Clases de Residentes 2012

Enfermedad trofoblstica gestacional invasiva

Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada

ENFERMEDAD TROFOBLSTICA GESTACIONAL INVASIVA Inmaculada Gonzlez Prez

25 de abril del 2012
INTRODUCCIN Las enfermedades trofoblsticas invasivas o neoplasias trofoblsticas gestacionales (NTG) son lesiones malignas que derivan de las vellosidades coriales y de las clulas placentarias. Distinguimos cuatro entidades clnicopatolgicas que conforman este grupo de patologa: Mola invasiva, que puede derivar de una mola hidatiforme completa (MHC) o parcial (MHP). Coriocarcinoma (CCA) Tumor del lecho o del sitio placentario (TTSP) Tumor trofoblstico epitelioide (TTE) Cada una de estas entidades puede perforar la pared uterina, metastatizar, y ocasionar la muerte si no se trata adecuadamente. Aproximadamente el 50% de los casos derivan de embarazos molares, un 25% de abortos o embarazos ectpicos y finalmente un 25% derivan de embarazos pretrmino o a trmino1. La mola invasiva y el CCA, que constituyen la mayora de estos tumores, se caracterizan por producir cantidades elevadas de hCG en sangre, y son muy sensibles al tratamiento quimioterpico con una tasa de curacin superior al 90%, por lo que habitualmente se consigue la curacin de la enfermedad al mismo tiempo que se puede preservar la fertilidad. Este xito es atribuible a varios factores, el ms importante de los cuales es la elevada sensibilidad de estas dos neoplasias trofoblsticas a los agentes quimioterpicos y al uso de la hCG como un marcador tumoral fundamental para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de ambas. Por el contrario, el TTSP y el TTE, que presentan una menor incidencia, normalmente producen escasas cantidades de hCG y son
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relativamente resistentes a la quimioterapia por lo que la ciruga constituye la primera lnea de tratamiento, quedando reservado el tratamiento quimioterpico slo para los casos en los que se haya producido enfermedad metastsica. EPIDEMIOLOGA La incidencia y los factores etiolgicos de riesgo que contribuyen al desarrollo de las NTG, son difciles de estableces debido a la dificultad de recogida de datos epidemiolgicos. No obstante hay datos suficientes como la indicar que existe una amplia variacin en cuanto a su incidencia desde un punto de vista geogrfico2. La incidencia de MHC en Amrica del Norte, Australia, Nueva Zelanda y Europa oscila en un rango de 0,57 a 1,1 por cada 1000 embarazos, mientras que los estudios del Sudeste de Asia y Japn presentan una incidencia prxima a 2 por cada 1000 embarazos2. De este modo el riesgo aumenta en las mujeres de origen asitico, indio americano, y de ascendencia africana3. No existe evidencia de que los rasgos genticos o los factores culturales estn relacionados con variaciones en la incidencia de presentacin de estas enfermedades. Los nicos factores de riesgo etiolgicos que se han vinculado con el desarrollo de estas patologas son las edades maternas extremas (menos de 15 aos o ms de 40) y los antecedentes de embarazo molar anterior4. La presencia de MHC familiares se ha asociado con mutaciones en el gen NLRP7 situado en el cromosoma 19q5. Adems hay estudios que han demostrado la existencia de una relacin inversa entre la ingesta de carotenos y grasas animales y la incidencia de aparicin de MHC. Tanto es as, que se ha objetivado una reduccin en la incidencia de MHC en Corea del Sur asociada con la progresiva occidentalizacin de la dieta coreana6. La determinacin de la incidencia del CCA es an ms complicada debido a la rareza de esta enfermedad as como por la dificultad de distinguir clnicamente entre un CCA postmolar y una mola metastsica. En Europa y Amrica del Norte, el CCA afecta a 1 de 40.000 embarazos aproximadamente, mientras que en el Sudeste Asitico y Japn se describen tasas ms altas que oscilan en torno a 9,2 y 3,3 por cada 40.000 respectivamente. Tanto la incidencia de la MHC como la del CCA han disminuido gradualmente en los ltimos 30 aos3. PATOGENIA Mola invasiva La mola invasiva se desarrolla cuando las vellosidades molares invaden el miometrio, dando lugar a metstasis a travs de la extensin directa a travs de los canales venosos miometriales. En torno al 15% de las MHC producen una invasin local, y el 5% ocasionan metstasis, generalmente a nivel
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pulmonar o en vagina.7 En el caso de la MHP, la invasin local ocurre tan slo en el 3% al 5% de las pacientes y la enfermedad metastsica en un porcentaje mucho menor.7 El diagnstico de NTG postmolar, se basa en la presencia de niveles de hCG que se mantienen en meseta tras la evacuacin molar. De este modo, el tratamiento quimioterpico se inicia a menudo sin tener un diagnstico histopatolgico concreto. Coriocarcinoma El CCA es una enfermedad altamente maligna que se caracteriza por la formacin de sincitiotrofoblastos hiperplsicos y anaplsicos y citotrofoblastos, por la ausencia de vellosidades coriales y por la aparicin de hemorragia y necrosis tisular. Se propaga directamente invadiendo el miometrio y los canales vasculares, dando como resultado la presencia de metstasis sobre todo a nivel pulmonar, vaginal, en anejos, cerebral, heptico, renal, intestinal y esplnicas. A diferencia de la mola invasiva, la mayora de casos acontecen tras un embarazo no molar. Tumor trofoblstico del sitio placentario El TTSP es un tumor muy poco frecuente que surge desde el sitio de implantacin placentaria y se compone de clulas mononucleares y de trofoblastos intermedios sin vellosidades corinicas que se infiltran entre las fibras del miometrio a modo de lminas o cordones celulares. Los TTSP se asocian con menos frecuencia con la invasin vascular y el desarrollo de hemorragia y necrosis tisular que el CCA, pero a diferencia de ste, presentan ms propensin al desarrollo de metstasis linfticas. La tincin inmunohistoqumica revela la presencia difusa de citoqueratina y lactgeno placentario humano (LPH), mientras que la hCG slo est presente de manera focal. Debido a su lento crecimiento, la escasez de los sntomas y la baja produccin de hCG, normalmente se detectan de forma tarda y al presentar menos sensibilidad que el CCA a la quimioterapia, presentan una mayor tasa de mortalidad. La mayora de los casos de TTSP son secundarios a gestaciones no molares. Tumor trofoblstico epitelioide El TTE es una variante del TTSP, que se desarrolla a partir de la transformacin neoplsica del trofoblasto extravelloso. Al igual que los TTSP, los TTE pueden detectarse varios aos despus de un parto a trmino. Su diagnstico se realiza por la aparicin de infiltrados nodulares a nivel miometrial.8

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PRESENTACIN CLNICA Las NTG presentan una presentacin clnica variada dependiendo del tipo del embarazo antecedente, el alcance de la enfermedad y la histopatologa. La NTG postmolar (por lo general mola invasora y en algunas ocasiones CCA), generalmente aparece tras una MHC, que present un tamao uterino mayor que amenorrea y/o cuyo nivel de hCG fue superior a 100.000 mUI/ml, previos a la realizacin del legrado. Cuando el nivel de hCG es notablemente elevado, suele apreciarse un aumento del tamao de los ovarios. Sern signos de enfermedad persistente: Un aumento del tamao uterino. La presencia de sangrado irregular. La persistencia de un agrandamiento ovrico bilateral.

En raras ocasiones podemos encontrar ndulos metastsicos en vagina, que pueden sangrar vigorosamente al realizar una biopsia. El comit de cncer de la Federacin Internacional de Gineclogos y Obsttras (FIGO) ha establecido las siguientes pautas para el diagnstico de NTG postmolar: 1. Cuatro o ms valores de hCG que permanecen estabilizados durante al menos 3 semanas. 2. Un aumento de la hCG del 10% o mayor en 3 o ms valores a lo largo de al menos 2 semanas. 3. El diagnstico histolgico de CCA. 4. La persistencia de la hCG en sangre 6 meses despus de la evacuacin molar. El CCA que es el tipo histolgico de NTG que ms frecuentemente se asocia con embarazos a trmino o abortos, se puede presentar con signos y sntomas inespecficos, dificultando a menudo el diagnstico, lo cual puede afectar de forma adversa al pronstico. Por tanto, debemos considerar la presencia de una NTG, y determinar de este modo la hCG, en cualquier mujer en edad frtil que presente un sangrado uterino anormal o haya desarrollado una enfermedad metastsica sin explicacin. Las NTG tras un parto pretrmino o a trmino, suelen debutar en forma de sangrado uterino debido a la invasin miometrial por el tumor, o en forma de sangrado en otras localizaciones en

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relacin con enfermedad metastsica. De este modo, pueden aparecer sntomas como dolor abdominal, hemoptisis o heces melnicas. Las pacientes con metstasis a nivel del sistema nervioso central, a menudo ocasionan un aumento de la presin intracraneal por hemorragia intracerebral, dando lugar a sntomas como dolor de cabeza, mareos, convulsiones o hemipleja. Cuando aparecen metstasis pulmonares extensas, puede aparecer disnea, tos o dolor torcico. Los TTSP y los TTE, en la mayora de los casos, producen sangrado irregular o amenorrea, con frecuencia mucho tiempo despus del embarazo antecesor. Tambin pueden aparecer sndrome nefrtico y virilizacin asociado con estas patologas.8 DIAGNSTICO Una vez que el diagnstico de NTG se sospecha o se establece, se deben realizar una serie de pruebas complementarias para determinar la extensin de la enfermedad. La seleccin de un tratamiento apropiado para las pacientes con NTG se basa tanto en el sistema de estatificacin establecido por la FIGO, como en el sistema de puntuacin de pronstico aprobado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).9 El estudio diagnstico para llevar a cabo una adecuada estatificacin y valoracin del pronstico de la NTG, debe incluir: 1- Historia clnica y examen fsico, determinacin de la concentracin srica basal de hCG (pre-tratamiento), realizacin de un recuento de glbulos rojos y plaquetas y determinacin de la funcin heptica y renal. 2- Revisin de todas las muestras anatomo-patolgicas disponibles. 3- Realizacin de una ecografa transvaginal para detectar el alcance de la afectacin miometrial por la enfermedad y ayudar a identificar a las pacientes con afectacin profunda de la pared uterina que corren riesgo de perforacin o que se pueden beneficiar de una histerectorma o una citorreduccin tumoral. 4- Radiografa de trax, para determinar la presencia de metstasis pulmonares. Si la radiografa de trax es normal, se pueden realizar una tomografa axial computerizada (TAC) dado que el 40% de las pacientes con radiografas de trax negativas presentan lesiones metastsicas en la TAC. En ausencia de metstasis torcicas, no suele ser necesario el estudio de metstasis en otras localizaciones puesto que la presencia de lesiones a distancia en otros rganos no suele ser habitual.10
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5- La resonancia magntica cerebral (RM), la TAC o la RM abdminoplvica, estn indicadas para identificar las lesiones en el cerebro, el hgado y otros rganos abdominales, si la radiografa o la TAC de trax muestran metstasis pulmonares. 6- La realizacin de un re-legrado tras la evacuacin molar no est indicada a menos que exista un sangrado uterino excesivo, asociado con la presencia de tejido molar retenido. 7- La proporcin entre la concentracin de hCG del lquido cefalorraqudeo y el plasma sanguneo, se utiliza a veces para la confirmacin de afectacin cerebral.11 8- La tomografa por emisin de positrones (PET) puede ser til para identificar con precisin los sitios de enfermedad metablicamente activa y la presencia de metstasis viables, permitiendo determinar el potencial de resecabilidad del tumor. ESTADIAJE Y EVALUACIN DE LOS RIESGOS En 2002, la FIGO adopt un sistema de estadiaje que combina la afectacin anatmica (Cuadro 1) con el sistema de puntuacin establecido por la OMS en funcin de los factores de riesgo (Tabla 1) para las NTG. Para el estadiaje de la FIGO se utiliza un nmero romano separado por dos puntos y seguido de un nmero rabe correspondiente a la puntuacin de los factores de riesgo establecida por la OMS. Los TTSP y los TTE se clasifican por separado El tratamiento se basa en la puntuacin total, lo que se traduce en el riesgo de que la paciente desarrolle resistencia al tratamiento. Las pacientes con puntuaciones de la OMS menores de 7 se consideran de bajo riesgo, y las pacientes con puntuaciones superiores a 6, se consideran de alto riesgo para desarrollar resistencia a los frmacos utilizados en el tratamiento. Las pacientes con enfermedad no metastsica (estadio I) y NTG metastsica de bajo riesgo (estadios II y III, y puntuacin <7) pueden ser tratados inicialmente y de forma exclusiva con quimioterapia, obtenindose unas tasas de curacin prximas al 80-90%. Por otro lado, las pacientes clasificadas como de alto riesgo de enfermedad metastsica (estadio IV y estadios II-III con puntuaciones mayores de 6), requieren habitualmente la administracin de varios frmacos quimioterpicos, radioterapia adyuvante y/o ciruga.1 Existe una evidencia creciente de que los pacientes con NTG de bajo riesgo que tienen una gran carga tumoral, presentan valores analticos de hCG superiores a 100.000 mUI/ml y/o puntuaciones en el pronstico de 5 o 6, que

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se asocian con un aumento de riesgo de la resistencia inicial a la quimioterapia, por lo que deben tratarse de entrada con varios frmacos combinados.12 El uso de la Clasificacin de la FIGO combinada con el sistema de puntuacin en segn el pronstico de la OMS, se ha convertido en la base adecuada para determinar la terapia ptima inicial que proporciona al paciente el mejor resultado con la mnima morbilidad. Cuadro 1 Estadios de la FIGO para neoplasia trofoblstica gestacional

Estadio I Enfermedad confinada a tero

Estadio II Enfermedad que se extiende fuera del tero, pero limitada a estructuras del aparato genital

Estadio III Enfermedad que se extiende a pulmones con o sin afectacin de estructuras del aparato genital

Estadio IV Otras localizaciones metastsicas

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Tabla 1 Sistema de puntuacin para determinar el riesgo basado en factores pronsticos (OMS)

Puntuacin

Factores pronsticos

Edad

<40

>39

Embarazo previo

Mola

Aborto

Embarazo a trmino

Intervalo (meses)

<4, >3

<7, >6

<13

>12

hCG srica pretratamiento

<103

103 a 104

104 a <105

>105

Tamao del tumor Incluyendo tero (cm)

3 a <5

>4

Metstasis

pulmn

rin, bazo

intestino

cerebro, hgado

N metstasis

14

58

>8

Primera lnea de QT

1 frmaco

2 frmacos

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TRATAMIENTO DE NTG DE BAJO RIESGO Las pacientes con enfermedad no metastsica (estadio 1) y de bajo riesgo metastsico de NTG (estadios II-III y puntuacin menor de 7), se deben tratar inicialmente con Metotrexate (MTX) en monoterapia o Actinomicina D (actD).13 Se han utilizado distinguidos protocolos de administracin que han dado resultados muy similares. La variabilidad en las tasas de remisin primarias est determinada por la dosis, los horarios y vas de administracin as como por los criterios de seleccin de las pacientes. En general los protocolos de administracin semanal por va intramuscular (im) y la administracin intravenosa (iv) intermitente de MTX, as como la administracin dos veces en semana de actD14, 15, han demostrado ser menos eficaces que los regmenes de administracin durante 5 das de MTX o actD, o el protocolo de administracin de MTX/cido flinico (AF) durante 8 das.16 A pesar de estas diferencias en las tasas de remisin primaria, todas las pacientes con NTG de bajo riesgo terminan curndose de su enfermedad, con preservacin de la fertilidad si lo desean. En el New England Trophoblastic Disease Center (NETDC), la pauta inicial de tratamiento consiste en el uso secuencial de MTX/AF durante 8 das o administracin de actD durante 5 das. En un estudio reciente, realizado en este mismo centro, se ha descubierto que el protocolo de administracin de MTX/AF durante 8 das, adems de ser el rgimen ms eficaz, es el ms rentable. La mayora de las pacientes se tratan inicialmente con MTX, dado que presenta menos efectos secundarios que la actD.17 La actD debe utilizarse como primera lnea teraputica en pacientes con enfermedad heptica previa o bien en aquellos que han presentado reacciones alrgicas o alteraciones hepticas secundarias al MTX, as como en las que son resistentes al mismo. A diferencia del MTX, que se puede administrar como se explic anteriormente, por va im o iv, la actD debe administrarse nicamente a travs de una vena adecuada, para reducir el riesgo de afectacin de los tejidos adyacentes por extravasacin. Los efectos secundarios ms molestos de la actD son la presencia de nuseas y vmitos severos (muy infrecuentes con el MTX), la cada del pelo y una erupcin acneiforme pruriginosa. El tratamiento usualmente se contina durante intervalos de 2 a 3 semanas hasta que el nivel de hCG sea indetectable. Tras la negativizacin de la hCG, se administran uno o dos ciclos de consolidacin en aquellas pacientes con estadio I que requieren una terapia secuencial o con varios frmacos quimioterpicos o en pacientes con NTG de bajo riesgo estadio II o estadio III metastsico. Por lo general no se aplica la terapia de consolidacin a pacientes
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en estadio I de la FIGO (enfermedad no metastsica) que respondieron por completo al tratamiento en monoterapia. En pacientes seleccionados que presentan un estadio I asociado a bajas puntuaciones (menos de 3), se deben vigilar de cerca los niveles de hCG tras el primer ciclo de quimioterapia, procediendo a la administracin de ciclos sucesivos slo si los niveles de hCG no disminuyen en un plazo de 18 das, si permanecen en meseta o si comienzan a elevarse. Si el nivel de hCG disminuye por debajo de 1 logaritmo, el paciente se considera que es relativamente resistente a ese medicamento, y, o bien se considera la administracin de un agente alternativo o se aumenta de la dosis del frmaco utilizado inicialmente sin llegar a producir toxicidad en la paciente. Cuando se objetiva la presencia de resistencia a MTX o actD, se debe realizar el protocolo de MAC (MTX, actD y ciclofosfamida) o bien iniciar el protocolo EMA/CO (etopsido, MTX, actD, ciclofosfamida y vincristina). Hay determinados factores que se asocian con la resistencia al tratamiento quimioterpico inicial con MTX, como son:

Niveles elevados de hCG previos al tratamiento. Embarazo previo no molar. Diagnstico clnico-patolgico de CCA. El uso de etopsido en pacientes con NTG se ha asociado con un aumento del riesgo de tumores secundarios como son la leucemia, el carcinoma de mama y el de colon y el melanoma. Por esta razn, se prefiere la terapia MAC para el tratamiento de pacientes con bajo riesgo de NTG, que se hacen resistentes a la monoterapia. Independientemente del protocolo de tratamiento utilizado, la quimioterapia debe continuarse hasta que el nivel de hCG sea indetectable, y si es necesario, administrar la terapia de consolidacin como se coment anteriormente. La histerectoma tambin debe considerarse cuando el tero presente una afectacin importante por el tumor, para prevenir o tratar hemorragias y perforaciones o por el riesgo de infeccin. En estas circunstancias, la ciruga puede acortar la duracin del tratamiento quimioterpico en pacientes con resistencia a la monoterapia. En resumen, las tasas de curacin para las NTG no metastsicas o las NTG de bajo grado, se aproxima al 100% con el uso de un solo agente quimioterpico (siendo de eleccin el MTX). El uso de las terapias combinadas se debe valorar en aquellos tumores resistentes a la monoterapia. Aproximadamente el 10-30% de pacientes de bajo riesgo, desarrollan resistencia al agente inicial utilizado y por tanto requieren la administracin de un segundo frmaco, y entre el 15-20% requiere finalmente la utilizacin de terapias combinadas, con o sin
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histerectoma, para lograr la remisin de la enfermedad. Los pacientes que ms habitualmente se hacen resistentes a la monoterapia son aquellos que presentan puntuaciones de riesgo ms elevadas. TRATAMIENTO DE NTG DE ALTO RIESGO Las pacientes con alto riesgo de NTG metastsica (estadio IV y estadios II-III con puntuacin de> 6) deben tratarse inicialmente con poli-quimioterapia con o sin radioterapia adyuvante y/o ciruga. Durante los aos 70 y 80, la lnea de tratamiento de primera eleccin fue la terapia MAC, que logr tasas de curacin en este grupo de pacientes del 50% al 71%.18 En la dcada de los 80, se vio que el etopsido era un agente muy eficaz para el tratamiento de la NTG utilizado en monoterapia en pacientes de bajo riesgo19, y en combinacin con otros agentes en el protocolo EMA/CO. En la actualidad la terapia de eleccin en pacientes con un alto riesgo metastsico es la EMA/CO, con una tasa de remisin de hasta el 80-90%. En las pacientes con NTG de alto riesgo, las tasas ptimas de curacin se obtienen mediante la administracin intensiva de quimioterapia en intervalos de 2-3 semanas. Las pautas generalmente son bien toleradas, aunque pueden producir toxicidad a nivel medular, renal y heptica, por lo que deben realizarse analticas de control previas a la administracin de cada ciclo. Las pacientes que desarrollan resistencia al rgimen EMA/CO se pueden tratar con EMA/EP, que sustituye la ciclofosfamida y la vincristina en el da 8 por cisplatino o carboplatino y etoposido.20 Al contrario de lo que ocurre en pacientes de bajo riesgo, en las de alto riesgo es necesario continuar el tratamiento quimioterpico al menos 2-3 semanas sucesivas a la negativizacin de la hCG, a fin de reducir la probabilidad de recada. MANEJO DE LAS METSTASIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Cuando aparecen metstasis cerebrales, se debe realizar la irradiacin de las mismas o la extirpacin quirrgica con radioterapia esterotxica en pacientes seleccionados, generalmente al inicio de la quimioterapia sistmica. Durante la radioterapia, es aconsejable aumentar la dosis de infusin de MTX con AF para facilitar el paso del frmaco a travs de la barrera hematoenceflica.

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Una alternativa a la irradiacin cerebral, sera la escisin quirrgica, sobre todo en aquellas pacientes con lesiones nicas de localizacin perifrica.21 MANEJO DE LAS METSTASIS PULMONARES La ciruga tambin se trata de un complemento importante a la quimioterapia en el tratamiento de ndulos pulmonares aislados, sobre todo si aparece resistencia al tratamiento quimioterpico. La reseccin pulmonar, nos va a permitir establecer el diagnstico de NTG en los casos en los que sea necesario, como puede ocurrir en aquellas pacientes con una concentracin srica elevada de hCG sin antecedente de embarazo reciente. No obstante slo se realizar en casos seleccionados, ya que la mayora de las lesiones pulmonares responden con xito al tratamiento con quimioterapia. MANEJO DE LAS METSTASIS HEPTICAS El tratamiento quimioterpico como terapia nica acta de forma eficaz sobre las metstasis hepticas, a pesar de que la afectacin heptica se trata de la enfermedad metastsica ms grave en las NTG. La intervencin quirrgica se limita a los pacientes con hemorragia aguda o con lesiones perifricas resistentes al tratamiento mdico. La embolizacin tambin puede ser eficaz en el control de la hemorragia, aunque no se emplea para el tratamiento de las metstasis resistentes al tratamiento quimioterpico.22 MANEJO DE LAS NTG RECURRENTES Y QUIMIORRESISTENTES La enfermedad quimiorresistente ocurre ms frecuentemente en pacientes con NTG en estadio IV o estadio III de alto riesgo. A pesar del uso de las distintas modalidades del tratamiento primario, hasta el 40% de las pacientes tienen una respuesta incompleta a la quimioterapia de primera lnea o presentan una recada pasado un tiempo de la remisin.23 La mayora de estas pacientes presentan metstasis en distintas localizaciones adems de a nivel pulmonar, pelvis o vagina, y muchas de ellas han realizado un tratamiento quimioterpico previo que no es el adecuado. Cuando aparece una recada o la NTG desarrolla resistencia a los distintos agentes quimioterpicos, deben someterse a una nueva estatificacin a fin de determinar la localizacin de las posibles metstasis y la viabilidad de la reseccin quirrgica o el uso de radioterapia. El uso del PET puede ser til en
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la deteccin de metstasis ocultas o de otra localizacin. Mutch y cols24 determinaron que las tasas de recurrencia alcanzaban hasta el 13% en pacientes con enfermedad de alto riesgo. El NETDC por su parte determin unas tasas de recurrencia del 2,9% en el estadio I, del 8,3% en el estadio II, del 4,2% en el estadio III y hasta un 9,1% en el estadio IV.25 Se han determinado varias lneas de tratamiento capaces de inducir la remisin en casos seleccionados adems del rgimen EMA/EP. As se han desarrollado alternativas como las siguientes: Paclitaxel-etopsido-cisplatino (TP/TE) Floxuridina 5-fluoracilo en combinacin con actD Cisplatino, vinblastina y bleomicina (PVB) Iofosfamida-paclitaxel

Dado que el nmero de pacientes con resistencia franca al tratamiento es pequeo, se necesitan ms estudios para determinar el grado exacto de eficacia de las distintas lneas teraputicas alternativas. En resumen, se pueden alcanzar tasas de curacin para NTG de hasta el 8090% con la utilizacin de una terapia intensiva multimodal, con el tratamiento quimioterpico con EMA/CO en conjuncin con el tratamiento radioterpico y/o quirrgico cuando est indicado. La utilizacin de una terapia de rescate, mediante la combinacin de frmacos que contienen platino tales como EMA/EP, a menudo en conjuncin con la reseccin quirrgica de las localizaciones resistentes, se traducir en la curacin de la mayora de los pacientes de alto riesgo y enfermedad resistente. Incluso en los pacientes con afectacin cerebral, heptica y gastrointestinal presentan una tasa de supervivencia del 75%, el 73% y el 50% respectivamente.25 MANEJO DE LAS COMPLICACIONES Las pacientes con NTG pueden presentar complicaciones relacionadas con su enfermedad, que pueden precisar un tratamiento urgente, incluyendo la intervencin quirrgica o radiolgica. La complicacin ms habitual es el sangrado uterino o de las localizaciones de asentamiento de las metstasis, pudiendo ser necesaria la realizacin de una histerectoma para controlar el sangrado profuso o en determinadas ocasiones la presencia de sepsis.26

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Las pacientes que desean la preservacin de la fertilidad y estn hemodinmicamente estables, pueden ser candidatas para la embolizacin de la arteria uterina.22 Cuando se objetivan metstasis vaginales no se debe tomar biopsia, ya que estn muy vascularizadas y pueden sangrar de forma profusa. Cuando no se puede controlar la hemorragia con medidas como el taponamiento, se puede realizar la embolizacin de los vasos plvicos o la escisin local amplia. El sangrado de las metstasis hepticas puede resultar ms problemtico, pudiendo requerir de forma conjunta la escisin de las mismas junto con la oclusin selectiva de la arteria heptica. MANEJO DEL TTSP Y TTE Las pacientes con diagnstico de TTSP o TTE, presentan un manejo similar. La histerectoma es el tratamiento de primera eleccin en la enfermedad metastsica ya que estas neoplasias son relativamente quimiorresistentes. Durante la ciruga se debe realizar tambin una linfadenectoma plvica, puesto que, a diferencia del CCA, estos tumores pueden propagarse a travs del sistema linftico. La tasa de supervivencia para las pacientes con enfermedad no metastsica tratadas mediante la realizacin de histerectoma por s sola es aproximadamente del 100%. Las pacientes con enfermedad metastsica pueden conseguir la remisin completa con quimioterapia intensiva, sobre todo cuando el diagnstico se realiza tras los 4 primeros aos del embarazo anterior.27 Los factores de riesgo para enfermedad metastsica en pacientes con TTSP, incluyen: Intervalo de ms de dos aos desde el embarazo anterior. Invasin miometrial profunda. Necrosis tumoral. Recuento mittico de ms de 6 a 10 campos de alta potencia.

El tratamiento quimioterpico de eleccin en la actualidad son regmenes que contienen platino, tales como EMA/EP, con tasas de supervivencia cercanas al 50-60%.28 SEGUIMIENTO DE LAS NTG Tras alcanzar 3 semanas consecutivas con niveles de hCG indetectables y completar el tratamiento quimioterpico, se deben realizar determinaciones

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mensuales de hCG, antes de que la paciente pueda quedarse de nuevo embarazada: Durante 12 meses en pacientes con NTG en estadio I-III. Durante 24 meses en pacientes con NTG en estadio IV.

El riesgo de recada oscila en torno al 3-9% en el primer ao despus de completar la terapia. Despus de este perodo de tiempo, la recada es poco habitual. Se llevarn a cabo exploraciones ginecolgicas cada 3 meses, durante el perodo de seguimiento de los niveles de hCG. La paciente deber utilizar un mtodo anticonceptivo eficaz obligatoriamente durante el tratamiento y durante los 12 (o 24) meses de seguimiento tras la quimioterapia, preferiblemente con anticonceptivos orales. El uso de dispositivos intrauterinos est contraindicado hasta que la hCG sea indetectable. PERSISTENCIA DE BAJOS NIVELES DE HCG (NTG QUIESCENTE) Hay un subgrupo de pacientes con antecedentes de NTG o embarazo molar, en las que los niveles de hCG permanecen en meseta, a niveles muy bajos durante varias semanas o varios meses. Normalmente en este grupo de pacientes no se encuentran metstasis. La hCG est presente, pero predominantemente presentan la forma de hCG no hiperglicosilada.110 Esta situacin se denomina NTG quiescente, y el mantenimiento de la hCG se debe a la presencia de tejido trofoblstico resistente a la quimioterapia. En la mayora de estas pacientes, el nivel de hCG acaba hacindose indetectable de forma espontnea. No obstante se requiere un seguimiento estrecho puesto que hasta un 6-19% de las pacientes con NTG quiescente, con el tiempo desarrollarn enfermedad activa, lo cual se determina por el aumento de los niveles de hCG (ahora con un alto porcentaje de la forma hiperglicosilada de la hormona). Adems de la persistencia de los niveles bajos de hCG, en ocasiones las pacientes presentan niveles elevados de hCG, sin antecedente claro de embarazo. La falsa elevacin de los niveles de hCG se debe a distintas circunstancias como el aumento de anticuerpos heterfilos circulantes o el aumento de la reaccin cruzada de los niveles de hormona luteinizante (LH) en mujeres perimenopusicas o menopusicas. La desaparicin de la hCG en estas circunstancias puede conseguirse con la administracin de anticonceptivos orales.29

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EXPERIENCIA EN EMBARAZOS POSTERIORES La preocupacin ms comn que refieren las pacientes cuando se les diagnostica un embarazo molar o una NTG, es la repercusin sobre su fertilidad y sobre embarazos posteriores. Las pacientes con antecedentes de embarazo molar, tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo embarazo molar30 aunque pueden presentar resultados reproductivos normales en embarazos siguientes. Este aumento del riesgo, puede ocurrir incluso con una pareja distinta, lo que sugiere que el vulo es la clave de la enfermedad. Los datos reportados a cerca de embarazos posteriores en mujeres con NTG tratada con quimioterapia en distintas series de casos, son comparables a la poblacin general excepto por el aumento de riesgo de muertes fetales.30 La tasa de infertilidad secundaria oscila en torno al 7%. Woolas y cols determinaron que no existe diferencia en cuanto a las tasas de concepcin o resultados perinatales entre las pacientes tratadas con un solo agente quimioterpico, o las pacientes tratadas con varios frmacos.31 En un 1-2% de los casos, puede aparecer otra ETG en un embarazo posterior, por lo que se recomienda realizar una ecografa a las 10 semanas para asegurar el desarrollo normal del feto. En el caso de que se produzcan abortos posteriores ser necesario el anlisis anatomopatolgico detallado de los restos abortivos. Del mismo modo, debern revisarse las placentas de embarazos posteriores, y en el caso de encontrar zonas anormales, realizar un anlisis anatomo-patolgico de estas. Asimismo se debe determinar la hCG srica a las 6 semanas del parto en embarazos subsiguientes, comprobando que es indetectable. Hay que considerar la presencia de un CCA en pacientes con antecedentes de embarazo molar o NTG que presentan sangrado inusual o signos de enfermedad metastsica, tras un embarazo a trmino o un aborto involuntario. Ocasionalmente las pacientes se quedan embarazadas antes de que transcurran los 12 meses de seguimiento recomendados. Cuando se vuelven a elevar los niveles de hCG la realizacin de un examen ecogrfico, permitir distinguir entre una gestacin incipiente o una recidiva de la enfermedad. Matsui y cols demostraron que los embarazos que tienen lugar dentro de los 6 meses siguientes a la negativizacin de la hCG, presentan un mayor riesgo de abortos espontneos y muertes fetales, as como de embarazos molares.32

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