resistentes a este frmaco.

FRMACOS De la misma ANTIFNGICOS manera, se ha o%servado una disminucin de la El tratamiento sensi%ilidad a anfotericina antifngico ha B en sufrido algunas una cepas radical de transformacin Candida guilliermondii, a lo largoCandida de los ltimos glabrata, aos. Durante mucho Candida !rusei, tiempo, Candida este lusitaniae tratamiento y Candida ha sido rugosa" propiedad -a resistencia exclusiva de a este los frmacos compuesto anfotericina se ha B y 5 fluorocitosina asociado a alteraciones !flucitosina, de los esterles 5 "#$,de los mem%rana, cuales eran generalmente txicos y resulta%an por reduccin dif&ciles dede la utili'ar. En la actualidad, el tratamiento concentracin de ergosterol. de las micosis ha evolucionado gracias a la introduccin de nuevos frmacos conB ,nfotericina actividad se distri%uye sist(mica ampliamente y nuevasen formulaciones diversos te0idos de compuestos y rganos, como anteriores el h&gado, )ue aportan el %a'o, el una eficacia rin, la m(dula compara%le, sea y elsi pulmn. no superior, , pesar y una de toxicidad )ue tan slo significativamente alcan'a concentraciones menor. insignificantes El cap&tulo en el l&)uido actual cefalorra)u&deo, revisar los el frmacos frmaco antifngicos suele disponer disponi%les, de eficacia tanto en el sist(micos tratamiento como de las tpicos !ta%la *$. micosis )ue +e afectan descri%irn al sistema diversos nervioso aspectos, central. como +e suconsidera espectro, )ue su potencia, posee actividad su modo fungicida de accin frente y sus indicaciones a casi todos los cl&nicas hongos. de utili'acin como agentes terap(uticos. ,simismo, se explicarn los mecanismos de resistencia y los m(todos de determinacin in vitro de la sensi%ilidad y la resistencia 4a%la *5 "rmacos de los antifngicos hongossist(micos a los compuestos y tpicos utili'ados comerciali'ados. actualmente o en fase de desarrollo -a Antifn terminolog&a ico empleada V!a se resume Mecani"#o en el cuadro $e acci%n * y la Co#entario" figura *. ANTIFNGICOS A&i&a#ina" CON ACTIVIDAD SISTMICA 4pica 4er%inafina posee un 7nhi%icin de escualeno 6aftifina POLIENOS espectro .ral, tpica muy amplio y epoxidasa 4er%inafina Anfotericina B y sus formulaciones lip&dicas son antifngicos del grupo de los macrlidos polienos acta de forma sin(rgica y se emplean en el tratamiento de las graves potencialmente mortales !v(ase ta%la *$. conmicosis otros antifngicos .tro polieno, nistatina, se emplea como agente tpico. +e ha desarrollado una formulacin lip&dica Anti#eta'o&ito" +e emplea en com%inacin de nistatina de su uso sist(mico, si %ien se encuentra "lucitosina .ral 7nhi%icin de s&ntesis de en fase de investigacin. con anfotericina B y an flucona'ol9 su toxicidad y la -a estructura %sica de los polienos se compone de un gran anillo lactnico con una cadena ,D6 y ,86 resistencia secundaria son lipof&lica r&gida )ue contiene entre tres y siete enlaces do%les, y una porcin hidrof&lica flexi%le pro%lemticas )ue porta un nmero varia%le de grupos hidroxilo !figura /$.
I#i$a(o&e" :etocona'ol un en'imas lanosterol :etocona'ol, %ifona'ol, .ral, tpica tiene 7nhi%e ,nfotericina B contiene siete enlaces do%les con0ugados y se inactiva por el calor, la lu' y los p1 espectro relativamente clotrima'ol, econa'ol, *; < desmetilasa amplioen y se asocia adese micona'ol, oxicona'ol, extremos. 2resenta una %a0a solu%ilidad agua y no a%sor%e por v&a oral ni intramuscular. dependientes citocromo sulcona'ol, tercona'ol, pro%lemas de toxicidad -a formulacin convencional de anfotericina B por v&a intravenosa es anfotericina B desoxicolato. 2 ;5= tiocona'ol El desarrollo de nuevas formulaciones lip&dicas de anfotericina B o%edeci al propsito de eludir la

Espectro limitado de Tria(o&e" nefrotoxicidad asociada a anfotericina B convencional, y estas formulaciones han sustituido a la actividad !levaduras$9 %uena "lucona'ol .ral, 7> 7d(ntico a imida'oles, forma desoxicolato en muchos casos. penetracin en sistema aun)ue con mayor ,nfotericina B y sus formulaciones lip&dicas llevan a ca%o su accin antifngica por medio, al nervioso %uena especificidad de unin central9 a actividad in vivo# resistencia menos, de dos mecanismos. diana primaria y secundaria El mecanismo primario implica la unin de este compuesto al ergosterol, el principal esterol de o%servadas en Candida mem%rana de los hongos. -a unin!rusei produce canales inicos )ue destruyen la integridad osmtica y Candida glabrata, respectivamente de la mem%rana de la c(lula fngica y provocan la p(rdida de constituyentes intracelulares y la ,mplio espectro de ltracona'ol .ral, 7> 7d(ntico a a%sorcin imida'oles, muerte celular !figura 3$. ,nfotericina B se une tam%i(n al colesterol, el principal esterol de actividad9 aun)ue con mayor inconstante9 su toxicidad mem%rana de las c(lulas de mam&fero, aun)ue lo hace ycon menor afinidad )ue al ergosterol. -a especificidad de unin a secundaria la origina resistencia unin de anfotericina B al colesterol la mayor parte de la toxicidad asociada a su en'ima diana son pro%lemticas administracin en el ser humano. ,mplio espectro de >oricona'ol .ral, 7> 7d(ntico a imida'oles, actividad, incluso levaduras .tro mecanismo de accin de anfotericina B consiste en el dao directo a nivel de mem%rana aun)ue con mayor y formas miceliales9 activo producido por una cascada de reacciones oxidativas desencadenada por la oxidacin del frmaco. especificidad de unin a frente a Candida !rusei# Este proceso podr&a desempear unnumerosas papel destacado en la rpida actividad antifngica de interacciones en'ima diana anfotericina B mediada por la generacin de radicales li%res txicos. farmacolgicas En fase de investigacin El espectro de actividad de anfotericina B es amplio ycon englo%a a la mayor&a de las cepas de 2osacona'ol .ral 7d(ntico a imida'oles, cl&nica, amplio espectro, aun)ue con mayor Candida, Cryptococcus neoformans, g(nero frente Aspergillus, los cigomicetos, y los patgenos actividad a especificidad de unin a cigomicetos dimrficos end(micos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, en'ima diana En fase de investigacin 8avucona'ol .ral, 7>y Penicillium 7d(ntico a imida'oles, Paracoccidioides brasiliensis marneffei) cl&nica9 amplio espectro, !ta%la /$. ,lgunos hongos, como Aspergillus aun)ue con terreus, especies pertenecientes almayor g(nero Fusarium, con actividad frente a Pseudallescheria boydii, Scedosporium especificidad de unin ay formas levaduras prolificans, ciertos patgenos del g(nero richosporon y varios dematiceos pueden ser en'ima diana miceliales 7> E)*inocan$ina" #aspofungina ,nidulafungina ?icafungina 7nhi%icin de s&ntesis de glucanos de la pared celular del hongo +e ha apro%ado la administracin de caspofungina en el

tratamiento de la candidiasis invasiva y la aspergilosis invasiva9 los restantes frmacos se encuentran en fase de investigacin cl&nica9 actividad fungicida frente a Candida Po&ieno" ,nfotericina B 7> "ormulaciones lip&dicas !anfotericina B incluida en un comple0o lip&dico o dispersin coloidal, anfotericina B liposomal$ "rmaco conocido9 amplio 7>, tpica espectro9 +e une a ergosterol y txico provoca dao oxidativo 7d(ntico a anfotericina B ,mplio espectro9 menor directo en la mem%rana toxicidad9 caro

7d(ntico a anfotericina B

"ormulacin liposomal !7>$

6istatina +uspensin oral, en fase de investigacin In+i'i$or $e &a "!nte"i" tpica $e )*itina "rmaco en fase de investigacin cl&nica9 es de 6i@omicina A 7> 7nhi%icin de s&ntesis posi%le )ue sea til en )uitina de la pared celular com%inacin con otros del hongo antifungicos "rmaco en fase de Deri,a$o" $e "or$arina investigacin9 amplio - a(a"or$arina 7nhi%icin del factor de espectro de actividad, elongacin 3 incluso frente 7nhi%icin de a s&ntesis de Pneumocystis $iroveci prote&nas (carinii) Otro" ,morolfina Butenafina 1# #iclopiroxolamina Briseofulvina 1aloprogina 4olnaftato Cndecilenato 4pica 4pica 4pica .ral 4pica 4pica 4pica >ariados

#omo indicaciones cl&nicas primarias de anfotericina B ca%e citar la candidiasis, la criptococosis, la aspergilosis, la cigomicosis, la %lastomicosis, la coccidioidomicosis, la histoplasmosis, la paracoccidioidomicosis, la penicilosis por Penicillium marneffei y la esporotricosis. -as formulaciones lip&dicas de anfotericina B ofrecen un perfil superior de eficaciaDtoxicidad y se recomiendan fundamentalmente como tratamiento de micosis documentadas sin respuesta a anfotericina B convencional o en su0etos con insuficiencia renal. Entre los principales efectos secundarios de anfotericina B se encuentran la nefrotoxicidad y los efectos relacionados con
"igura *5 -ugares de accin de los antifungicos.

la infusin del frmaco, como fie%re, escalofr&os, mialgias, hipotensin y %roncoespasmos. -a venta0a ms importante de las formulaciones lip&dicas radica en asociacin a una significativa reduccin de los efectos secundarios, en especial en lo )ue se refiere a la nefrotoxicidad. -a eficacia de estas formulaciones no supera la de anfotericina B convencional y su coste es nota%lemente mayor.

"igura 35 ?ecanismos de accin de anfotericina B. C.ADRO /0 4erminolog&a E"1ectro antifn ico0 rango de actividad de un compuesto antifngico frente a los hongos. Cn antifngico de amplio espectro inhi%e diversos hongos, como hongos levaduriformes y formas miceliales, mientras )ue un antifngico de espectro estrecho posee actividad frente a un nmero limitado de hongos Acti,i$a$ f*n o"t2tica0 nivel de actividad antifungica )ue inhibe la proliferacin de un microorganismo. +e determina in vitro al estudiar una concentracin estndar del microorganismo frente a una serie de diluciones del frmaco antifngico. -a menor concentracin del frmaco )ue inhi%a el crecimiento del hongo se denomina concentraci%n m&nima inhibitoria !#?7$ Acti,i$a$ f*n ici$a0 capacidad de un antifngico de destruir un microorganismo in vitro o in vivo" -a menor concentracin del frmaco )ue destruye el '','( de la po%lacin estudiada se conoce como concentraci%n fungicida inhibitoria !#"7$ Co#'inacione" $e antifn ico"0 com%inaciones de frmacos antifngicos )ue pueden emplearse para5 *$ potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis resistente9 /$ ampliar el espectro de un tratamiento antifngico emp&rico9 3$ prevenir la aparicin de microorganismos resistentes9 y ;$ lograr un efecto sin(rgico de destruccin Siner ia antif*n ica0 com%inaciones de frmacos antifngicos )ue poseen una mayor actividad antifungica cuando se emplean com%inados en comparacin con la actividad de cada uno de los compuestos Anta oni"#o antifn ico0 com%inacin de frmacos antifngicos en las )ue la actividad de un compuesto interfiere en la actividad del otro Bo#'a" $e e31*&"i%n0 familias de transportadores de frmacos )ue expulsan de forma activa los antifngicos hacia el exterior de la c(lula fngica, con lo )ue reducen la cantidad de frmaco intracelular disponi%le para unirse a su diana

"igura /5 Estructuras )u&micas de compuestos representativos de los cinco grupos de antifngicos.

TABLA 45 Espectro y actividad relativa de antifngicos con actividad sist(mica Microor ani"#o AMB FC 6T7 IT7 FC7 VC7 CAS B(nero Candida C" albicans EEEE EEEE EEE EEEE EEEE EEEE EEEE C" glabrata EEE EEEE EE EE EE EEE EEEE C" parapsilosis EEEE EEEE EEE EEEE EEEE EEEE EEE C" tropicalis EEE EEEE EEE EEE EEEE EEEE EEEE C" !rusei EE E E EE = EEEE EEEE Cryptococcus EEEE EEE E EE EEE EEEE = neoformans B(nero EEEE = Aspergiltus B(nero EEE = Fusarium #igomicetos EEEE Blastomyces EEEE = dermatitidis Coccidioides )))) = immitis Histoplasma EEEE = capsulatum Penicillium EEEE = marneffei Sporothri*EEEE = schenc!ii 1ongos EEEE E miceliales dermaticeos = = = EE EE EE EE EE EE EEEE E = = EEEE EEE = = EEEE EEEE EEEE EEEE = E EE EE EE EEE

= = EEEE E EEEE EEEE EEEE EEEE EEEE

EEEE EE EE EE E

EEEE

,?B, anfotericina B9 #,+, caspofungina9 "#, flucitosina9 "#A, flucona'ol9 74A, itracona'ol9 :4A, @etocona'ol9 >#A, voricona'ol9 =, inactivo o no recomendado9 E, actividad ocasional9 EE, actividad moderada con descripciones de resistencia9 EEE, actividad fia%le con resistencia ocasional9 EEEE, muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.

A7OLES -os antifngicos a'oles se dividen en dos grupos estructurales5 los imida'oles !dos mol(culas de nitrgeno en el anillo a'ol$ y los tria'oles !tres mol(culas de nitrgeno en el anillo a'ol$ !v(ase figura /$. Dentro del grupo de los imida'oles, nicamente @etocona'ol posee actividad sistemica. 4odos los tria'oles presentan actividad sistemica9 en este grupo se incluyen flucona'ol, itracona'ol y voricona'ol !v(ase ta%la *$. 2osacona'ol y ravucona'ol pertenecen tam%i(n a esta categor&a y se encuentran en fase de evaluacin cl&nica !ta%la *$. 4anto los imida'oles como los tria'oles actan inhi%iendo la en'ima lanosterol *; < desmetilasa dependiente del citocromo fngico 2 ;5= !figura ;$. Esta en'ima participa en la conversin de lanosterol en ergosterol y su inhi%icin altera la s&ntesis de la mem%rana celular del hongo. Dependiendo del microorganismo y el a'ol administrado, la inhi%icin de la s&ntesis de ergosterol comporta la inhi%icin de la proliferacin de la c(lula fngica !fungosttico$ o %ien la muerte celular !fungicida$. En general, los a'oles presentan actividad fungicida frente a hongos levaduriformes, como las levaduras del g(nero Candida y C" neoformans# sin em%argo, itracona'ol, voricona'ol, posacona'ol

y ravucona'ol parecen actuar de manera fungicida frente a hongos pertenecientes al g(nero Aspergillus" 6etocona(o& es una mol(cula lipof&lica por v&a oral del grupo de los imida'oles. +u espectro de actividad englo%a los patgenos dimrficos end(micos, el g(nero Candida, C" neoformans y especies del g(nero +alasse,ia, si %ien posee generalmente una actividad inferior )ue los antifngicos pertenecientes a la clase de los imida'oles !v(ase ta%la /$. Este frmaco tiene una actividad varia%le frente a P" boydii y una actividad escasa o nula frente a los cigomicetos, el g(nero Aspergillus, S" prolificans y ciertas especies del g(nero Fusarium" -a a%sorcin de @etocona'ol por v&a oral es inconstante y re)uiere un p1 gstrico cido. +u lipoficidad garanti'a su penetracin y concentracin en los te0idos adiposos y los exudados purulentos9 no o%stante, su elevado grado de asociacin a prote&nas !FGGH$ dificulta su penetracin en el sistema nervioso central. :etocona'ol puede provocar diversos efectos secundarios graves, como gastrotoxicidad, hepatotoxicidad, nuseas, vmitos y exantema. -as dosis elevadas comportan la aparicin de efectos secundarios endocrinos como consecuencia de la reduccin de las concentraciones de testosterona y cortisol.
;. 8uta meta%lica de s&ntesis de ergosterol )ue ind&calos -as indicaciones cl&nicas de @etocona'ol"7BC8, son de limitadas a la existencia de frmacos pasos inhi%icin de%ido por antifngicos pertenecientes a otros las alilaminas, los de mayor potencia y menor toxicidad. En ela'oles me0or de los casos, constituye un frmaco de segunda o los polienos. l&nea en el tratamiento de las formas no men&ngeas ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la %lastomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis en su0etos inmunocompetentes. 7gualmente, puede emplearse como tratamiento de la candidiasis mucocutnea y la esporotricosis linfocutnea. F&*cona(o& es un tria'ol de primera generacin caracteri'ado por una excelente %iodisponi%ilidad y una %a0a toxicidad. +e emplea de forma frecuente y posee actividad frente a la mayor&a de las especies del g(nero Candida, C" neoformans, los dermatofitos, el g(nero richosporon, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, y Paracoccidioides brasiliensis !v(ase ta%la /$. Dentro del g(nero Candida, se ha o%servado una reduccin de la sensi%ilidad en C" !rusei y C" glabrata" -a primera especie presenta una resistencia intr&nseca a flucona'ol, mientras )ue las infecciones por la segunda se pueden tratar de forma satisfactoria utili'ando dosis elevadas de este compuesto !p. e0., I== mgDd&a$. 2uede aparecer resistencia cuando se emplea como tratamiento de la histoplasmosis9 el frmaco dispone de una actividad limitada frente a Blastomyces dermatitidis" "lucona'ol carece de actividad frente a los patgenos de los g(neros Aspergillus y Fusar&um, y a los cigomicetos. "lucona'ol es una mol(cula solu%le en agua cuya administracin se efecta por v&a oral o intravenosa. +u grado de asociacin a prote&nas es %a0o y se distri%uye a todos los rganos y

te0idos, entre ellos el sistema nervioso central. +on infrecuentes los efectos secundarios graves, como la dermatitis exfoliativa o la insuficiencia heptica. "lucona'ol desempea una destacada funcin en el tratamiento de la candidiasis, la criptococosis y la coccidioidomicosis como consecuencia de su %a0a toxicidad, facilidad de administracin y actividad fungosttica frente a la mayor&a de los hongos levaduriformes. +e administra como tratamiento primario de la candidemia y la candidiasis mucocutnea, adems de como profilaxis en ciertas po%laciones de alto riesgo. +e usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptoccica en su0etos a)ue0ados de +7D, y constituye el frmaco de eleccin en el tratamiento de la meningitis por Coccidioides immitis" 2or otra parte, es un frmaco de segunda l&nea frente a la histoplasmosis, la %lastomicosis y la esporotricosis. Itracona(o& es un tria'ol lipof&lico )ue puede administrarse por v&a oral en cpsula o solucin o %ien por v&a intravenosa. 2osee un amplio espectro de actividad antifngica )ue cu%re el g(nero Candida, C" neoformans, g(nero Aspergillus, los dermatofitos, los hongos miceliales dermaticeos, P boydii, Sporothri* schenc!ii y los patgenos dimrficos end(micos !v(ase ta%la /$. Dispone de actividad frente a algunas, aun)ue no todas, cepas resistentes a flucona'ol de C" glabrata y C" !rusei" +e han descrito algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itracona'ol, aun)ue son infrecuentes. -os cigomicetos, Fusar&um y S" prolificans son resistentes a este frmaco. ,l igual )ue sucede en el caso de @etocona'ol, la a%sorcin oral de itracona'ol es inconstante y precisa de un p1 gstrico cido. -a a%sorcin se potencia cuando la solucin oral se administra en ayunas. 7tracona'ol se caracteri'a por un alto grado de unin a prote&nas9 presenta actividad fungosttica frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al g(nero Aspergillus" 6o se ha evaluado adecuadamente la eficacia de este antifngico en el tratamiento de la candidiasis hematgena, aun)ue resulta de utilidad en el tratamiento de las formas cutnea 3J mucosa de la candidiasis. +e ha administrado de manera frecuente en el tratamiento de las infecciones dermatof&ticas y es el frmaco de eleccin frente a la esporotricosis linfocutnea y las variantes sin afectacin men&ngea ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la %lastomicosis y la paracoccidioidomicosis. 2uede ser til frente a la coccidioidomicosis no men&ngea, como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptoccica, y frente a algunas formas de feohifomicosis !v(ase ta%la /$. +e considera un frmaco de segunda l&nea frente a la aspergilosis invasiva, aun)ue carece de utilidad como tratamiento de infecciones causadas por hongos pertenecientes al g(nero Fusar&um, los cigomicetos o S" prolificans" , diferencia de lo o%servado en el caso de flucona'ol, las interacciones farmacolgicas son frecuentes en el caso de itracona'ol. -a hepatotoxicidad grave es un efecto secundario infrecuente, al igual )ue otras reacciones adversas, como la intolerancia gastrointestinal, hipopotasemia, edema, exantema y elevacin de las transaminasas. Voricona(o& es un nuevo tria'ol de amplio espectro con actividad frente a algunas especies del g(nero Candida, C" neoformans, g(nero richosporon, g(nero Aspergillus, g(nero Fusar&um, los hongos dermaticeos y los patgenos dimrficos end(micos !v(ase ta%la /$. En lo )ue se refiere al g(nero Candida, voricona'ol dispone de actividad frente a C" !rusei y la mayor&a, aun)ue no todas, de las cepas de Candida albicans y C" glabrata con una menor sensi%ilidad a flucona'ol. , pesar de )ue carece de actividad frente a los cigomicetos, es activo frente a los hongos resistentes a anfotericina B, como Aspergillus terreas, y P" boydii" >oricona'ol se comerciali'a en formulaciones tanto orales como intravenosas. +u penetracin en el sistema nervioso central y otros te0idos es excelente. ?uestra actividad fungosttica frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al g(nero Aspergillus"

-a indicacin primaria de este frmaco es el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la candidiasis masiva. 4am%i(n sena apro%ado su administracin frente a infecciones causadas por P" boydii y especies del g(nero Fusarium en pacientes con intolerancia a antifngicos o a)ue0ados de infecciones resistentes a estos. +e ha demostrado su eficacia como tratamiento de diversas formas de candidiasis y ha o%tenido resultados satisfactorios como tratamiento de diversas infecciones causadas por patgenos emergentes o resistentes, como los a%scesos cere%rales provocados por diversos aspergilos y P" boydii" ,un)ue alrededor de un 3=H de los pacientes sufre alteraciones visuales transitorias, voricona'ol disfruta generalmente de una %uena tolerancia. .tros efectos secundarios son diversas anomal&as de las en'imas hepticas, reacciones cutneas, y alucinaciones o confusin. +on frecuentes las interacciones con otros frmacos meta%oli'ados por el sistema en'imtico heptico 2 ;5=. E8.INOCANDINAS -as e)uinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de lipop(ptidos semisint(Kcos !v(ase figura /$ )ue inhi%en la s&ntesis *,3 L glucanos, unos importantes componentes de la pared celular del hongo !v(ase ta%la * y figura *$. Dado )ue las c(lulas de mam&fero no contienen *,3 L glucanos, esta clase de frmacos se asocia a una toxicidad selectiva para los hongos, en los )ue los glucanos desempean una destacada funcin en el mantenimiento de la integridad osmtica de la c(lula. ,dems, los glucanos son importantes en los procesos de divisin y proliferacin celular. -a inhi%icin de la en'ima encargada de la s&ntesis de estas mol(culas tiene una accin fungicida frente a Candida y fungosttica frente a Aspergillus" En la actualidad existen tres e)uinocandinas en distintas fase de desarrollo !v(ase ta%la *$5 se ha autori'ado la administracin de caspofungina en pacientes afectados por candidiasis y aspergilosis, mientras )ue anidulafungina y micafungina se encuentran en fase de investigacin cl&nica. El espectro de actividad de las e)uinocandinas se limita a a)uellos hongos en los )ue los *,3 L glucanos constituyen el principal componente de la pared celular. #omo tales, son activos frente a los g(neros Candida y Aspergillus, y muestran una actividad varia%le frente a los hongos dermaticeos y los patgenos dimrficos end(micos !v(ase ta%la /$. #arecen de actividad frente a #. neoformans, el g(nero iichosporon, el g(nero Fusarium, otros hongos miceliales hialinos y los cigomicetos.

?ecanismo de accin de la e)uinocandinas

-as e)uinocandinas presentan una actividad excelente frente a las cepas del g(nero Candida resistentes a flucona'ol. -a resistencia primaria a este grupo de compuestos parece ser infrecuente en las cepas cl&nicas pertenecientes a los g(neros Candida y Aspergillus" -as e)uinocandinas se administran por v&a intravenosa y se asocian en un grado elevado a prote&nas !FG5H$. +e distri%uyen a los principales rganos, aun)ue alcan'an unas concentraciones %a0as en el l&)uido cefalorra)u&deo. 4odas las e)uinocandinas disfrutan de una tolerancia %uena y provocan escasas interacciones farmacolgicas. De las tres e)uinocandinas enumeradas, tan slo se ha apro%ado la utili'acin terap(utica de caspofungina en el ser humano. +e ha autori'ado su administracin como tratamiento de la candidiasis invasiva, incluyendo la candidemia, y de pacientes con aspergilosis invasiva resistente a otros antifngicos autori'ados o de su0etos con intolerancia a estos. ANTIMETABOLITOS F&*cito"ina !5 fluorocitosina, 5"#$ es el nico antifngico comerciali'ado )ue acta como un antimeta%olito. +e trata de un anlogo fluorado de la pirimidina )ue e0erce una actividad antifKngica al interferir en la s&ntesis de ,D6, ,86 y prote&nas en la c(lula fngica !v(ase figura *$. El frmaco penetra en la c(lula fngica a trav(s de una citosina permeasa y se desamina para transformarse en 5 fluorouracilo !5 "C$ en el citoplasma. -a mol(cula de 5 "C se convierte en cido 5 fluoro urid&lico, )ue compite con el uracilo en la s&ntesis del ,86 y da lugar a errores de codificacin en el ,86 e inhi%icin de la s&ntesis de ,D6 y prote&nas. El espectro antifngico de flucitosina se restringe a especies de Candida, C" neoformans, Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dermaticeos !v(ase ta%la /$. ,un)ue la resistencia primaria frente a flucitosina es infrecuente en las cepas del g(nero Candida, durante la monoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia tanto en las especies de este g(nero como en #. neoformans" Este frmaco carece de actividad frente al g(nero Aspergillus, los cigomicetos u otros hongos miceliales hialinos. "lucitosina es solu%le en agua y presenta una excelente %iodisponi%ilidad cuando se administra por v&a oral. 2uede alcan'ar unas elevadas concentraciones en suero, l&)uido cefalorra)u&deo y otros fluidos corporales. +e o%servan toxicidades importantes, como mielosupresin, hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones s(ricas superan *== MgDml. 2ara evitar la toxicidad es importante monitori'ar las concentraciones s(ricas de flucitosina. "lucitosina no se administra en monoterapia de%ido a la tendencia a la aparicin de resistencia secundaria. +e ha demostrado )ue la com%inacin de flucitosina con anfotericina B o flucona'ol es efica' en el tratamiento de la criptococosis y la candidiasis. ALILAMINAS El grupo de antifngicos formado por las alilaminas englo%a a ter%inana, la cual posee actividad sist(mica, y naftifina, un compuesto tpico !v(ase ta%la *$. Estos frmacos inhi%en la en'ima escualeno epoxidasa, lo )ue origina una disminucin de la concentracin de ergosterol y un aumento de la de escualeno en la mem%rana celular del hongo !v(anse figuras * y ;$. Ter'inafina es un frmaco antifngico lipof&lico )ue cuenta con un amplio espectro de actividad )ue cu%re los dermatofitos, las levaduras del g(nero Candida, +alasse,ia f-rfur, C" neoformans, especies de los g(neros richosporon y Aspergillus, S" schenc!ii, y Penicillium marneffei !v(ase ta%la /$. +e comerciali'a en dos formulaciones, oral y tpica, y alcan'a unas altas concentraciones en los te0idos adiposos, la piel, el ca%ello y las uas. 4er%inafina es un tratamiento efica' de casi todas las formas de dermatomicosis, como la onicomicosis, y se asocia a un pe)ueo nmero de efectos secundarios. 1a demostrado su eficacia cl&nica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la cromo%lastom&cosis9 por otra

parte, ha o%tenido unos resultados prometedores como tratamiento de infecciones causadas por especies de Candida resistentes a flucona'ol cuando se com%ina con este frmaco. GRISEOF.LVINA Briseofulvina es un compuesto oral )ue se emplea en el tratamiento de infecciones producidas por los dermatofitos. +e cree )ue inhi%e la proliferacin del hongo mediante su interaccin con los microt%ulos de la c(lula fngica, lo )ue conlleva la inhi%icin de la mitosis !v(anse ta%la * y figura *$. +e considera )ue constituye un frmaco de segunda l&nea en el tratamiento de las dermatofitosis. #iertos frmacos nuevos, como itracona'ol y ter%inafina, presentan una accin ms rpida y disponen de una eficacia superior. ,simismo, griseofulvina se asocia a diversos efectos secundarios leves, como nuseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y reacciones neurolgicas. Antifn ico" t%1ico" En la actualidad existe un amplio a%anico de preparaciones antifngicas tpicas para el tratamiento de las micosis cutneas y mucosas !v(ase ta%la *$. +e han comerciali'ado preparaciones tpicas de casi todas las clases de antifngicos, como los polienos !p. e0i, anfotericina B, nistatina, pimaracina$, alilaminas !p. e0., naftifina y ter%inafina$, y numerosos imida'oles y frmacos pertenecientes a otros grupos !v(ase ta%la *$. +e dispone de cremas, lociones, pomadas, polvos y pulveri'adores para el tratamiento de las micosis cutneas y la onicomicosis, mientras )ue las infecciones mucosas se tratan ms adecuadamente por medio de suspensiones, comprimidos, pastillas o supositorios. -a eleccin de un tratamiento tpico o sist(mico frente a una micosis cutnea o mucosa suele depender del estado del paciente y del tipo y extensin de la infeccin. -a mayor&a de las infecciones dermatof&ticas cutneas y la candidiasis oral o vaginal responde al tratamiento tpico, mientras )ue la naturale'a resistente de otras entidades, como la onicomicosis o la tina del cuero ca%elludo, suele precisar de un tratamiento sist(mico a largo pla'o. Antifn ico" en fa"e $e in,e"ti aci%n c&!nica >arios antifngicos se encuentran actualmente en fase de evaluacin cl&nica. Entre estos frmacos en fase de investigacin se incluyen algunos con modos de accin conocidos 0unto a nuevas clases de antifngicos, como una formulacin liposomal de nistatina, nuevos ?a'les !p. e0., posacona'ol y ravucona'ol$, e)uinocandinas !p. e0., anidulafungina y micafungina$, un inhi%idor de la s&ntesis de )uitina !p. e0., ni@omicina A$ y derivados de sordarina y a'asordarina !v(ase ta%la *$. -os mecanismos de accin y el espectro de actividad de la nistatina liposomal, los nuevos ?a'les y las e)uinocandinas son prcticamente id(nticos a los de los frmacos comerciali'ados pertenecientes a esos grupos !v(anse ta%las * y /$. En cierta medida, los nuevos frmacos de cada clase ofrecen unos perfiles farmacocin(tico y farmacodinmico posi%lemente ms favora%les, una reduccin de la toxicidad o las interacciones farmacolgicas, o %ien una posi%le me0ora de la actividad frente a algunos patgenos resistentes a los compuestos comerciali'ados hasta ahora. 2or el contrario, los frmacos completamente nuevos, como las sordarinas y las a'asordarinas, interaccionan con una nueva diana, el factor de elongacin /, el cual reviste una enorme importancia para la s&ntesis de prote&nas. -a inhi%icin de la s&ntesis de )uitina en la pared celular del hongo por la ni@omicina A supone un novedoso a%orda0e )ue podr&a resultar til en com%inacin con otros inhi%idores de la pared celular o la s&ntesis de la mem%rana celular. El desarrollo de frmacos con nuevos mecanismos de accin es una apuesta necesaria, al tiempo )ue prometedora, para la evolucin de los tratamientos antifngicos.