ANTIHELMINTICOS

La Helmintiasis es una de las enfermedades prevalentes ms comunes y uno de los problemas ms serios de Salud Pblica en el mundo. Los Helmintos que infectan a los seres humanos se dividen en dos categoras:

PLATIHELMINTOS: Gusanos aplanados TREMATODES: Ejemplo: Esquistosomas CESTODES: Ejemplo: Tenia

NEMATODES: Gusanos cilndricos Ejemplo: Ascaris y Oxiuros

Drogas Antihelmnticas: a) Drogas activas contra Trematodes. b) Drogas activas contra Cestodes. c) Drogas activas contra Nematodes.

DROGAS ACTIVAS CONTRA TREMATODES

CLASIFICACIN:

I) Por estructura Qumica:

1) Alcaloides: EMETINA Y DESHIDROEMETINA Son alcaloides de la Ipecacuana ya vistos en Antiprotozoarios.

2) Benzimidazoles: Albendazol se vern en detalle en drogas para tratar Cestodes y Nematodos. Ejemplo:
S

N NH N H 3CO O

Albendazol

3) Quinolnicos: Cloroquina (ya vista anteriormente) y Oxamiquina:

CH3 HN 4' 4 N(C2 H5)2 3 2 OH O2 N H N HN

Cl 7

N 1

Cloroquina

Oxamiquina

II) Por usos Teraputicos: 1) Esquistosomicidas: Oxamiquina y Praziquantel (se ver en Cestodes)
O 2N 4 N5 6 3 O O2 N H N HN

1 11 10 9 8 7 11a

* 11b

OH

Praziquantel

Oxamiquina

2) Paragonimicidas: PARAGONIMIASIS Cloroquina:

CH3 HN 6 7 Cl 8 N 1 5 4' 4 3 2 NH(C2H5)2

Cloroquina

Parasitosis producida por el gnero Paragonimus. El que ms frecuentemente produce patologa en el hombre es el P. westermani. Como en la esquistosomiasis el vector intermediario es un caracol, pero en este caso las cercarias penetran en los cangrejos y los cangrejos de ro, que al ser comidos por el hombre se infecta. La infeccin por este gusano produce un cuadro respiratorio de vas bajas por afectacin pleuropulmonar, siendo otras localizaciones muy rara. La afectacin ocular ocurre cuando se ha infectado el sistema nervioso.

DROGAS ACTIVAS CONTRA CESTODES

CLASIFICACIN:

I) Por estructura Qumica:

1) Benzimidazoles:

Los benzimidazoles son un grupo amplio de drogas descubiertas en los aos 60 que presentan actividad contra los helmintos gastrointestinales. Se han sintetizado varios miles y probado su actividad antihelmntica siendo los ms activos Mebendazol, Thiabendazol y Flubendazol.

Estructura: derivan de la estructura general siguiente

R2 5

3 N 2 N1 H R1

Benzimidazol

Relacin Estructura-Actividad:

a) La Introduccin de diferentes sustituyentes en posicin 5 no aumenta la actividad. b) Cuando R2 es un grupo que evita la inactivacin metablica, aumenta la actividad. c) El sustituyente R1 puede ser: Metil, carbamato, un anillo aromtico o heteroaromtico sin perder actividad. d) Cuando el sustituyente R1 es un anillo aromtico son ms txicos que con metilcarbamato. e) Los anlogos de Thiabendazol en los cuales la porcin Benzimidazol ha sido reemplazada por azaindol e imidazo piridina son menos activos.

R2 5

3 2 R1 N1 H

R2 5

3 N 2 R1 N1 H

Azaindol

Imidazopiridina

Ejemplos de drogas:

O C N N H O N C H OCH 3

N N H

N S

metilcarbamato Mebendazol
O C N N H O N C H OCH 3

Tiabendazol

Flubendazol

O S N NH N H H 3CO O

N NH N H H 3CO O

Albendazol

Oxibendazol

Mecanismo de accin: Se han propuesto dos mecanismos de accin: -Inhiben la fumarato reductasa, enzima importante para la vida de los helmintos. -Se une a la protena Tubulina, previniendo la formacin de subunidades e impidiendo la formacin de microtbulos en el parsito. Es selectiva para helmintos y poco txica en humanos.
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2) Isotiocianatos:

Bitoscanato y Nitroscanato: su elevada toxicidad ha reducido su uso.

NO2

Bitoscanato

Nitroscanato

3) Fenoles:

Diclorfen y Hexilresorcinol
OH

OH

OH

HO Cl Cl

Diclorf en

Hexilresorcinol

4) Sin clasificar:

NICLOSAMIDA
OH O N Cl Cl NO2

Niclosamida

Mecanismo de accin: Desacoplante de la fosforilacin oxidativa del Helminto que se vuelve vulnerable a la protelisis del intestino del husped: se digiere y se desintegra.
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PRAZIQUANTEL

O 2N 3 O

1 11 10 9 8

* 11b 4 11a N 5 6
7

Praziquantel

Relacin Estructura-Actividad: Las posiciones 2 y 4 son muy importantes. En posicin 2, la mxima actividad se obtiene cuando el sustituyente es ciclohexilcarbonil. Anlogos con p-aminobenzoil y benzoil en posicin 2 tambin son activos. Debe haber un grupo carbonilo en posicin 4. El Praziquantel tiene un centro quiral en C11b, slo el ismero (-) es activo.

Mecanismo de accin: En el caso de los helmintos encontrados en el lumen del husped (infeccin por cestodes) la droga produce contraccin y parlisis del gusano, favoreciendo su expulsin de manera natural.
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QUINACRINA: Ya estudiada en Antiprotozoarios.

Estructura:
CH3 N H3 CO N Cl CH3 CH3

Quinacrina

II) Por Uso Teraputico:

Teniasis: Mebendazol, Praziquantel, Quinacrina y Niclosamida

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIHELMNTICOS EN GENERAL 1) Accin Directa: Causando narcosis, parlisis o muerte de los Helmintos. El Levamisol, Pamoato de Pirantel y relacionados, son agonistas de acetil colina. La Piperazina es agonista del GABA en la unin neuromuscular del gusano lo que produce la parlisis del mismo y posterior expulsin por peristaltismo.

2) Accin Mecnica: Causan disturbios en el gusano forzndolo a la migracin y posterior destruccin por fagocitosis. Por este mecanismo actan: Mebendazol y otros imidazoles.

3) Inhibicin de enzimas: Pirantel: inhibe la Acetilcolinesterasa del gusano produciendo un bloqueo neuromuscular irreversible. Levamisol: inhibe la Fumarato reductasa de nematodes. Esta inhibicin produce contraccin de los Helmintos seguida de parlisis tnica y posterior eliminacin.
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4) Interferencia en el metabolismo de los Helmintos:

Niclosamida es desacoplante de la fosforilacin oxidativa. Luego de ingerida la droga los Helmintos se vuelven vulnerables a las enzimas proteolticas del intestino del husped y sufren digestin parcial y desintegracin.

5) Inhibicin de la Biosntesis de cidos Nucleicos:

Cloroquina y Quinacrina complejan el DNA del gusano interfiriendo en la polimerizacin de nucletidos en cidos nucleicos.

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DROGAS ACTIVAS CONTRA NEMATODES

1) Benzimidazoles: (ya descriptos en drogas para Cestodes)

Estructura General:
R2 5 N1 H 4 3 N 2 R1

Benzimidazol

Algunos ejemplos:
H
N N H O N C H OCH 3 N H S

O C

metilcarbamato Mebendazol
O C N N H O N C H OCH 3

Tiabendazol

Flubendazol

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2) Antibiticos: Ivermectina: Se extrae del hongo Streptomyces avermitilis. Las Ivermectinas naturales son lactonas macrocclicas de 16 miembros que luego de la reduccin del doble enlace entre C 22-23 dan una mezcla en una proporcin 80:20 de Dihidroivermectina B1a y B1b. Estructura:
OCH 3 3' 1' O O 17 H 3C O OH 1 O CH 3 H O O R CH 3 22 23 CH 3

H3 CO

O O H 3C H3 C

HO

Ivermectina B1a = R: C2H 5 B1b = R: CH3

8 O 5 CH3 OH

Mecanismo de Accin: Accin indirecta por la cual la motilidad del parsito es reducida y las clulas citotxicas del husped lo digieren. Este mecanismo se produce por la habilidad de la Ivermectina para actuar como agonista del GABA o inductor del ingreso de in cloruro con consecuente hiperpolarizacin y parlisis muscular.

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3) Colorantes de Cianina: Tienen un sistema amidinio: tomo de N cuaternario unido a un tomo de N terciario a travs de una cadena de dobles enlaces conjugados.

N C (C C) n N
H

N C (C C) n NH 2 H

El sistema amidinio con su resonancia es esencial para la actividad antihelmntica. Los colorantes de cianina son poco solubles en agua, se absorben poco en el tracto Gastro Intestinal y permanecen largo tiempo en contacto con el parsito.

Ejemplo:
O C O-

CH3 N H3 C

H 3C CH3 CH 2

OH

OH O-

N C CH 3 2 O

Pamoato de Pirvinio

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4) Vinil pirimidinas: La actividad antihelmntica de Pirantel, fue reportada por primera vez en 1966. Tiene actividad contra la mayora de los gusanos cilndricos. Se usa como sal Pamoato aunque es poco soluble y por esta razn no se absorbe con rapidez, lo que aumenta su actividad ya que queda ms tiempo en contacto con el gusano en el intestino. Estructura general:
R N N (CH2 )n N N

Ar X

Pirimidina

Ejemplo:
O C S CH3 N N 2 CH 2 OH OOH O-

C O

Pamoato de Pirantel

Mecanismo de accin: Es un agente bloqueante de la despolarizacin neuromuscular que activa los receptores nicotnicos e inhibe la colinesterasa llevando a la parlisis del parsito.

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Relacin Estructura-Actividad:

A) La mxima actividad se obtiene cuando n=3 y X es un doble enlace trans, si X es un enlace simple o cis, disminuye la actividad.

B) La actividad antihelmntica decrece al variar el grupo aromtico siendo el orden de actividad:

S HO

2-tionilo

>

3-tionilo

>

fenilo

>

2-f urilo

C) La introduccin de grupos en posicin orto en la parte aromtica y la N-metil sustitucin en el sistema amidina, no alteran la actividad. La sustitucin en otra posicin ELIMINA la actividad.

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5) Organofosforados: Diclorvos
Cl O Cl

O O P O

Diclorvos

6) Nitroimidazoles: Metronidazol
N O N O OH N

Metronidazol

7) Piperazina y Derivados:

CO2 H CH2 N N 3 HO2 C C OH CH2 CO2 H 2

Piperazina Citrato

Mecanismo de accin: Causa parlisis flccida del msculo del verme lo que resulta en la expulsin del mismo por peristaltismo.

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USOS TERAPUTICOS DE LAS DROGAS CONTRA NEMATODES

1) Anquilostomiasis: Levamisol, Thiabendazol

2) Ascariasis: idem anterior + Flubendazol y Thiabendazol

3) Enteriobiasis: (Oxyurus): Levamisol, Flubendazol y Thiabendazol.

4) Necatoriasis: Levamisol, Pamoato de Pirvinio, Citrato de Piperazina y Thiabendazol.

5) Oncocercosis: Citrato de Mebendazol.

6) Tricuriasis: Levamisol, Flubendazol, Citrato de Piperazina, Pamoato de Pirantel y de Pirvinio.

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