Reacciones Adversas a Medicamentos: un enfoque toxicolgico Autor: Dra. Marcela Evangelista* Tutor: Dr.

Juan Carlos Piola** "Monografa Final de la Carrera de mdicos especialistas en toxicologa" - Unidad Acadmica Hospital Nacional "Prof. A. Posadas" - Agosto de 2001. Autor: Dra. Marcela Evangelista* - Tutor: Dr. Juan Carlos Piola** *Mdica concurrente del Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios (SERTOX), Rosario. **Mdico toxiclogo. Mdico especialista en Medicina del Trabajo y Medicina Legal. Prof. Adjunto Ctedra de Farmacologa de la UNR. Director del Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios (SERTOX), Rosario. Disponible: http://www.sertox.com.ar/modules.php?name=Content&pa=showpage&pid=272#chapid725 1. Introduccin.

El objetivo de la terapia con frmacos es alcanzar determinados logros teraputicos que mejoren la calidad de vida del paciente y le garanticen riesgos mnimos (1). Existen riesgos inherentes a la terapia con frmacos, tanto conocidos como desconocidos, asociados con el uso teraputico de drogas, prescriptas y no prescriptas. Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc, y a motivaciones no intencionales como accidentes, errores de medicacin (EM) o reacciones adversas a medicamentos (RAM). Los dos ltimos grupos mencionados, EM y RAM, se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos (EAM). (2) Reaccin adversa es cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administracin de la dosis usualmente empleada en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad. El consenso actual permite que esta definicin, que fuera generada por la OMS en 1972, pueda extenderse de la siguiente manera: "Es todo efecto no deseado que aparece al administrar un medicamento a la dosis adecuada, para la indicacin adecuada, durante el tiempo adecuado, para la profilaxis, el diagnstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificacin de una funcin fisiolgica ". Se excluye de esta manera, a las sobredosis absolutas o relativas, intentos de suicidios, etc. (3) Edwards y colaboradores, proponen que las RAM que resultan del uso de productos medicinales pueden servir como "un elemento para predecir el riesgo de la futura administracin de una droga, garantizar el tratamiento especfico , alterar el rgimen de dosificacin o suspender un producto medicinal " (4 ). Las RAM son consideradas uno de los principales problemas de la terapia con drogas. Estn asociadas a morbilidad, mortalidad , disminucin del cumplimiento , al xito de la terapia as como tambin directa o indirectamente a un gran costo mdico. (5-7) La reaccin ms seria es la toxicidad generalizada, tales como shock anafilctico y aquellas que envuelven rganos como el hgado la piel y el sistema hematopoytico. Tales reacciones han sido descriptas para toda clase de agentes teraputicos, aunque los ms comnmente involucrados son agentes antiinfecciosos, anticonvulsivantes, antipsicticos, antidepresivos y antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Dada la amplitud del tema, se puede abordar desde distintos aspectos. El enfoque dado a esta monografa es desde el punto de vista toxicolgico, es decir, desde la atencin de RAM en un Centro de Toxicologa. Es necesario tener en cuenta, la necesidad de la colaboracin multisectorial , ya sea desde el mismo paciente, o

cualquier persona que est frente a una reaccin medicamentosa, as como tambin de los Organismos de Farmacovigilancia. 2. Clasificacin de las RAM Las RAM pueden clasificarse en 5 grupos integrando conceptos qumicos, farmacolgicos y clnicos (8) Reacciones que son predecibles por el efecto farmacolgico, a menudo se presentan como una exageracin de los efectos farmacolgicos de una droga. Hay relacin dosis-efecto No son predecibles desde los conocimientos bsicos de la droga y no hay una relacin dosis respuesta

Tipo A (aumentados)

Tipo B (bizarre) Tipo C (qumicas)

Reacciones cuyas caractersticas biolgicas Las reacciones de tipo A forman parte del pueden ser predecidas o racionalizadas en 80% de las RAM, son predecibles por el conocimiento farmacolgico de la droga. trminos de estructura qumica Hay una relacin simple entre dosis Tipo D respuesta, y pueden ser evitadas con la (retardadas) Incluye carcinogenicidad y teratogenicidad suspensin o reduccin de la dosis, Tipo E raramente ponen en peligro la vida. Son (finalizado Ocurre luego de la supresin de la droga reacciones predecibles ya sea en los estados tratamiento) preclnicos y clnicos del desarrollo de la droga. Las reacciones de tipo A no son solamente predecibles, sino evitables. Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) pero en general dentro del espectro de acciones del frmaco. Su intensidad est en relacin directa con la dosis administrada, siendo su tratamiento junto a medidas sintomticas en los casos graves el ajuste posolgico correcto. Como tpicos ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia producida por frmacos antidiabticos, o la somnoliencia a que pueden dar lugar las benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolticos. Las reacciones de tipo B no pueden predecirse durante la fase preclnica o clnica temprana del desarrollo de la droga. Aunque son menos comunes que las tipo A, son usualmente ms serias y pueden poner en riesgo la vida. No muestran relacin con la dosis. Muchos pacientes pueden tolerar dosis muy altas, mientras que en otros muestran sensibilidad a dosis pequeas. No obstante la dosis puede dar un importante resultado en individuos sensibles, dado que a muy bajas dosis puede producir tolerancia, y de este modo prevenir riesgos de toxicidad seria. Un ejemplo estara dado por la lamotrigina. (9) Las reacciones de tipo B son dependientes del husped y, son poco comunes, y por lo tanto se las llama tambin idiosincrticas. La definicin del trmino idiosincrtico se refiere que estara presente una suceptibilidad genticamente determinada a este tipo de reacciones u a otras causas desconocidas. Es esencial para entender la naturaleza idiosincrtica de la reaccin a una droga la investigacin de la biologa del paciente as como tambin la farmacologa y la clnica de la droga. Muchas de las reacciones de tipo B debido a la evolucin y presentacin clnica estara presente un componente inmunolgico (7) aunque no siempre es posible demostrarlo. La reaccin de hipersensibilidad involucra linfocitos T. Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincrticas est en la etiologa inmunolgica deben ser considerados otros mecanismos como un anormal metabolismo de la droga, metabolitos intermediarios anormales, anormalidad en los receptores de funcin, etc. La alergia a las drogas es un gran problema en la clnica y durante el desarrollo de la droga. No es posible predecir el potencial de un nuevo qumico para producir una reaccin alrgica (hipersensibilidad) en pacientes en los desarrollos preclnicos. Esas reacciones adversas, por su naturaleza idiosincrtica, slo aparecen una vez que la droga obtienen su licencia, ya que el nmero reducido de pacientes incluidos en los estudios clnicos hacen muy difcil que aparezcan en esta instancia.. Las reacciones de tipo C son aquellas que pueden ser predecidas por la estructura qumica de la droga o ms comnmente por su metabolito. Por ejemplo el paracetamol mediante su metabolito qumicamente reactivo N-

acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) quien es responsable de la hepatotoxicidad observada cuando la droga es tomada en sobredosis (10,11). Las reacciones de tipo D se definen como reacciones a largo tiempo como carcinogenicidad y teratogenicidad. Estas reacciones son vigiladas exhaustivamente durante el desarrollo y la licencia de una nueva droga. Consecuentemente se ha desarrollado una gran batera de sistemas de test preclnicos para incrementar los conocimientos de la biologa molecular de la carciongenicidad genotxica y no genotxica. En las reacciones de tipo E estn definidas aquellas reacciones que se desarrollan finalizado el tratamiento, tienen bases farmacolgicas que usualmente envuelven alguna forma en que el receptor se adapta durante la exposicin crnica. Un ejemplo de esto es la reaccin por supresin de la paroxetina . 3. Papel del metabolismo de frmacos en la toxicidad

La baja incidencia y la falta de dosis-dependencia de las reacciones idiosincrticas hacen sospechar que una reaccin adversa a un medicamento de este tipo se debera a la activacin metablica del compuesto madre a un producto txico. El metabolismo de las drogas ha jugado un papel esencial para que las RAM sean predecibles y por lo tanto prevenibles. La bioactivacin de las drogas a metabolitos reactivos es el primer escaln de la toxicidad de muchos qumicos. Las enzimas involucradas mayormente en la bioactivacin y subsecuente conjugacin con protenas son las citocromo P450 (12). Los procesos de fase II de biotransformacin, como la conjugacin con sulfatos y cido glucurnido, son mecanismos de detoxificacin, que pueden producir en ciertas circunstancias metabolitos qumicos reactivos. Para los antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) se ha postulado que un grupo acilglucuronido se une a una protena y causa toxicidad idiosincrtica (13 ). En el caso del diclofenac se ha demostrado que un metabolito (glucurnido) se puede unir directamente a una protena y desplazar al grupo glucurnido, o reestructurarse a una forma intermediaria imina reactiva que se une a protenas a travs de grupos glucurnidos (14 ). Estas vas de activacin qumica pueden iniciar directa o indirectamente la hepatotoxicidad (15) El uso de ratones para el estudio de la citocromo P450 han establecido el rol principal para la hepatotoxicidad del paracetamol (16 ), la mielotoxicidad del benzeno (17 ) y la induccin del linfoma por dimetilbenzantranceno (18). Las clulas sanguneas (especialmente los precursores de las clulas blancas en mdula sea), renales, pulmonares y del sistema nervioso todas son susceptibles a metabolitos txicos generados localmente o a distancia y transportados a tejidos blancos. Aunque el rin es el mayor rgano afectado en la mayora de los casos, los casos en donde la toxicidad estuvo mediada por metabolitos txicos fue raramente probada. Un dao renal moderado a severo ocurre en un 30% de pacientes que toman ciclosporina. Se propuso que esta toxicidad era debida a radicales libres producida a travs de la citocromo P450 en el metabolismo de la ciclosporina, a partir que fue vista en microsomas hepticos , una peroxidacin lipdica (19). Mas recientemente se evidenciaron puntos de formacin de radicales hydroxilos como mecanismo de la toxicidad, efecto que se relaciona ms con su efecto farmacolgico que con su efecto metablico, dado que la ciclosporina causa vasoconstriccin renal, y posterior hipoxia asociada a la formacin de radicales libres(20). En contraste, el paracetamol induce nefrotoxicidad dependiendo de su metabolito y puede envolver ms de un paso metablico. As como para la toxicidad heptica, los inhibidores de la citocromo P450 pueden bloquear la nefrotoxicidad por paracetamol en ratones, implicando al metabolito quinoneimina en los efectos de ambos rganos (21). Sin embargo al contrario de la hepatotoxicidad, la nefrotoxicidad no es prevenida por Nacetilcistena en ratones (22) ni tampoco en humanos (23). Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el paracetamol conjugado con gutatin es el verdadero causante de la nefrotoxicidad dando un ejemplo raro de toxicidad mediada por fase II(22 ).

Por otro lado el compuesto MPTP encontrado en drogas callejeras, causa neurodegeneracin en el cerebro que resulta en una sintomatologa similar a la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la toxicidad no se debe al MPTP por s mismo sino por un compuesto MPP+ producido por la oxidacin de 2 electrones del MPTP mediado por la MAO-B en el SNC (24). Subsecuentemente la captacin activa de MPP+ selectivamente dentro de neuronas dopaminrgicas resultan en dao mitocondrial (25) dentro de la sustancia negra. Aunque as como en el paracetamol el papel obligatorio del metabolismo de la droga ha sido establecido para la neurotoxicidad del MPTP, la muerte celular de neuronas dopaminrgicas no es clara. El dao mitocondrial se podra deber a la deplecin de ATP o Ca intracelular , stress oxidativo , o proceso de apoptosis, desde que se postul ultimamente que drogas que inhiben la J-N-terminal kinase, (enzima con rol fundamental en la apoptosis) puede atenuar la neurotoxicidad del MPTP ( 26 ) . La dapsona, (4,4' diaminodifenilsulfona) es una droga usada para el tratamiento de la Enfermedad de Hansen (27). Una de las reacciones idiosincrticas descriptas durante la terapia con dapsona es un sndrome de hipersensibilidad multiorgnica llamado sndrome de hipersensibilidad a la dapsona (SHD) de baja incidencia (28). Descripto por primera vez en los aos 50 es una reaccin idiosincrtica, es decir una respuesta atpica de un enfermo a un medicamento que habitualmente no se produce al administrarlo en la mayora de las personas (29,30). Las respuestas de idiosincracia suelen ser ocasionadas por diferencias genticas en el metabolismo del frmaco o por mecanismos inmunitarios incluyendo las reacciones alrgicas(30). Clnicamente se manifiesta por rash papular o exfoliativo, fiebre, malestar general con debilidad, seguido por ictericia con necrosis heptica, hepatitis , dolor epigastrico e hipogastrico, linfoadenopatas, hepatoesplenomegalia, metahemoglobinemia, anemia hemoltica y monocitosis (31). Se observa en el 5% de los pacientes medicado con dapsona, y aparece luego de la 5 o 6 semana desde el inicio de la terapia, aunque puede comenzar ms tempranamente (32,33). La patognesis no est bien establecida (34). Se conoce que el metabolismo oxidativo de las sulfonas a travs de la citocromo P450 produce un metabolito reactivo , txico para los linfocitos (35). Las diferencias metablicas en la produccin y detoxificacin de estos metabolitos son un factor importante en las reacciones de hipersensibilidad producidas por las sulfonas (36). Estas diferencias metablicas muestran variaciones entre la poblacin en general e incluiran factores genticos o medioambientales. Un incremento en la produccin de metabolitos txicos estara influenciada por un aumento de la actividad de los sistemas enzimticos de la citocromo P 450 ( de origen gentico), as sustancias qumicas que inducen este sistema como el hbito de fumar (37), la edad, la disminucin de la actividad de la citocromo P 450 y enfermedades heptica preexistentes (cirrosis), disminuyen la formacin de metabolitos txicos (38,39, 29). Una disminucin en la detoxificacin de metabolitos txicos puede estar influenciada por la disminucin gentica de la glutatin sintetasa (29) . En todo enfermo que comience tratamiento con dapsona es necesario verificar las concentraciones de glucosa-6-fosfato-D antes de iniciar tratamiento , porque el metabolito txico de esta ltima formado mediante hidroxilacin, dapsona hidroxilamina, disminuye el glutatin dentro de las clulas con deficiencia de G6PD (40,41). La mayora de los pacientes mejoran con la interrupcin del frmaco pero se menciona una mortalidad del 11% (31). El tratamiento es con corticoides y antihistamnicos. Una manera de disminuir la incidencia de SHD es iniciar tratamiento con dapsona con dosis bajas e ir incrementando gradualmente la misma, en 1 a 2 meses hasta llegar a dosis recomendadas (42,43). Se presenta a continuacin el reporte de un paciente que desarroll SHD (44). Paciente masculino de 63 aos de edad, con cuadro de mculas eritematosas generalizadas en cara, tronco, miembros superiores e inferiores e hipoestesia en ambos pies de 3 meses de evolucin, clnicamente compatible con Enfermedad de Hansen, forma L. Confirmado por Anatoma Patolgica por presencia de B.A.A:R en cantidad leve a moderada en el interior de clulas histiocitarias. El paciente no muestra en ese momento alteracin orgnica sistmica, la funcin heptica y renal estn dentro de parmetros normales y presenta eosinofilia del 11%. El tratamiento indicado para lepra multibacilar es de 100 mg de dapsona y 50 mg de clofacimina da, con una toma mensual supervisada de 100 mg dapsona, 300 mg de clofacimina y 600 mg de rifampicina. Cuatro semanas despus de comenzar el tratamiento presenta erupcin ppulo-eritematosa generalizada ms intensa en cara y cuello, con prurito y fiebre. Se interrumpe el tratamiento para lepra y se prescribe 40 mg da de prednisona. El prurito no mejora y aparece una descamacin cutnea generalizada con agravamiento del estado general, hiporexia no selectiva y debilidad muscular lo que determina la internacin a los 14 das de iniciada la corticoterapia. Al ingreso (1er da de internacin) presenta, prdida de peso (8 Kg en el ltimo

mes), disnea de reposo, mareos, y visin borrosa. Tambin refiere hipocolia y coluria. El examen fsico muestra un paciente vigil, ubicado en tiempo y espacio que impresiona moderadamente enfermo. Se encuentra febril, con una palidez generalizada y las lesiones cutneas antes mencionadas. Conjuntivas plidas y escleras subictricas, retardo en el relleno ungueal. Soplo sistlico 3/6 polifocal y hepatomegalia. El laboratorio de ingreso presenta un hemograma con un hematocrito de 18%, hemoglobina 6,1 g% y test de Coobs (-), el recuento de glbulos blancos es de 3.800 por mm3 con una linfocitosis del 42%. El hepatograma alterado revela una TGO de 174 mU/ml (VN: 12-46 mU/ml), TGP: 680 mU/ml (VN: 3-5 mU/ml). La bilirrubina es de 6.2 mg% (VN: 1,2 mg%), a predominio directa: 4,2 mg% (VN: 0.2 mg%), fosfatasa alcalina de 881 mUI/ml (VN: hasta 240 mUI/ml), GGT de 177 UI/ml (VN: 11-50 mUI/ml), uremia de 88 mg% (VN: 10-50 mg%). Al no evidenciar respuesta satisfactoria al tratamiento con prednisona, sta se suspende. En total la administracin de prednisona fue de 14 das. Se pide interconsulta con Toxicologa quien sugiere el diagnstico de Sndrome de Hipersensibilidad a la Dapsona. Dermatologa indica tratamiento con vaselina , lanolina y corticoides locales. La anemia marcada obliga a una transfusin de glbulos rojos al inicio de la internacin. El hemocultivo del ingreso da positivo para estaphilococo aureus meticilino resistente por lo que se comienza el tratamiento con vancomicina. A la semana de internado el paciente contina febril y desmejorado, con evolucin desfavorable. En el laboratorio la anemia contina : Hto: 23.8%, Hb: 7.8%. La linfocitosis aumenta a 61%. El dao heptico tanto hepatocelular como colesttico, se traduce en una TGO de 182 mU/ml, la TGP es de 325 mU/ml, bilirrubina 8.4% (directa de 7.1%), fosfatasa alcalina 1.138 mUI/ml. La uremia contina en cifras de 61%. En el noveno da de internacin el paciente pasa a Unidad de Terapia Intensiva. Posteriormente presenta una sndrome sptico secundario a endocarditis infecciosa falleciendo el da 44 de su internacin. Lo expuesto anteriormente es para demostrar la evidencia del rol de la bioactivacin y/o protena-conjugacin en reacciones adversas serias, encasilladas dentro de reacciones de hipersensibilidad. Vale mencionar como afectan los riesgos individuales de desarrollar una reaccin adversa, o cmo alteran la eficacia de un tratamiento con drogas de un individuo los estudios actuales sobre polimorfismos genticos que codifican las enzimas que participan en el metabolismo de las drogas, los transportadores, los receptores y los canales inicos. Los alelos mutantes, como un simple gen locus, son los ms estudiados para ver los factores de riesgos individuales para desarrollar estas reacciones, e incluyen muchos genes que codifican estas enzimas metabolizadoras. Estos polimorfismos genticos de drogas producen los fenotipos de pobres metabolizadores o metabolizadores rpidos de un numeroso nmero de drogas (ejemplo isoniazida). Las tcnicas farmacogenmicas son un eficiente anlisis de estos factores de riesgo y los test genotpicos sern una forma de optimizar la terapia con drogas en un futuro (45).

4. Clasificacin de Gell y Coombs Las reacciones a drogas que estn inmunolgicamente mediadas 1. Requieren un perodo de sensibilizacin previa, 2. Ocurren en una pequea proporcin de la poblacin, 3. Son atribudas a dosis por debajo del rango teraputico y 4. Desaparecen luego de la discontinuacin de la droga en la mayora de los casos. Debe evaluarse en estos casos, las mediciones y datos sobre la administracin, la discontinuacin y el paciente debe ser cuestionado sobre historias de exposicin previa. Aunque los test de inmunodiagnsticos para la alergia a las drogas son limitados, muchos test son tiles en la identificacin de anticuerpos especficos para la droga en cuestin, linfocitos T especficos, o mediadores de clulas activadas. Si la reaccin no es mediada por Ig E y si el evento no envuelve un dao orgnico serio, las precauciones de la readministracin deben ser evaluadas (57). La clasificacin de Gell y Coombs divide las alergias a las drogas en 4 tipos fisiopatolgicos, llamadas Tipo I anafilaxia

Tipo II reacciones citotxicas mediada por anticuerpos Tipo III reacciones inmunes mediada por complejos Tipo IV hipersensibilidad retardada

A pesar de que esta clasificacin fue propuesta en los aos 60 todava es ampliamente usada. Desde el punto de vista inmunolgico los efectos indeseables de los medicamentos pueden deberse a cualquiera de los posibles mecanismos (58,59) Las reacciones de tipo I son de hipersensibilidad inmediata o reacciones anafilcticas (60,61). Los pacientes presentan una combinacin de los siguientes sntomas: urticaria, angioedema (siendo las manifestaciones ms comunes), shock cardio-respiratorio (shock anafilctico), asma, rinitis o conjuntivitis. La anfilaxia resulta de una rpida y masiva liberacin de mediadores (ms notablemente aminas vasoactivas, e histamina) de los mastocitos y basfilos donde se hayan depositados. Esto es seguido por la liberacin de mediadores neoformados como tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos. Una particular clase de anticuerpos IgE, est involucrado. Tpicamente la Ig E se une por su gran afinidad a los receptores de superficie de clulas mastocticas y basfilos, una determinada droga forma con ellos un complejo antgeno-anticuerpo, con degranulacin de mastocitos y basfilos. En pacientes previamente sensibilizados, la reaccin normalmente se desarrolla en corto tiempo (usualmente pocos minutos a horas) despus de la administracin, dependiendo de la va de administracin. Hay reacciones que pueden aparecer tardamente (18- 24 horas) aunque se observan menos comnmente. Las manifestaciones ms comunes en las reacciones de tipo II (reacciones citotxicas) son: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica inmunoalrgica (62). Son mediadas por anticuerpos. Son causadas por anticuerpos citotxicos, principalmente IgM e IgG . El primer mecanismo es la accin directa de macrfagos, neutrfilos y eosinfilos que estn unidos a las inmunoglobulinas a travs de la fraccin FC del complemento a clulas blancos (especialmente sanguneas). El segundo mecanismo es la activacin mediada por los anticuerpos de la va del complemento que resulta en lisis celular, ya sea por unin a la porcin C3b o C3d a clulas target de superficie, o alternativamente unin a porcin C5b-C9. En pacientes sensibilizados la latencia de aparicin de las reacciones luego de exposiciones subsecuentes es corta, pero las manifestaciones clnicas como fiebre, infeccin post agranulocitosis, o prpura debido a la trombocitopenia, son diagnosticadas solo despus de unos pocos das. Las reacciones tipo III involucran injuria por inmunocomplejos. Esta respuesta ocurre cuando el antgeno reacciona en los tejidos precipitando anticuerpos (especialmente Ig M) formando microprecipitaciones alrededor de pequeos vasos, causando secundariamente dao a nivel clular. Cuando el antgeno est en exceso, los inmunocomplejos solubles son formados en el endotelio de los vasos sanguneos, uniendo complemento y causando inflamacin local. Los complejos inmunes son primariamente depositados en pulmones, articulaciones riones y la piel. El dao de los tejidos es iniciado con una inflamacin local donde participa la activacin del complemento. Muchas clulas como macrfagos, neutrfilos y plaquetas son atrados al sitio de inflamacin y contribuyen al dao tisular. La enfermedad del suero es el ejemplo ms tpico de las reacciones tipo III, generalmente se sospecha con la administracin de drogas de bajo peso molecular, y se desarrolla 9 a 11 das despus de la exposicin (63). Generalmente no se evidencia circulacin de complejos inmunes, por lo que a veces se la denomina "enfermedad similar a la del suero" (64). En las reacciones tipo IV, no estn involucrados anticuerpos, aunque pueden estar presentes en el suero de los pacientes. Las reacciones de tipo IV se manifiestan en la piel (dermatitis de contacto) en respuesta a drogas, cosmticos o qumicos ambientales (65). Los sntomas se desarrollan en 2 a 14 das despus de la exposicin a un alergeno (o droga) dependiendo si el paciente est sensibilizado o no. Se llevan a cabo cuando la droga es presentada a los linfocitos T por la clula presentadora de antgeno ,que resulta en la estimulacin de linfocitos y liberacin de citoquinas (66 ).

Muchas limitaciones se han encontrado en esta clasificacin de Gell y Coombs. Hay una variedad de reacciones de hipersensibilidad inmunolgicamente-mediadas que no encuadran en esta clasificacin. Son reacciones frecuentes y a veces muy severas como la "necrlisis epidrmica txica o Sndrome de Lyell", la hepatitis inmunoalrgica o la neumonitis de hipersensibilidad. La mayora de las reacciones cutneas de hipersensibilidad no caen dentro de este tipo de clasificacin patognica. Las reacciones alrgicas a drogas pueden estar causadas por ms de un simple mecanismo. Hay evidencias que dos o ms mecanismos pueden participar simultneamente o subsecuentemente en estas reacciones. Por ejemplo se reconoce que en las dermatitis de contacto del picrilcloruro en ratones envuelve una tpica respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por Ig E . Una droga simple puede inducir un grupo de reacciones de hipersensibilidad involucrando diferentes mecanismos. Por ejemplo se ha reconocido que la penicilina G y probablemente la mayora de los betalactmicos pueden inducir anafilaxia, anemia hemoltica inmunoalrgica, enfermedad del suero o "enfermedad similar a la del suero" y dermatitis de contacto. Recientemente se public, aparte de otros reportes publicados, que un paciente desarroll una reaccin de tipo I a la cefaloridina y una reaccin de tipo IV a la ampicilina (67). Sin embargo hay muchos casos de reacciones a drogas que se adecuan a esta clasificacin como reacciones anafilcticas mediadas por Ig E, citopenias mediadas por Ig M o Ig G, enfermedad del suero heterlogo, y dermatitis de contacto mediada por linfocitos T. Por lo tanto y a pesar de estas limitaciones esta clasificacin es an valida. Los 4 mecanismos ocurren en el contexto de reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esta clasificacin de Gell y Coombs no est recomendada para la descripcin de todas las reacciones alrgicas causadas por productos medicinales, pero se utiliza como base general, para implementar estrategias en evaluaciones preclnicas de las drogas. 5. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas As como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificacin de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales . a) Reacciones pseudo alrgicas Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento especfico por el sistema inmunolgico, aunque el trmino genrico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidad. El trmino de alergia es recomendado usarlo para describir slo aquellas reacciones que envuelven una memoria inmunolgica y hay una alto y especfico reconocimiento en estos procesos. Una molcula qumica puede inducir un amplio rango de reacciones adversas, una pequea parte de ellas son alrgicas (68). El trmino "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alrgicas clnicamente pero en las cuales estn envueltos mecanismos inmunolgicos no especficos (69). Es importante diferenciar las reacciones pseudoalrgicas quienes envuelven los mismos mediadores que las reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunolgicamente, de aquellas reacciones idiosincrticas producidas por intolerancia fmaco-toxicolgica en relacin con la predisposicin farmacogentica encontrada en unos pocos pacientes. Debido a que mediadores de la anafilaxia pueden ser liberados por mecanismos inmunolgicos no especificas, los sntomas clnicos de reacciones pseudoalrgicas habitualmente imitan aquellos de las reacciones alrgicas, por lo tanto el trmino anafilactoide a veces caracteriza estas reacciones (61). Estos mecanismos no inmunolgicos que activan al sistema del complemento resultan en la liberacin de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberacin de histamina y otros mediadores. En otros casos la liberacin de histamina de los mastocitos y basfilos, es por procesos que envuelven factores de liberacin de histamina, citotoxicidad y / o hiperosmolaridad. Una liberacin brusca de histamina se libera tpicamente en el Sndrome del Hombre Rojo por inyeccin endovenosa de vancomicina (70).

La intolerancia a los AINES (especialmente la aspirina) resultan por alteraciones en la sntesis y liberacin de las vas de los metabolitos del cido araquidnico (71). b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos Aunque varios mecanismos inmunolgicos pueden estar involucrados simultneamente, los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La sntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento especfico de antgenos por los linfocitos T. Es interesante decir que las reacciones a drogas tambin pueden involucrar a autoanticuerpos contra los constituyentes del cuerpo, como sucede en la anemia autoinmune hemoltica producida por la alfametildopa (72). Contrario a lo que sucede con las reacciones inmunolgicas alrgicas, en este caso los anticuerpos no reaccionan contra la droga . Se ha enfatizado sobre las similitudes entre mecanismos inmunolgicos de alergias y reacciones autoinmunes a drogas (73). Es necesario tener en cuenta que los anticuerpos no son necesariamente patognicos, por ejemplo las Ig M antipenicilinas han sido detectados en la mayora de pacientes tratados con penicilinaG, sin historias de reacciones adversas (74). c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por clulas Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulacin de las respuestas inmunes ( T helper) y son importantes efectores ( ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas clulas son consideradas como componentes esenciales en la patognesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a drogas. Es importante mencionar que debido a que los linfocitos T regulan las respuestas inmunes antgeno-especificas, en particular va T helper-CD4, tambin participan en respuestas inmunes humorales (mediada por anticuerpos). Los linfocitos T CD8 (citotxicos) tambin han mostrado tener un rol importante en varias reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunolgicamente como la "necrlisis epidrmica txica " (75) y las dermatitis de contacto (76 ). Las reacciones de hipersensibilidad severas, como la neumonitis eosinoflica y el sndrome de hipersensibilidad a drogas estn habitualmente asociados a eosinofilia. El reconocimiento especfico de las clulas T est sospechado de estar involucrado en la produccin de interleuquina 5 que resulta en proliferacin eosinofilica (77). El SL (sndrome de Lyell) es una de las reacciones adversas ms severas por drogas , que interesa no solo por la gravedad del cuadro sino tambin por las dificultades que genera su tratamiento. A continuacin se presenta un caso de una paciente con cuadro de SL de evolucin letal, asociado a uso de lamotrigina y cido valproico (78). Caso presentado Adolescente de 16 aos de edad, sexo femenino, con antecedentes de episodios de movimientos mioclnicos, diagnosticado como "epilelpsia mioclnica juvenil o del adolescente". El neurologo indica Logical (Valproato) desde hace 3 meses. La respuesta teraputica para el neurolgo no es buena y decide reemplazar por Lanictal (lamotrigina) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante: dosis bajas iniciales de lamotrigina y ascenso gradual de las dosis mientras se va descendiendo paulatinamente las dosis de valproato. A los 16 das de comenzar con lamotrigina la paciente presenta rash cutneo. La madre refiere que consulta al neurlogo preguntando si podra ser por la medicacin, de acuerdo a lo mencionadp en el prospecto del producto. El neurolgo sugiere consulta con pediatra. El cuadro de la paciente incluye fiebre (39c), dolor de garganta , lesiones eritematosas generalizadas en piel y mucosas, con sensacin de ardor. La pediatra descarta clnicamente la posibilidad de una reaccin adversa a la lamotrigina (sugerida nuevamente por la madre quien le muestra el prospecto del producto) y diagnostica escarlatina. Indica Pantomicina (eritromicina-2 dosis de 500 mg) y Novalgina (dipirona- varias dosis). Al da siguiente como el cuadro es cada vez ms severo la madre se comunica nuevamente con el neurlogo quien sugiere consulta con Toxicologa. Al evaluarla nuestro equipo se suspende la medicacin y se indica internacin. Presenta al ingreso estado crtico, lcida , febril, y cuadro dermatolgico grave. Se interna en UCIP (unidad de cuidados intesivos peditricos) en estado de shock , mal perfundida, hipotensa con zonas de extensas ampollas y reticulado en piel. Las lesiones en piel

evolucionan durante 48 horas hasta afectar casi el 95% de la superficie corporal y presenta mucositis en boca, ano, conjuntivas y vulva. Luego de esta etapa de "incendio" las ampollas se van rompiendo o se desprenden lminas extensas de piel dejando ver tejido de granulacin. Presenta registros trmicos entre 37.5 y 39.5c, hipotensin ( en momentos 90-60 mm de Hg), est lcida y muy dolorida, con registros variables de saturacin de xigeno entre 82 y 99 %. El laboratorio de ingreso mostr: prolongacin del tiempo de protrombina, elevacin de transaminasas, inhibicin de colinesterasa srica e hipoalbunimia. El 6to da de internacin agrega dolor en base derecha y episodios de tos y catarro seromucoso. Se observa foco de condensacin pulmonar basal derecha. El 7mo da tiene taquipnea (Frecuencia respiratoria de 60 por minuto), descenso de presion venosa central a 6 y falta de diuresis. Su evolucin es desfavorable, falleciendo al da ocho de su internacin. Se trata a la paciente como si fuese una gran quemada con aislamiento , reposicin de grandes volumenes de liquidos y de albumina, fitonadiona, colirios , ibuprofeno y nabulfina. El 6to da se incorporan antibiticos. Para el cuidado local de las lesiones no se usan antibioticos ni desinfectantes locales. El eritema multiforme es un episodio agudo autolimitado, caracterizado por lesiones cutneas de distribucin simtrica, con o sin afectacin mucosa (79). El trmino "multiforme" se refiere a lesiones fijas o estables de la piel que pasan por mltiples estados morfolgicos y no a la presencia de diferentes tipos de lesiones en un tiempo dado. La gravedad del cuadro puede fluctuar entre grados menor o mayor. El eritema multiforme mayor es una alteracin bullosa grave de la piel y membranas mucosas con sntomas de toxicidad sistmica e incluye los sindromes de Stevens-Johnson y de Lyell (80). Se considera como una reaccin de hipersensibilidad por un defecto autoinmune transitorio posiblemente desencadenada por mltiples factores (81). Aunque numerosos factores han sido implicado como agentes precipitantes slo han sido bien documentados algunos agentes infecciosos y frmacos (los ms comunes son anticonvulsivantes, antibiticos y AINES) . (82,83,84). Algunos autores consideran que el eritema polimorfo menor, el SSJ y el SL son un continuo de un mismo proceso. Datos recientes indican que el SL podra ser el resultado de anormalidades metablicas en la epoxido hidroxilasa y glutation transferasa, particularmente en linfocitos circulantes. (85) El SL, o necrlisis epidermica txica, es una de las escasas urgencias dermatolgicas y su tasa de mortalidad es entre 30 y 50%. Comienza tpicamente como un eritema localizado doloroso que se disemina con rapidez. En las zonas del eritema aparecen vesculas flaccidas o se despega la epidermis en forma de grandes sbanas mediante un contacto suave o traccin (signo de Nikolsky). Este cuadro se acompaa de manifestaciones generales (fiebre, decaimiento, postracin, etc.) que le dan al paciente aspecto de gravemente enfermo. Entre 24 y 72 horas aparecen extensas zonas eriosionadas en piel y mucosas oculares, bucal y genital. Las zonas de la piel afectada recuerdan a las quemaduras de segundo grado. La muerte se produce por alteraciones hidroelectrolticas y dao mutiorgnico (86). El cuadro recuerda mucho al sindrome de escaldadura por estafilococcia. Es posible distinguir ambas entidades por la edad del paciente, el contexto clnico y el nivel en que se produce el despegamiento de la epidermis en la biopsia (86). Entre los hechos que queremos destacar es que resulta esencial realizar un diagnstico rpido para interrumpir el frmaco responsable. Se sabe que antes que se produzca las lesiones extensas ampollares resulta dficil distinguir este proceso de erupciones morbiliformes, del eritema polimorfo menor o del sindrome de StevensJohnson (SSJ) (87). En este caso se diagnostica escarlatina lo que no solo retras la interrupcin de la medicacin sino que agreg un nuevo factor potencialmente de riesgo: la eritromicina. Est descripto que la eritromicina puede disminuir el metabolismo del cido vaproico (88). La informacin suministrada por el fabricante de lamotrigina en EEUU, alerta sobre cuadros dermatolgicos severos (potencialmente fatales, incluyendo SSJ y SL)) que pueden ocurrir en adultos aproximadamente 3 en 1000. La incidencia es sustancialmente mayor en pacientes peditricos con una incidencia reportada de 1 en 100. (Prod Info Lamictal(R), USA, 1998). Los reportes de su uso clinico han sugerido que por debajo de los 16 aos, algunos factores pueden incrementar el riesgo del paciente de desarrollar un cuadro dermatologico potencialmente fatal (Prod Info Lamictal(R), USA, 1998), tales como:a. Uso concomitante de cido valproico y lamotrigina; b. Administracin de dosis de lamotrigina superiores a la recomendada por el fabricante; c. Incremento de las dosis a un ritmo ms rpido que el recomendado por el fabricante. En dos casos reportados de pacientes con SL por lamotrigina, uno de ellos con el uso concomitante con cido

valproico, la latencia fue de 14 das en ambos (89,90). En esta presentacin el cuadro empez a los 16 das del comienzo de administracin de lamotrigina. Algunos autores recomiendan la suspensin inmediata de lamotrigina en nios con cuadro de rash inexplicable. En estos casos si se considera necesario reexponerlos ( rechallenge) debe ser con dosis muy pequeas y un control estricto (91). Creemos que esta informacin debera disponerla el mdico que indica el frmaco, en este caso el neurlogo ya que el riesgo de suspensin brusca del antiepilptico es menor que el desarrollo de una complicacin como el SL. El cido valproico interfiere con el metabolismo de lamotrigina. La vida media normal de lamotrigina es de aproximadamente 24 horas. En pacientes que estn recibiendo simultaneamente cido valproico, la vida media se incrementa a aproximadamente 40 a 60 horas. El mecanismo de esta interacin es por competicin de ambas drogas por el metabolismo heptico (92-95). Lamotrigina disminuy la concentarcin de valproato en el estado estacionario en un 25% en 18 voluntarios sanos, mientras que el cido valproico increment al doble la concentracin de lamotrigibna en el estado estacionario. Se ha reportado fiebre, rash, falla multiorgnica, coagulacin intravascular diseminada y necrolsis epidrmica txica (96,97). Las recomendaciones generales de tratamiento incluyen su ingreso a unidades de cuidado intensivo ya que los cuidados de enfermera y la observacin estrecha resultan esenciales (98). Es fundamental interrumpir de inmediato los frmacos sospechosos. Aislar a los pacientes para reducir el riesgo de infecciones exgenas y se debe tratar como gran quemados, protegiendo la piel y las zonas denudadas de los traumatismos e infecciones, recuperando las prdidas de agua y electrolticos. Estas enumeraciones generalmente aceptadas no aseguran unanimidad de criterios en cada uno de los aspectos del tratamiento. Por ejemplo el uso de corticoides es controvertido. Su utilidad sera detener el dao de la piel pero no devuelven la vida a los queratinocitos necrticos ni consiguen revertir la muerte de la piel. Algunos estudios afirman que no modifican la mortalidad y que predisponen a septicemia (99). Lo mismo sucede con el debridamiento o no de las ampollas, con el uso de soluciones antisepticas, etc. Un problema adicional es el gran nmero de mdicos consultantes que participan en el tratamiento con criterios dismiles. Nuestro aporte en este aspecto es sugerir que el comando del tratamiento quede a cargo de mdicos de UCI y que los especialistas en Toxicologa aporten experiencia y bibliografa respecto a cada medicamento a agregar. 6. Evaluacin de causalidad El mayor problema que el mdico enfrenta al evaluar una RAM en un paciente en particular es el determinar si existe una asociacin causal entre el efecto indeseable y el medicamento. Esto puede ser particularmente difcil ya que con frecuencia las manifestaciones de una reaccin adversa a un medicamento son inespecficas (100). El medicamento sospechoso de ser el causante de la reaccin se administra generalmente con otros medicamentos y con frecuencia los efectos clnicos adversos no se pueden distinguir de los sntomas de enfermedad subyacente. Los mdicos tienen desacuerdos en la evaluacin de gran cantidad de casos de reacciones adversas. Se han desarrollados varios algoritmos con diversos grados de complejidad para evaluar causalidad. La mayora de los algoritmos incluyen los siguientes criterios: a) relacin temporal entre la sospecha droga-reaccin adversa; b) la presencia de un "dechallenge" positivo , ejemplo, mejora luego de suspender la droga; c) la presencia de un "rechallenge" positivo ejemplo recurrencia de la reaccin cuando se vuelve a administrar la droga; d) la falta de efecto confuso, ejemplo, droga o enfermedad concomitante que no pueda causar el mismo tipo de desorden (101). Por convencin la probabilidad de que un evento adverso est asociado con la administracin de un medicamento particular se clasifica como sigue (100):

I. Probada: Una reaccin que 1) muestra una relacin temporal razonable despus de la administracin de un medicamento o en la que los niveles del medicamento han sido determinados en los lquidos o tejidos corporales; 2) muestra un patrn de respuesta que se conoce se asocia con el medicamento sospechoso; 3) se confirma mediante mejora al suspender el medicamento y reaparicin despus de la readministracin del medicamento ; y que 4) no se puede explicar por la caractersticas de la enfermedad del paciente II. Probable: Una reaccin que 1) muestra una relacin temporal razonable despus de la administracin de un medicamento; 2) muestra un patrn de respuesta conocido; 3) se confirma al suspender el medicamento; y que 4) no se puede explicar por las caractersticas de la enfermedad del paciente. III. Posible: Una reaccin que 1) muestra una relacin temporal razonable; 2) puede o no seguir un patrn de respuesta conocido; pero que 3) se puede explicar por las caractersticas del estado clnico del paciente. IV. Dudosa: el evento est ms probablemente relacionado a otros factores que al medicamento implicado. Como mencionamos antes en un intento por uniformizar la evaluacin de la causalidad de las reacciones adversas a los medicamentos se han desarrollado varios algoritmos con diversos grados de complejidad. Un mtodo simple, es la escala de Probabilidad de una Reaccin Adversa a Medicamentos, es vlida y confiable en una variedad de situaciones clnicas. Dicha escala est constituida por un cuestionario simple que analiza sistemticamente los diferentes factores que se deben evaluar par establecer una asociacin causal entre el (los) medicamento (s) y las reacciones adversas observadas ( como por ejemplo, patrones de respuesta, secuencia temporal, desaparicin del evento al suspender el medicamento, reaparicin del evento al reinstituir el medicamento, causas alternativas, respuesta a placebo, niveles corporales del medicamento, relacin dosisrespuesta, experiencia previa del paciente con el medicamento y confirmacin de la evidencia por mtodos objetivos). Cada pregunta se puede contestar afirmativamente (si) o negativamente (no), o no se sabe/no aplicable y se le debe asignar un puntaje. La probabilidfad de una reaccin adversa est determinada por el puntaje total, el cual puede obtener un valor entre -4 (evento no relacionado al medicamento) y +13 (un evento definitivamente relacionado con el medicamento). Se debe estimular el uso de tal procedimiento en la evaluacin de las RAM observadas en la prctica diaria, as como tambin de aquellas comunicadas en la literatura mdica. En la pgina siguiente encontramos un algoritmo para evaluar relacin de causalidad, modificado de Naranjo y cols, 1981 (102)

7. Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos

1)Existen evidencias previas concluyentes sobre esta reaccin? 2)Apareci la reaccin adversa despus de que se administr el medicamento implicado? 3)Ocurri mejora de la reaccin adversa cuando se suspendi el medicamento o cuando se administr un antagonista especfico? 4)Reapareci la reaccin adversa cuando se readministr el medicamento? 5)Existen causas alternativas que pudieran causar esta reaccin? 6)Ocurri esta reaccin despus de administrar placebo? 7)Se demostr la presencia del medicamento en los fluidos corporales en concentraciones conocidas como txicas? 8)Ocurri variacin en la gravedad de la reaccin cuando se vari la dosis del medicamento? 9)Ha experimentado el paciente una reaccin similar en exposiciones previas al medicamento o a medicamentos similares? 10)Se ha confirmado la reaccin adversa mediante alguna evidencia objetiva?

No se sabe/ Si No No Puntaje disponible 1 0 0 2 -1 0 1 0 0

2 -1 0 -1 2 0 -1 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0

PUNTAJE CLASIFICACION Menos de 0 Dudoso De 1 a 4 Posible De 5 a 8 Probable De 9 o mas Definido

8. Reportes de RAM La evaluacin final del medicamento solo puede hacerse despus de haber sido puesto a disposicin del cuerpo mdico y a travs de su uso masivo en esas condiciones. As podrn descubrirse efectos adversos que por su frecuencia o por ser influidos por factores no existentes en las condiciones controladas de los experimentos no han sido detectados en las fases anteriores. Tambin pueden surgir diferencias de eficacia, en ms o menos, o ampliando o disminuyendo las indicaciones (103). Las RAM se definen como los efectos no deseados de las drogas, representando esto en la actualidad un verdadero problema epidemiolgico. Esta valoracin necesita del ejercicio del poder de observacin de profesionales de la salud y de una organizacin por encima de los individuos, que reciba, organice y difunda esa informacin y eventualmente tome medidas para mejorar el uso de los medicamentos o evitar sus efectos adversos. Hace 30 aos que en los pases europeos y norteamericanos se pusieron en marcha programas nacionales de reportes de efectos adversos de medicamentos, luego que la demostrara con los hechos acontecidos en la dcada del 60, que las fases de investigacin de medicamentos necesitaban una revisin. Si un medicamento como la talidomida haba superado todos los controles posibles hasta su comercializacin, y haba producido en esta etapa teratognesis, era evidente la necesidad de una herramienta de control en el momento en que el medicamento comenzaba a ser comercializado.

La talidomida fue puesta a la venta en Alemania occidental en 1956 como antiemtico y sedante. Por su aparente seguridad se comenz a utilizar en embarazadas. Poco despus fueron publicados los primeros casos de focomielia en revistas alemanas, si bien los autores no notaron el incremento de su frecuencia ni discutieron su etiologa. La sospecha de que este defecto congnito era ocasionado por la Talidomida fue sealada en primer lugar por McBride (1961), un gineclogo australiano. En el siguiente ao, Wegerle noto un progresivo incremento de los casos de focomielia en su hospital, pens en la Talidomida como posible agente etiolgico, porque las madres de sus pacientes haban tomado el frmaco y porque el inicio de la epidemia coincidi con su comercializacin. Miles de nios en todo el mundo sufrieron graves malformaciones esquelticas, la sociedad y los medios de comunicacin quedaron horrorizados ante la falta de proteccin que exista frente a los problemas y las compaas farmacuticas y las administraciones sanitarias asumieron plenamente la necesidad de desarrollas sistemas que permitiesen garantizar la seguridad de los medicamentos (104 ). Surge as la fase IV o de Farmacovigilancia que a lo largo de tres dcadas demostr sobradamente su importancia en el control y la regulacin de los medicamentos comercializados. Se entiende como Farmacovigilancia al "conjunto de mtodos, observaciones y disciplinas que permiten durante la etapa de comercializacin o uso extendido de un medicamento, detectar reacciones adversas y efectos farmacolgicos o teraputicos beneficiosos, no previstos en las etapas previas de control y evaluacin del medicamento" (ANMAT). La Farmacovigilancia desarrolla sistemas de recoleccin de informacin que tambin los utiliza para propsitos afines, ej. recepcin de informacin sobre problemas de calidad de los productos farmacuticos y sospecha de falsificacin o adulteracin . Tambin utiliza las redes montadas, para la deteccin de problemas con otros materiales de uso mdico, ej. jeringas, marcapasos etc. La dinmica del sistema hace que haya un flujo de informacin en ambos sentidos entre los diversos actores, lo que se traduce tambin en el envo de informacin desde el nivel central del sistema a los integrantes perifricos. Tambin la Farmacovigilancia puede elaborar sistemas de prevencin y tratamiento de emergencia de las reacciones adversas.

La creacin de un Sistema Nacional de Farmacovigilancia en un pas brinda aportes cientficos para la utilizacin racional de los medicamentos y permite a las autoridades entre otras cosas implementar medidas tales como notificacin de prospectos, cambio de dosis, de condiciones de venta o bien restricciones de uso hasta, en casos necesarios el retiro del mercado.. En estos casos, las decisiones generadas deben contar con slidos fundamentos cientficos basados en criterios de responsabilidad compartida entre la Administracin Central y las empresas elaboradoras. La deteccin de eventos adversos puede ser realizada durante la prctica clnica habitual, para lo cual debe tenerse siempre presente que cualquier signo o sntoma que presente el paciente podra deberse a la medicacin que est recibiendo, sea la prescripta por el profesional actuante, prescripta por otro profesional, automedicacin, medicamentos de venta libre, preparados caseros como t de hierbas medicinales, interacciones, etc. Un evento adverso puede definirse como "Un diagnstico, signo, sntoma, accidente, operacin, cambio de tratamiento o cualquier incidente indeseable que el mdico haya considerado suficientemente importante como para registrarlo en la historia clnica" Esta definicin amplia de evento adverso permite recolectar datos cuya significacin puede escapar al agente individual que lo detecta y amplia las posibilidades de deteccin, considerando el aspecto epidemiolgico del sistema. En efecto, al no requerirse que el detector individual tenga la certeza de que el evento fue causado por un determinado frmaco o producto se colectan datos que de otra forma podran haberse perdido, ya que en numerosos casos no es factible estar ni siquiera medianamente seguro que el evento observado se deba a un determinado frmaco, puesto que podra haber sido producido por la evolucin de la enfermedad, interacciones, una nueva enfermedad, etc. Una sola notificacin no suele ser mas que una mnima seal, pero varias notificaciones de un mismo evento asociado al uso de un frmaco,

provenientes de distintos efectores, genera una hiptesis que pone en marcha los mecanismos de los efectores centrales para analizar la relacin de causalidad entre el frmaco y el evento Los mtodos de vigilancia post-mercado para identificar RAM incluye lo siguiente: 1) estudios controlados especficos (Estudios de posmercados: fase IV) recomendados por la FDA y dirigidos a fabricantes de drogas especficas. El acuerdo del fabricante para llevar a cabo esos estudios es un requerimiento para la aprobacin de la droga. Estos estudios se llevan a cabo usualmente cuando las preocupaciones acerca de la seguridad de la droga persisten a pesar de estar completos los estudios clnicos controlados pre-mercado. 2) Estudios farmacoepidemiolgicos para drogas especficas utilizando extensas base de datos que unen registros mdicos con tratamiento con drogas. Estos estudios son especialmente tiles para la determinacin de RAM poco comunes, efectos retardados o severos. Esos estudios tambin proveen los datos de los denominadores para la mejor estimacin de la verdadera frecuencia de una RAM durante el uso general ms que para las condiciones de tratamiento clnico premercado. 3) Reporte espontneo de RAM por los profesionales de la salud (101). Un director de la Divisin de Epidemiologa y Bioestadstica de la FDA seal: " El reporte de las reacciones adversas a los medicamentos provenientes de la prctica mdica debe continuar siendo el arma ms simple , importante y valiosa de la vigilancia posmercado para reguladores y la industria . Esto provee seales tempranas sobre las precauciones y no debe ser reemplazados por otros mtodos" (101). 9. Bibliografas
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