueden encontrar para contribuir a otros trastornos crnicos comunes.

Figura 1. Estructura de Protenas G. En el panel A, el trmero ABG se muestra en su orientacin probable relativa a un receptor acoplado a la protena G y la membrana celular. 7,8 PIB (morado oscuro) est encajado entre dos dominios (amarillo y marrn) de G a; el dominio amarillo se une G ter (cian), que est estrechamente asociada con G g (rosa). Flechas de colores y aminocidos indican los residuos en el que mutaciones puntuales causan la enfermedad; rojo indica la inhibicin de la seal transmitida, y verde indica el aumento. En un Gs, estos residuos son mutaciones de arginina en la posicin 201 y la glutamina en la posicin 227, que inhiben la hidrlisis de GTP, evitar la terminacin de la seal y generar una seal aumentada, 3,5,6 y mutaciones que reemplazan arginina en la posicin 385 y arginina en la la posicin 231, que se encuentran en diferentes familias con el tipo de seudohipoparatiroidismo IA9-11 y la activacin del receptor de bloques de un Gs por diferentes mecanismos. Sustitucin mutacional de alanina en la posicin 366 con un residuo de serina causa tanto de tipo Ia y seudohipoparatiroidismo testotoxicosis.12 toxina Pertussis cataliza la ADP-ribosilacin de una cistena en la terminal C de Gi aprotenas, impidiendo la activacin de Gi por receptors.5, 6 B Panel muestra la superficie de la subunidad bg T que se une a G a. Con respecto al panel A, la estructura se ha girado 90 grados alrededor del eje vertical. En ambos grupos, la regin azul oscuro delimita los aminocidos 41 eliminados en el b 3 cadena de algunos pacientes con hypertension.2 Figura 2. El Ciclo de GTP vinculante y la hidrlisis responsable de iniciar y terminar las seales transmitidas por las protenas G trimricos. La iniciacin de las seales por los receptores activa protenas G (lado izquierdo de la figura) por la liberacin de PIB desde el trmero ABG; esta versin permite GTP para unirse al vaco bolsillo de nucletidos de guanina G bis (denotado un correo), que se traduce en la disociacin de el complejo de una subunidad de bg-GTP y el receptor. La subunidad de un complejo-GTP y bg dmero transmiten la seal hasta el GTP se hidroliza, lo que permite que la subunidad-PIB uncomplejo de unirse e inactivar bg. Las toxinas bacterianas y mutaciones causan enfermedades en los seres humanos al interferir con la regulacin de este ciclo. Pi denota fosfato inorgnico. Figura 3. La hidrlisis de GTP. La disposicin probable de GTP y aminocidos clave en el estado de transicin de alta energa de la reaccin de GTPasa es shown.24 El Gfosfato (incluyendo un tomo de fsforo central y alrededor de tres tomos de oxgeno) se muestra como dejando simultneamente PIB (verde) y la asociacin con una molcula de agua (HOH) para formar fosfato inorgnico. G bis promueve la hidrlisis de GTP mediante la estabilizacin precisamente el g-fosfato de modo que una lnea recta, perpendicular al plano de la g-fosfato, conecta el agua, la g-fsforo, el oxgeno y salir de la b-fosfato. El residuo de arginina estabiliza tanto el b - g y-fosfatos, es el objetivo de ADP-ribosilacin por la toxina del clera, y est mutado en hyperfunctioning adenomas de la pituitaria y la tiroides y en el sndrome de McCune-Albright. La mutacin del residuo de glutamina ha sido reportado en crecimiento secretan hormonas pituitarias adenomas.25 tomos se muestra en rojo y azul oscuro estn negativamente y positivamente cargada, respectivamente.

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