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Leishmanioses

Date de cration du document : 2008 2009

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Table des matires

* Introduction ................................................................................................................................ 1 1 Agent pathogne........................................................................................................................... 1 1 . 1 Morphologie et biologie.......................................................................................................1 1 . 1 . 1 Les amastigotes.......................................................................................................... 1 1 . 1 . 2 Les promastigotes...................................................................................................... 1 2 Epidmiologie............................................................................................................................... 2 2 . 1 Cycle biologique et transmission........................................................................................1 2 . 1 . 1 Le cycle biologique.....................................................................................................1 2 . 1 . 2 Transmission.............................................................................................................. 1 2 . 2 Rpartition gographique................................................................................................... 1 3 Diagnostic clinique des leishmanioses viscrales....................................................................... 3 3 . 1 Leishmaniose viscrale zoonotique.................................................................................... 1 3 . 1 . 1 Agent tiologique....................................................................................................... 1 3 . 1 . 2 Epidmiologie.............................................................................................................1 3 . 1 . 3 Expression clinique....................................................................................................1 4 Diagnostic biologique des leishmanioses viscrales...................................................................4 4 . 1 Arguments biologiques de prsomption............................................................................ 1 4 . 2 Arguments srologiques de confirmation..........................................................................1 4 . 3 Arguments parasitologiques de certitude..........................................................................1 4 . 4 Arguments biomolculaires................................................................................................ 1 5 Traitement des leishmanioses viscrales.................................................................................... 5 5 . 1 L antimoine pentavalent................................................................................................... 1 5 . 2 L amphotricine B (dsoxycholate) .................................................................................1 5 . 3 L amphotricine B (formulations lipidiques) .................................................................1 5 . 4 La miltfosine.......................................................................................................................1 5 . 5 Les autres antileishmaniens ...............................................................................................1

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5 . 6 Evaluation de la thrapeutique.......................................................................................... 1 6 Diagnostic des leishmanioses cutanes et cutano-muqueuses.................................................6 6 . 1 Selon la localisation clinique on distingue......................................................................... 1 6 . 2 Selon les modalits pidmiologiques de transmission.................................................... 1 6 . 3 L argumentaire clinique................................................................................................... 1 6 . 4 Le diagnostic biologique..................................................................................................... 1

OBJECTIFS
ENC :

Connatre les lments pidmiologiques,cliniques et biologiques qui doivent faire voquer une leishmaniose viscrale. Connatre le ou les prlvement(s) raliser pour obtenir un diagnostic de leishmaniose viscrale. Connatre les principes du traitement d'une leishmaniose viscrale. Savoir voquer une leishmaniose cutane (ou cutano-muqueuse), une larva migrans cutane, une larva currens ou une filariose devant une lsion cutane (ou cutano-muqueuse).

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INTRODUCTION
Ce sont des affections causes par diffrentes espces de protozoaires flagells (Kinetoplastidae) du genre Leishmania. Elles sont viscrales (LV), cutanes localises (LCL), cutanes diffuses (LCD), cutano-muqueuses (LCM). La transmission en est assure par de petits diptres hmatophages, les phlbotomes.

I
I.1

AGENT PATHOGNE
MORPHOLOGIE ET BIOLOGIE Le parasite est dimorphique, amastigotes intramacrophagiques chez les htes vertbrs dont lhomme et promastigotes libres dans lintestin du phlbotome. I.1.1 Les amastigotes
Figure 1 : Amastigotes de leishmanies dans des macrophages.

Ovodes, ils mesurent seulement 2 5 et prsentent en microscopie optique aprs coloration panoptique de routine (MGG) deux inclusions pourpres juxtaposes caractristiques : le noyau, arrondi, et le kintoplaste en btonnet plus sombre. Ils se multiplient par scissiparit dans la ou les vacuoles parasitophores dans le cytoplasme des macrophages, librs par rupture du macrophage, ils sont phagocyts et voluent dans dautres macrophages. I.I.2. Les promastigotes
Figure 2 : Promastigotes de leishmanies en culture

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En culture entre 24 28C, sur milieu NNN (Novy, McNeal, Nicolle) ou dautres, les amastigotes se transforment en promastigotes comme dans lintestin du vecteur. Pendant la phase de culture exponentielle les promastigotes dits procycliques se multiplient par scissiparit longitudinale.
Figure 3 : Rosette de promastigotes procycliques en culture

Quand la culture atteint son plateau la majorit a volu en promastigotes mtacyliques qui sont seuls infectieux pour les macrophages mais qui ne se multiplient plus moins quils ne soient phagocyts et nvoluent en amastigotes.
Identification spcifique : La morphologie, lexpression clinique et la rpartition gographique sont trs peu contributives. Aprs culture on dtermine (dans des centres de rfrence dont celui de Montpellier) le zymodme : profil lectrophortique de 15 isoenzymes du parasite. Les zymodmes proches sont regroups en espces. La dnomination des zymodmes fait lobjet daccords internationaux, les 3 lettres MON (pour Montpellier) suivi dun N dordre de 1 plus de 200, fonction de la chronologie de la caractrisation. Exemple : dans le sud de la France le zymodme le plus reprsent est MON1, il fait partie de lespce Leishmania infantum. Lanalyse biomolculaire est une alternative plus rcente.

Electrophorgramme de l'un des isoenzymes pour l'identification du zymodme de diffrents souches de leishmanies.

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II EPIDMIOLOGIE
II.1 CYCLE BIOLOGIQUE ET TRANSMISSION II.1.1 Le cycle biologique Il se droule entre deux htes, un vertbr (homme, chien, rongeur.) et un insecte vecteur, le phlbotome.
Figure 4 : Phlbotomus perniciosus femelle gorge dans son cadre naturel des environs de Nice

Les amastigotes du vertbr sont ingrs par le phlbotome femelle avec son repas sanguin ; ils se multiplient sous forme de promastigotes procycliques dans lintestin moyen, voluent en promastigotes mtacycliques infectieux obstruant la cavit buccale de linsecte. Ces derniers sont rgurgits lors du repas sanguin suivant sur un hte favorable. Ils sont phagocyts par les macrophages du vertbr, voluent en amastigotes. Ceux-ci rsistent lenvironnement hostile du phagolysosome et sy multiplient.

II.1.2 Transmission 2.1.2.1. Vectorielle Cest la plus importante, la prsence du phlbotome conditionnant la rpartition de la maladie. 2.1.2.2. Les autres modes Chez les toxicomanes la transmission par change de seringue a t dmontre. Les voies transfusionnelle et congnitale jouent un rle minime. II.2 RPARTITION GOGRAPHIQUE Cest une parasitose des zones intertropicales (hormis lOcanie) et tempres chaudes, signale dans 88 pays rpartis en 5 foyers :
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- Support de Cours (Version PDF) Figure 5 : Rpartition gographique des leishmanioses

Mditerranen, chinois, indien, africain et centre- et sud- amricain. La prvalence de la maladie est estime 12 millions et lincidence 2 millions (1.5 millions de leishmanioses cutanes dont 90% en Algrie, Afghanistan, Arabie Saoudite, Brsil, Iran, Prou, Syrie et 500.000 leishmanioses viscrales dont 90% au Bangladesh, Brsil, Inde, Npal, Soudan). LEurope du sud fait partie du foyer mditerranen dans la partie occidentale et septentrionale duquel on ne rencontre que Leishmania infantum dont le rservoir principal est le chien. Chez lhomme, la leishmaniose viscrale mditerranenne y est lexpression clinique dominante. Lincidence des leishmanioses autochtones dclare en France au Centre National de Rfrence des Leishmanioses tait en 1999 et 2000 de 22 et 30 cas pour les LV et de 1 et 0 pour les LCL. Ces donnes sont modestes compares : aux 300000 cas de LV au Bihar entre 1977 et 1980 (mortalit 2%), aux 100000 morts par LV au Soudan entre 1989 et 1994, les milliers de cas de LCL actuellement Kaboul.

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III DIAGNOSTIC CLINIQUE DES LEISHMANIOSES VISCRALES

Deux entits nosologiques diffrent par leur agent tiologique, leur pidmiologie, leur expression clinique, leur degr de chimiorsistance. Mme si on estime que le portage asymptomatique est 30 100 fois plus frquent que la maladie patente, il faut souligner paradoxalement que cette dernire, dans les 2 cas, est mortelle en labsence de contrle thrapeutique. Dans le dclenchement de la maladie interviennent des facteurs qui ne sont pas tous bien lucids, immunodficience dorigine virale, iatrognique, ou nutritionnelle, fond gntique de lhte, virulence de la souche parasitaire. La coinfection avec le VIH a fait plus 1500 cas en Europe avant la trithrapie antirtrovirale. Cest un problme mergeant grave dans lest de la pninsule indienne, lest africain et le Brsil. III.1 LEISHMANIOSE VISCRALE ZOONOTIQUE III.1.1 Agent tiologique Cest Leishmania infantum. Il est parfois dnomm L. chagasi en Amrique latine, espce tombe en synonymie avec la premire. III.1.2. Epidmiologie Les cas humains sont sporadiques. Le rservoir principal est le chien.
Figure 6 : Chiens leishmaniens : tat cachectique, squamosis, ulcration de la truffe, onychogriffose

Ils sont rpartis sur le pourtour mditerranen (au sens trs large, du Portugal aux confins des Indes), certaines provinces chinoises, lAmrique latine (surtout le Nordeste brsilien). La prpondrance infantile historique nest plus, notamment en France, par contre le caractre opportuniste (li limmunodpression) de la maladie est plus en plus net.

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III.1.3. Expression clinique 3.1.3.1. Incubation : Elle est de plusieurs mois plusieurs annes (voire infinie) 3.1.3.2. Tableau typique du jeune enfant : Il met plusieurs semaines se constituer avec un trpied symptomatique : fivre folle irrgulire dans la journe et dun jour lautre, pleur cireuse tmoin de lanmie et splnomgalie pouvant dpasser lombilic. L'hpatomgalie est moins frquente et les adnopathies sont exceptionnelles. 3.1.3.3. Autres tableaux : Ils sont dissocis, pauci-symptomatiques chez ladulte, ou avec des localisations inhabituelles (digestives, cutanes, muqueuses, pleuro-pulmonaires) chez le siden. 3.1.3.4. Diagnostic diffrentiel : Il se pose principalement avec les hmopathies. 3.1.3.5. Evolution : Sans traitement elle est fatale (cachexie terme dun amaigrissement de plus en plus marqu, infections intercurrentes).
Figure 7 : Aspect clinique d'un enfant atteint de leishmaniose

Agent tiologique : Cest Leishmania donovani. Epidmiologie : La maladie est endmique avec des pousses pidmiques. Le rservoir est humain. Les zones dendmie sont le nord-est du continent indien (centr sur le Bihar), le Npal, le Soudan, lEthiopie, dautres provinces chinoises. Cest une maladie de ladulte jeune. Linquitude actuelle, en plus de lextension de la coinfection avec le VIH est la progression de la rsistance aux drivs stibis (plus de 60% en Inde) Expression clinique et volution : Elle diffre de la LVZ par une frquence plus grande dadnopathies et surtout lexistence de signes cutans : pigmentation bistre plus marque en zones dcouvertes (Kala azar = fivre noire en sanscrit), maculopapules hypo ou hyperpigmentes, nodules dermiques. Ces deux derniers types de lsions peuvent apparatre au cours de la maladie ou quelque mois ou annes aprs la gurison clinique apparente (PKDL, post kala azar dermal leishmaniasis).
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IV DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DES LEISHMANIOSES VISCRALES

IV.1 ARGUMENTS BIOLOGIQUES DE PRSOMPTION 4.1.1. Pancytopnie Lanmie normochrome argnrative apparat dabord. La leucopnie intresse surtout les granulocytes. La thrombopnie est plus tardive. 4.1.2. Hypergammaglobulinmie Elle est polyclonale et saccompagne dhypoalbuminmie. Le dsquilibre protique est lorigine de la positivit de lhistorique raction de formolglification. 4.1.3. Syndrome inflammatoire La vitesse de sdimentation est de plus de 100 mm la 1re heure. Les marqueurs protiques de linflammation sont augments. IV.2 ARGUMENTS SROLOGIQUES DE CONFIRMATION 4.2.1. Recherche danticorps Dans ce contexte clinique les nombreuses techniques disponibles ont une excellente sensibilit et spcificit variable. Quatre mritent une mention particulire, l'immunofluorescence, le DAT (Direct Agglutination Test), la bandelette dimmunochromatographie lantigne rK39 faciles pratiquer dans les zones endmiques recules dune part et limmunoempreinte, moins rustique, trs sensible et permettant de distinguer malades et porteurs asymptomatiques dautre part. 4.2.2. Recherche dantignes Un test en permet la recherche dans les urines, avec une bonne spcificit mais une mdiocre sensibilit (KAtex). IV.3 ARGUMENTS PARASITOLOGIQUES DE CERTITUDE Mme si sa sensibilit nest pas parfaite, il est encore indispensable de le tenter, pour la certitude diagnostique, la possibilit de cultiver la souche en vue de son identification prcise et dventuels test de sensibilit in vitro aux antileishmaniens.

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4.3.1. Les prlvements Ils sont invasifs (ponction sternale, ponction ou biopsie de crte iliaque, ponction splnique en milieu de tradition anglo-saxonne, ). Chez le siden, ou dans la LVA, la parasitmie tant plus importante, la recherche dans le sang peut suffire (leuco-cytocentrifugation). 4.3.2. Les modalits techniques La recherche microscopique sur frottis aprs coloration panoptique en est la premire tape. La demande doit tre prcise, les amastigotes pouvant tre trs rares et la lecture dautant plus prolonge. Une partie du prlvement prlev sur citrate de sodium pourra faire lobjet de culture sur milieux spciaux (NNN, Schneider, RPMI, MEM) et exceptionnellement dune inoculation au hamster. Les dlais de rponse varient d1 4 semaines pour la culture, plusieurs mois pour le hamster. IV.4 ARGUMENTS BIOMOLCULAIRES Lamplification gnique est de pratique de plus en plus courante. Le gain de sensibilit quelle apporte en autorise la ralisation sur le sang priphrique voire sur du srum. Le choix de la cible amplifier dpend de la sensibilit et du degr de spcificit dont on a besoin. Avec certaines cibles on peut dtecter de faibles parasitmies transitoires chez des porteurs asymptomatiques.

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V TRAITEMENT DES LEISHMANIOSES VISCRALES

V.1 L'ANTIMOINE PENTAVALENT Les produits disponibles : Lion Sb5+ est le principe actif du Glucantime et du Pentostam. Modalits du traitement : Par voie sous-cutane, intramusculaire ou intraveineuse, la posologie est de 20 mg/kg/jour de Sb5+ pendant 4 semaines. Avantages et inconvnients : Traitement conventionnel, peu onreux par lui-mme mais obligeant une hospitalisation pendant toute sa dure en raison de sa toxicit cardiaque (conduction ventriculaire), rnale et pancratique. Cest le traitement de premire intention dans les zones dendmie faibles revenus. La frquence de la rsistance dans certaines de ces zones est trs proccupante. V.2 L'AMPHOTRICINE B (DSOXYCHOLATE) Cest la Fungizone, administre en perfusions lentes souvent mal tolres de 0,6 1 mg/kg un jour sur deux pendant 3 4 semaines. Bien que toxique pour la fonction rnale, du fait de son prix abordable, cest lune des solutions au problme de la stibiorsistance. V.3 L'AMPHOTRICINE B (FORMULATIONS LIPIDIQUES) La forme liposomale est la plus utilise (Ambisome). Un des protocoles propos est dune perfusion quotidienne de 4 mg/kg pendant 5 jours et le 10me jour. La tolrance, notamment rnale, est incomparablement meilleure que celle du dsoxycholate. En Europe la moindre dure dhospitalisation compense le prix trs lev du mdicament ; cela tend devenir le traitement de premire intention. V.4 LA MILTFOSINE Cest le premier antileishmanien actif par voie orale (2,5 mg/kg pendant 28 jours). Son autorisation de mise sur le march est effective en Inde (Impavido). Cest une autre solution la stibiorsistance mais la molcule est abortive et tratogne. V.5 LES AUTRES ANTILEISHMANIENS Parmi eux est actuellement value la paromomycine (aminosidine) en association avec les antimonis.

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V.6 EVALUATION DE LA THRAPEUTIQUE La fivre et les marqueurs de linflammation cdent en quelques jours. La normalisation des lignes sanguines et du volume de la rate est plus tardive. Lintra-dermo-raction la leishmanine (non disponible en France), ngative pendant la phase clinique, ne se positive quaprs plusieurs mois.

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VI DIAGNOSTIC DES LEISHMANIOSES CUTANES ET CUTANOMUQUEUSES

VI.1 SELON LA LOCALISATION CLINIQUE ON DISTINGUE 6.1.1. Leishmanioses Cutanes Localises (LCL) Ce sont le bouton dOrient et autres dnominations vernaculaires en Afrique et Asie mridionale, le Pian-bois en Guyane, lUta dans les valles andines, lulcre des chiclros en Amrique centrale...
Figure 8 : Ulcre des chicleros

Elles sont dues diffrents espces, L. tropica, L. major, L. guyanensis, L. peruviana, L. mexicanaet en Mditerrane occidentale L. infantum. 6.1.2. Leishmanioses Cutano-Muqueuses Elle sont surtout le fait de L. braziliensis : dans un faible pourcentage des cas, aprs involution dune LCL, des localisations muqueuses surviennent au niveau du nasopharynx, aboutissant de spectaculaires et gravissimes destructions du massif facial (espundia).
Figure 9 : Espundia

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- Support de Cours (Version PDF) (L. braziliensis)

6.1.3. Leishmanioses Cutanes Diffuses Elles sont peu frquentes, dues L. amazonensis en Amrique du Sud et L. aethiopica en Afrique de lEst.
Figure 10 : Leishmaniose cutane diffuse

Saccompagnant dun tat anergique les lsions sont florides et riches en parasites. VI.2 SELON LES MODALITS PIDMIOLOGIQUES DE TRANSMISSION 6.2.1. Les leishmanioses cutanes de lancien monde 6.2.1.1. Leishmanioses anthroponotiques Lagent en est L. tropica, il ny a pas de rservoir animal et la transmission est urbaine (grandes agglomrations du Moyen-Orient) 6.2.1.2. Leishmanioses zoonotiques Lagent en est L. major, les rservoirs sont diffrents rongeurs et la transmission est rurale. 6.2.2. Les leishmanioses cutanes du nouveau monde Elles sont zoonotiques, avec selon les espces des rservoirs aussi divers que rongeurs, dents, marsupiaux

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VI.3 L'ARGUMENTAIRE CLINIQUE Mme si lulcration cratriforme et croteuse est le type de lsion le plus frquent, laspect clinique nest pas toujours univoque,
Figure 11 : Bouton d'Orient - aspect ulcro-crouteux

Figure 12 : Leishmaniose cutane - lupode

Figure 13 : Leishmaniose cutane - pseudo-impitigineux

Figure 14 : Leishmaniose cutane - nodulo-papuleux

certaines formes cutanes prsentent une extension lymphatique

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- Support de Cours (Version PDF) Figure 15 : Leishmaniose cutane avec extension lymphatique - pseudo-sporothricosique

Les critres orientant le diagnostic tiologique sont : - le contexte pidmiologique - la localisation unique ou multiple en zone dcouverte accessible au phlbotome - lvolution lente et la persistance prolonge sur plusieurs mois voire annes vers une cicatrisation pouvant poser des problmes esthtiques et sociaux. VI.4 LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Il est souhaitable de mettre en vidence des amastigotes dans les lsions par lexamen microscopique (plus facilement sur appositions ou frottis que sur coupes histologiques), culture sur milieux appropris, ou par PCR (et exceptionnellement par inoculation au hamster). La ralisation du prlvement est plutt confier au biologiste : produits de grattage des bords de lulcration, ponction-aspiration et/ou biopsie au punch en zone non ulcre. Les deux derniers sont seuls utilisables pour la culture. La densit parasitaire diminue avec lge des lsions. Sur le plan srologique, la seule technique qui pourrait prsenter un intrt est limmunoempreinte.
Quelques donnes sur le traitement des leishmanioses cutanes Bien que lvolution, sauf exceptions, se fasse spontanment vers la gurison, un traitement est propos pour raccourcir lvolution, minimiser les squelles et rduire le risque de LCM si le responsable est L. braziliensis. Sont envisageables en fonction du contexte pidmiologique, du nombre, de la localisation des lsions, du parasite responsable : - Injections intralsionnelles de drivs antimonis - Traitements topiques base de paromomycine - Traitements parentraux par antimonis, pentamidine, formes lipidiques damphotricine, antifongiques triazols. - Traitements physiques : cryo- ou thermothrapie. Mesures prophylactiques contre les leishmanioses Actions sur les rservoirs : Latteinte des rservoirs sauvages est illusoire. Les campagnes dlimination des chiens porteurs nont quune efficacit transitoire. Actions contre les vecteurs : Elles sont plus efficaces : pulvrisations domiciliaires et pri-domiciliaires de pyrthrinodes de synthse, port de colliers insecticides chez le chien, vtements protecteurs longs, moustiquaires imprgnes de pyrthrinodes.

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