Ventilao lquida: reviso da literatura ATUALIZAO

Ventilao lquida: reviso da literatura*

C RISTIANO FEIJ ANDRADE1, ELAINE APARECIDA FELIX FORTIS2, PAULO FRANCISCO GUERREIRO CARDOSO3

Atualmente, novas alternativas de ventilao tm sido estudadas em quadros de insuficincia respiratria, com o objetivo de melhorar a oxigenao e minimizar a agresso ao parnquima pulmonar. A utilizao de perfluorocarbonos lquidos administrados diretamente na via area vem sendo ostensivamente estudada em modelos de leso pulmonar e em alguns ensaios clnicos, demonstrando bons resultados com relao troca gasosa, mecnica ventilatria e propriedades antiinflamatrias. Os PFCs so substncias que possuem baixa tenso superficial, alta densidade, so insolveis em gua, alm de permitirem alta difuso de oxignio e gs carbnico. Esses compostos atuam recrutando alvolos colapsados, melhorando a oxigenao, protegendo a arquitetura pulmonar e atuando como carreadores de impurezas, limpando a superfcie alveolar de resduos da degradao celular. Neste artigo de reviso so apresentadas as diferentes modalidades ventilatrias com perfluorocarbonos e fornecidas informaes sobre a utilizao e o estado atual da ventilao lquida.
(J Pneumol 2002;28(6):351-61)

Liquid ventilation: literature review

New methods of ventilation are being studied in different settings of pulmonary insufficiency in which the ultimate goal is to improve gas exchange and to minimize aggression to the lung parenchyma. The use of liquid perfluorocarbons administered directly in the airways has been ostensibly studied in pulmonary lesion models and in some clinical essays with good results relating to gas exchange, ventilatory mechanics, and anti-inflammatory properties. PFCs are substances with low surface tension, high density, they are not soluble in water, and allow for high diffusion of oxygen and carbonic gas. They act by recruiting collapsed alveoli, improving the gas exchange, protecting pulmonary architecture, and they wash out alveoli debris. This review article focuses on the different liquid ventilation strategies with perfluorocarbons, and provides information on the state of the art of liquid ventilation.

Descritores Ventilao pulmonar. Insuficincia respiratria. Fluorcarbonetos. Pneumopatias.

Key words Pulmonary ventilation. Respiratory insufficiency. Fluorocarbons. Lung diseases.

* Trabalho realizado no Departamento de Cirurgia, Disciplina de Cirurgia Torcica, Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre, Pavilho Pereira Filho, Santa Casa de Misericrdia de Porto Alegre e Ps-graduao em Pneumologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul, com apoio do Grupo de Pesquisa em Cirurgia Torcica-FFFCMPA, composto pelos estudantes e bolsistas (CNPq, FAPERGS): Lucas K. Martins, Cristiano Koefender, Lus Carlos Anflor Jr., Thiago Tonietto, Frederico K. Martins, Betina Oliveira, Gabriela Thiessen. 1. Cirurgio Associado do Servio de Cirurgia Torcica do Hospital da Criana Santo Antnio Santa Casa de Porto Alegre. Mestre em Pneumologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Bolsista do CNPq.
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2. Professora Assistente de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Doutoranda do Curso de Ps-graduao em Pneumologia da UFRGS. 3. Professor Adjunto de Cirurgia Torcica, Departamento de Cirurgia, Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre. Cirurgio Torcico do Pavilho Pereira Filho, Santa Casa de Porto Alegre. Endereo para correspondncia Paulo F. Guerreiro Cardoso, Pavilho Pereira Filho, Santa Casa, Rua Prof. Annes Dias, 285, 1o and. 90020-090 Porto Alegre, RS. Tel./fax: (51) 3227-3909, 3228-2510; e-mail: cardoso@via-rs.net Recebido para publicao em 8/4/02. Aprovado, aps reviso, em 21/8/02.

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INTRODUO
A idia e o fascnio de que animais terrestres poderiam respirar em meio lquido tm despertado o interesse de pesquisadores durante dcadas. Em 1966, Kylstra et al. demonstraram que pulmes de ratos preenchidos por soluo salina oxigenada poderiam apresentar sobrevida de at 18 horas quando submersos a altas presses(1). O principal problema enfrentado nesse perodo inicial era representado pelos lquidos utilizados, pois estes retinham CO2 e no permitiam difuso adequada dos gases pela membrana alvolo-capilar, mesmo quando oxigenados em altas presses(1,2). Inicialmente, esses estudos eram realizados com solues salinas oxigenadas, alm de outros lquidos, como, por exemplo, leo de silicone ou leo mineral. Nessa mesma dcada foi verificado que os perfluorocarbonos lquidos eram excelentes carreadores de oxignio e de gs carbnico. Com essa descoberta, em 1966, Clark e Gollan(3) inundaram pulmes de ratos e gatos com perfluorocarbono e verificaram que estes animais eram capazes de respirar em meio lquido por at 20 horas e retornar com sucesso a respirao em ar ambiente, sendo este o marco inicial da ventilao lquida com perfluorocarbonos.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho CO2 Gs carbnico CRF Capacidade residual funcional Curva P-V Curva presso-volume FiO2 Frao inspirada de oxignio MOEC Membrana de oxigenao extracorprea PaCO2 Presso parcial de gs carbnico no sangue arterial PaO2 Presso parcial de oxignio no sangue arterial PEEP Presso expiratria final positiva PFC Perfluorocarbono PFCs Perfluorocarbonos Pflex-inf Presso no ponto de inflexo inferior Relao I:E Relao inspiratria:expiratria O2 Oxignio SDRA Sndrome do desconforto respiratrio do adulto VCV Ventilao controlada a volume VCP Ventilao controlada a presso VL Ventilao lquida VLP Ventilao lquida parcial VLT Ventilao lquida total

PERFLUOROCARBONOS
Os perfluorocarbonos so lquidos incolores, densos e no txicos. Tm alta estabilidade qumica e fsica. Possuem baixa tenso superficial e so at duas vezes mais densos que a gua. Dependendo da complexidade das molculas dos PFCs, suas densidades podem variar entre 1,75 e 2g/ml. Quanto solubilidade, so geralmente pobres solventes e essencialmente insolveis em gua e lcoois(4). Gases tais como hidrognio, oxignio, nitrognio, dixido de carbono e gases inertes so altamente solveis em PFC(5,6). A difusibilidade do oxignio e dixido

de carbono nos PFCs baixa quando comparada com a do nitrognio atmosfrico; h maior solubilidade e difusibilidade do CO2 em at cinco vezes quando comparado com o O2(7). Existem mais de 50 tipos de PFC produzidos atualmente, com mnimas variaes entre suas propriedades e composio qumica (Tabela 1), sendo muitos destes utilizados em estudos experimentais e clnicos (FX-80, FC-75, FC-77, caroxitina D, caroxitina F, RM-101, perfluorobromo, perfluorodecalina, etc.)(8-11). Os perfluorocarbonos apresentam baixa tenso superficial, no interferem nas propriedades dos surfactantes(12), alm de exercerem papel protetor para os surfactantes e a membrana de revestimento alveolar(13,14). Ademais, agem tambm como carreadores de resduos localizados dentro do alvolo(15).

TABELA 1 Principais propriedades dos perfluorocarbonos mais utilizados em estudos experimentais (modificado de Shaffer et al.)(2) RM-101a Presso de vapor 37oC (mmHg) Densidade (25oC) g/ml Ponto de ebulio (oC) Solubilidade de O2, ml por 100g de lquido Solubilidade de CO2, ml por 100g de lquido Tenso superficial (dinas/cm 25oC) Viscosidade (cintica centistokes)
a

Perfluorodecalinab 14 1,917 142 24,4 93 17,6 2,66

FC-75c 63 1,78 102 52 160 15 0,82

FC 77c 85 1,78 97 50 198 15 0,80

Perfluorobromidod 11 1,93 143 53 210 18 1,1

64 1,77 101 52 160 15 0,82

Miteni, Italia; b F2 Chemicals Ltd., Gr-Bretanha; c 3M Corp, EUA; d (LiquiVent) Alliance Pharmaceutical Corp, EUA.

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Os perfluorocarbonos quando utilizados para ventilao lquida em animais normais promovem alteraes pulmonares reversveis(16), cuja intensidade depende do tipo de perfluorocarbono utilizado(8,9,17), sendo a extenso da resposta varivel em cada pulmo e lobos pulmonares. Os PFCs podem ser detectados nos pulmes por at cinco anos, sem efeitos danosos ao organismo(17-19). Metabolismo dos perfluorocarbonos Durante a ventilao lquida, pequena quantidade de perfluorocarbono passa dos pulmes para a corrente sangunea e desta para os rgos e tecidos. A sua captao diretamente proporcional vascularizao do rgo ou tecido. Por exemplo, msculos e rgos bem vascularizados, tais como o crebro, ovrio, rins e fgado, captam rapidamente o PFC, mas no o armazenam, enquanto o tecido adiposo e os lipdios encontrados no sangue o retm em grande quantidade(17,20,21). A sua velocidade de eliminao de 20 minutos para os rgos bem vascularizados, uma hora para o tecido muscular e quatro dias ou mais para o tecido adiposo depois da ventilao lquida. Os PFCs no so metabolizados e ou excretados na urina(20). So eliminados pelos pulmes por evaporao(22) e pequena quantidade, pela pele, por transpirao(17) (Figura 1). No provocam alteraes histolgicas no fgado, bao, rins, corao ou crebro(18), nem alteraes bioqumicas e hematolgicas que sugiram algum efeito deletrio permanente ao organismo durante a VL. Ocasionalmente, pode ocorrer aumento transitrio de fosfatase alcalina e colesterol, que retornam aos nveis normais dentro de uma semana. H tambm aumento dos leuccitos, provavelmente pelo processo inflamatrio agudo devido irritao mecnica envolvida no processo de ventilao lquida(17). Embora o perfluorobromo, um dos representantes dos PFCs, no seja perigoso s vias areas, existem

evidncias in vitro que sugerem que este produto induz aumento da produo de mucina em vias areas normais(23). Aplicaes dos perfluorocarbonos Outras aplicaes tanto clnicas como experimentais incluem o uso de PFC como meio de contraste em exames radiolgicos(24), como expansores plasmticos(25-29), tratamento de pneumonias pela administrao direta de antibiticos(30), administrao direta de substncias vasoativas em modelos de leso pulmonar(31), entre outras. A utilizao de perfluorocarbonos na preservao de rgos slidos tem sido recentemente apontada como uma alternativa na proteo da chamada leso de reperfuso, mas sua real utilidade necessita ser definida(32-34).

VENTILAO

LQUIDA

CAPTAO PFC

DISTRIBUIO

ELIMINAO

RGOS E
- lipdios do sangue - lipdios de membranas - vesculas intracelulares

EVAPORAO (PULMO) TRANSPIRAO

TECIDOS + VASC - VASC

(PELE)

Legenda: Vasc Vascularizado

Figura 1 Desenho esquemtico do metabolismo dos PFC no organismo

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Os estudos iniciais com ventilao lquida e perfluorocarbonos mostravam que este mtodo era possvel, mas que apresentava limitaes devido tcnica de ventilao empregada. Havia aumento da PaCO2 e diminuio da PaO2 durante a VL, que era reversvel aps os animais voltarem a respirar ar ambiente, mas era necessria no incio deste perodo a suplementao com oxignio(3,9,16,18). A tcnica utilizada na poca baseava-se em imerso de pequenos animais no lquido ou em ventilao lquida por auxlio da gravidade. Os animais eram intubados por via orotraqueal ou traqueostomizados e infundia-se determinado volume de PFC oxigenado at o preenchimento pulmonar. Aps o enchimento pulmonar, o lquido era drenado pela abertura do tubo orotraqueal, permitindo, assim, aproximadamente, quatro a cinco movimentos respiratrios por minuto(9,35). Outro problema observado com esse mtodo era uma reduo na complacncia pulmonar, que, aps a retirada do lquido, retornava ao normal, voltando a cair depois de 24 horas, provavelmente por reao inflamatria. Ocorria, tambm, durante a ventilao lquida, aumento na resistncia das vias areas e hipoventilao(7,10). A necessidade de melhorar a tcnica de ventilao motivou Moskowitz(36) a desenvolver um modelo de ventilador lquido, no qual poderia ser regulada a freqncia respiratria e o volume corrente de perfluorocarbono. Em 1974, Shaffer e Moskowitz(37) aperfeioaram esse sistema e verificaram significativa melhora nas trocas gasosas e mais rpida recuperao dos animais aps a ventilao lquida em comparao com os sistemas ventilatrios utilizados anteriormente. Posteriormente, surgiram novos modelos e aperfeioamentos desses aparelhos, com funes e recursos semelhantes aos dos ventiladores convencionais utilizados atualmente nas unidades de tratamento intensivo(38). Esses aparelhos utilizam um sistema em que necessrio um ventilador especial, cujo circuito

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ventilatrio preenchido por perfluorocarbono juntamente com a via area do paciente, substituindo-se completamente a interface ar-gua por uma superfcie de troca gasosa veiculada pelo composto lquido. Esse mtodo conhecido atualmente como ventilao lquida total (Figura 2)(39). Utilizando ventilao lquida total, Lowe et al. demonstraram que a acidose encontrada durante a ventilao lquida no se devia s altas concentraes de CO2(35) e, sim, resultava das altas concentraes de lactato encontradas no sangue. Tambm observou-se nesse trabalho significativa diminuio do dbito cardaco e do volume sistlico e aumento significativo na resistncia perifrica(40). Outro achado muito importante foi que os perfluorocarbonos aumentam a resistncia vascular pulmonar e que, durante a ventilao lquida total, ocorre redistribuio do fluxo sanguneo em direo s reas pulmonares no dependentes da gravidade; esse aumento na resistncia vascular pulmonar observado nas zonas dependentes devido a aumento da presso alveolar pelo PFC dentro do alvolo(41). Koen et al.(42) demonstraram que, para efetuar ventilao ideal com PFC em sistema de ventilao lquida total, deveria reduzir-se a freqncia respi-

ratria (3-5cpm), aumentando o tempo inspiratrio para melhor difuso e, conseqentemente, maior troca de CO2, normalizando os nveis da presso parcial de gs carbnico no sangue arterial. Ventilao lquida parcial Fuhrman et al., em 1991(43), testaram um novo mtodo de ventilao lquida em porcos normais. Um volume de perfluorocarbono lquido, igual capacidade residual funcional, era instilado diretamente na traquia para dentro dos pulmes, participando, assim, diretamente, das trocas gasosas, utilizando um ventilador mecnico convencional regulado a volume (Figura 3). Nesse mtodo, o perfluorocarbono era oxigenado in vivo, diferentemente dos outros mtodos, em que o PFC era inicialmente oxigenado e o CO2 removido fora do corpo e ciclicamente entregue aos pulmes. Durante o ciclo respiratrio, havia a permanncia de ar residual dentro dos alvolos, o qual participava na troca gasosa, mesmo durante a expirao, uma vez que o alvolo se mantinha aberto (Figura 4). Esse tipo de ventilao no resultava em alterao significativa da relao ventilao/perfuso pulmonar. Havia pequena diminuio da presso parcial de oxignio no sangue

Vlvula exp.

Bomba exp.

Condensador

Oxigenador

Reservatrio de PFC Vlvula insp. Bomba insp

Legenda: O perfluorocarbono oxigenado armazenado em um reservatrio onde, atravs de uma bomba inspiratria, este entregue aos pulmes. No final no ciclo inspiratrio abre-se uma vlvula expiratria e com auxlio de uma bomba expiratria o PFC reoxigenado e retorna ao seu reservatrio. O PFC que evaporado durante o ciclo inspiratrio sofre condensao e em seu estado lquido oxigenado e enviado ao reservatrio de PFC.

Figura 2 Representao esquemtica de sistema de ventilao lquida total

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Legenda: Utilizao de um conector lateral para instilao de PFC pelo tubo orotraqueal (seta) em modelo de leso pulmonar em ces.

Figura 3 Instilao de perfluorcarbono durante a ventilao lquida parcial

Pulmo A foi submetido a leso pulmonar aps reperfuso em modelo de transplante pulmonar (notar presena de reas de hemorragia em parnquima pulmonar); Pulmo B submetido a ventilao lquida parcial, em que houve distribuio do perfluorocarbono nas reas dependentes da gravidade, com preservao da estrutura pulmonar.

AR

AR

Figura 5 Preservao da estrutura pulmonar por perfluorocarbono

PFC

PFC

INSPIRAO

EXPIRAO

Legenda: Presena de ar no interior dos alvolos durante a inspirao e expirao, demonstrando a interface ar-alvolo-PFC. Manuteno da estrutura alveolar durante a expirao.

Figura 4 Desenho esquemtico do mecanismo da ventilao lquida parcial no nvel alveolar

arterial, mas seus valores permaneciam nos nveis normais, no ocorrendo alterao significativa na diferena alvolo/arterial de oxignio, quando comparada com a ventilao convencional. Inicialmente, esse mtodo foi denominado de troca gasosa associada a perfluorocarbono e, atualmente, conhecido como ventilao lquida parcial. Na VLP h pequeno aumento da resistncia inspiratria final das vias areas pela presena do lquido, sendo necessria maior presso nas vias areas para deslocamento da coluna de lquido. Observa-se, tambm, discreto aumento da complacncia pulmonar. Apesar da completa opacificao dos campos pulmonares visualizada radiografia de trax, parece no haver alterao da funo pulmonar durante a ventilao lquida, bem como no retorno respirao com ar ambiente depois da drenagem do lquido(43).
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Durante a ventilao lquida parcial, no se observam alteraes significativas das presses da artria pulmonar, atrial esquerda e presses de vias areas. O que ocorre redistribuio do fluxo pulmonar para as zonas pulmonares no dependentes da gravidade(44-46). A VLP pode ser realizada em animais acordados e respirando espontaneamente(47). Em animais normais pode ser utilizada uma frao inspirada de oxignio (FiO2) abaixo de 1, sem prejuzo da troca gasosa ou alteraes hemodinmicas(48). No entanto, quando a ventilao lquida parcial comparada com a ventilao convencional utilizando os mesmos parmetros ventilatrios em animais normais, pode ocorrer diminuio na eficincia das trocas gasosas e aumento da heterogeneidade da relao ventilao/perfuso(49). Ventilao lquida e sndrome do desconforto respiratrio do adulto (SDRA) Com a introduo da ventilao lquida parcial iniciaram-se vrios estudos sobre o efeito desse novo mtodo na SDRA. Nessa sndrome, na sua fase final, ocorre deficincia de surfactante pulmonar, com aumento da tenso superficial levando ao colapso alveolar, resultando em reduo na capacidade residual funcional e extravasamento de lquido para o interior dos alvolos por destruio da membrana alvolo-capilar(50). Como a ventilao lquida parcial possui efeito tanto na manuteno da estrutura (Figura 5) como na funo alveolar, foi demonstrado em diferentes modelos de leso

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pulmonar que esse mtodo melhora a troca gasosa, aumenta a complacncia pulmonar e no possui efeito na resistncia vascular pulmonar(51,52) ou alteraes no dbito cardaco(53). A VLP, quando comparada com ventilao convencional, apresenta impacto positivo na sobrevida e melhora da arquitetura pulmonar, com reduo das alteraes histolgicas e morfolgicas em modelos de leso pulmonar aguda(54,55). O PFC pode recrutar e preservar a capacidade residual funcional (CRF), apesar da leso pulmonar induzida por anormalidades da superfcie de tenso, tais como sntese reduzida e inativao de surfactante. Esse modo ventilatrio pode reduzir o risco de leso pulmonar secundria ventilao mecnica convencional (barotrauma) e capaz de reduzir o edema pulmonar(56), hemorragia e inflamao(57). Alm disso, o perfluorocarbono funciona como meio de limpeza de debris e resduos celulares intra-alveolares(15,46). Apesar dessas caractersticas, existem estudos, como o de Lange et al.(58), que no demonstram diminuio da permeabilidade vascular pulmonar com uso de perfluorocarbono durante VLP por um perodo de observao de 21 horas. Estudos de ventilao lquida parcial em modelo de leso pulmonar em ovelhas adultas(59) confirmaram a eficincia da VLP na troca gasosa e mecnica respiratria, sem comprometer o funcionamento do ventilador, quando grandes quantidades de PFC foram utilizadas. A utilizao de FiO2 com valores entre 0,5 a 1,0 no demonstra alterao significativa na troca gasosa em alguns modelos de leso pulmonar, apesar de a maioria dos estudos de ventilao lquida parcial utilizar FiO2 de 1,0(60). Existem evidncias de que doses menores de PFC do que a CRF durante ventilao lquida parcial em modelos de SDRA podem ser utilizadas com boa preservao da mecnica ventilatria e que dever-se-ia considerar a extenso da doena e o local da leso pulmonar para o ajuste da dose(61). Estudos comparando VLP com a VLT em modelos de SDRA demonstraram que ambos os mtodos, alm de melhorar a complacncia pulmonar em quadro de atelectasia, tambm melhoram o recrutamento alveolar(62). Durante a VLT h distribuio mais uniforme do PFC, diferentemente da VLP, a qual pode apresentar exagerada distenso do tero superior do pulmo, pela distribuio irregular, resultando eventualmente em pneumotrax(63). A ventilao lquida total aumenta significativamente o dbito cardaco esquerdo, presso arterial sistmica e presso de perfuso quando comparada com a VLP(64). Atividade antiinflamatria dos perfluorocarbonos em SDRA O termo leso pulmonar aguda refere-se a uma alterao aguda na funo pulmonar, tipicamente relacionada

troca gasosa, pelo acmulo anormal de gua ou soluto nos espaos areos. Este desarranjo funcional identificado histologicamente como dano alveolar difuso e o resultado de alteraes estruturais na unidade alvolo-capilar. A leso da membrana alvolo-capilar rompe a barreira endotelial, evoluindo para o desenvolvimento de edema pulmonar no cardiognico por aumento da permeabilidade vascular. Uma vez que os espaos areos se preenchem com lquido, a troca gasosa e propriedades mecnicas dos pulmes se deterioram. Quando a leso grave, as manifestaes clnicas so aquelas da SDRA. Durante a SDRA os neutrfilos pulmonares exibem um estado de ativao funcional que indicado pelo aumento da atividade quimioluminescente, aumento da gerao de radicais superxido e alteraes na quimiotaxia(50,65,66). A produo de espcies ativas de oxignio por neutrfilos e macrfagos ativados tem sido associada leso pulmonar aguda. Os radicais livres desempenham importante papel na produo da leso tecidual atravs da peroxidao lipdica da membrana celular e componentes citoplasmticos, neutralizao das antiproteases, aumento da permeabilidade capilar e gerao de fatores quimiotticos, tais como metablitos do cido araquidnico. O somatrio desses eventos leva ao desenvolvimento de SDRA(67,68). Os PFCs, in vitro, tm efeito sobre a funo dos macrfagos alveolares, diminuindo a liberao de radicais livres(68) e atenuando o dano oxidativo ao tecido pulmonar(69-71). Reduzem a leucocitose precoce pulmonar aps leso pulmonar aguda (pela reduo de infiltrao de neutrfilos)(72), atenuam a adeso de neutrfilos nas clulas endoteliais(73) e diminuem significativamente a secreo de FNT-, IL-1, IL-6 e IL-8(74) de macrfagos estimulados com lipopolissacardeos in vitro(75). Emulses de perfluorocarbonos reduzem a produo de radicais livres e impedem a fagocitose por neutrfilos em estudos de leso de reperfuso isqumica em miocrdio, limitando a zona de leso e infarto(76). A VLP limita o aumento da permeabilidade da membrana alvolo-capilar, podendo, assim, auxiliar na manuteno de adequada compartimentalizao das citocinas dentro dos alvolos, reduzindo tambm a resposta sistmica leso pulmonar. Os PFCs tambm possuem efeito antiinflamatrio indireto atravs da formao de uma barreira protetora no epitlio que reveste as vias areas e os alvolos a quaisquer agentes nocivos (ou citocinas inflamatrias) presentes nos espaos alveolares(74,77). Modos ventilatrios e ventilao lquida parcial Historicamente, a presso expiratria final positiva tem sido utilizada para estabilizar o recrutamento alveolar, melhorando a hipoxemia, complacncia pulmonar e a relao ventilao/perfuso na SDRA. Recentemente, a
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ventilao lquida parcial com perfluorocarbono tem sido uma alternativa para a ventilao mecnica convencional no manejo da SDRA(54,55). Os perfluorocarbonos funcionam como uma PEEP lquida, por manterem os alvolos abertos durante a leso pulmonar. Os resultados so a melhora das trocas gasosas e da complacncia pulmonar. A partir de 1998 iniciaram-se estudos com o objetivo de verificar a melhor estratgia de ventilao lquida parcial e o valor da PEEP a ser utilizada para promover a troca gasosa ideal, sem efeitos deletrios ao organismo. Kirmse et al.(78) estudaram diferentes nveis de PEEP regulados pelo ponto de inflexo inferior da curva pressovolume em modelo animal de leso pulmonar. Observaram que a administrao de PFC desvia o Pflex-inf da curva P-V para a esquerda de maneira dose-dependente. Concluram, tambm, que o ajuste da PEEP com 1cmH2O acima do Pflex-inf, em doses entre 15 e 30ml/kg de PFC, maximiza a oxigenao e a mecnica ventilatria pulmonar, sem outros efeitos mecnicos adversos. Zobel et al.(79) tambm estudaram as variaes da PEEP durante a VLP, mas sem a utilizao do ponto de inflexo inferior da curva P-V, e verificaram que, quanto maior a PEEP, melhor a troca gasosa e a mecnica pulmonar. Entretanto, observaram que PEEP acima de 15cmH2O resultava em diminuio do dbito cardaco e subseqente comprometimento hemodinmico. Fujino et al.(80), ao compararem altos e baixos nveis da PEEP com VLP combinada com ventilao controlada a presso (VCP) e VLP combinada com ventilao controlada a volume (VCV) e vrias relaes do tempo inspiratrio com o tempo expiratrio (relao I/E) em modelo experimental de leso pulmonar, observaram melhora nas trocas gasosas e na mecnica ventilatria pulmonar com a PEEP selecionada pelo Pflex-inf, sem levar em considerao o modo ventilatrio ou a relao I:E, apesar de, quando utilizada PEEP de 5cmH2O, o ajuste na relao I:E era importante para melhorar as trocas gasosas. O mesmo grupo tambm demonstrou que a ventilao lquida parcial controlada a volume com relao I:E de 1:1 e com PEEP ajustada a 1cmH2O acima do Pflex-inf resultava em melhora dos parmetros ventilatrios e preservao da arquitetura pulmonar quando comparada com a ventilao convencional ajustada com os mesmos parmetros, muito embora no houvesse diferena significativa na PaO2. Outros mtodos alternativos de ventilao associados ventilao lquida parcial tambm tm sido estudados, tais como ventilao em posio prona(81), ventilao oscilatria com altas freqncias(82), todas demonstrando bons resultados preliminares. O xido ntrico associado ventilao lquida parcial potencializa os efeitos dos perfluorocarbonos durante a VLP, melhorando a troca gasoJ Pneumol 28(6) nov-dez de 2002

sa em modelo de leso pulmonar(83); entretanto, quando associado a PEEP mais elevada (15cmH2O), no apresenta melhora adicional na oxigenao(84). Aplicao clnica da ventilao lquida parcial A primeira descrio do uso de ventilao lquida em humanos ocorreu em 1989, quando Greenspan et al.(85) relataram um caso de recm-nascido prematuro com 28 semanas em que, aps todas as tentativas de ventilao com os mtodos disponveis (ventilao convencional, com alta freqncia e uso de surfactante), optaram por ventilao com perfluorocarbono. O PFC foi instilado de acordo com a CRF (30ml/kg) e com ventilaes intermitentes (alternando perodos de ventilao lquida total com ventilao convencional). Nesse caso, durante a ventilao lquida, houve aumento da PaO2 e diminuio da PaCO2, que se mantiveram at duas horas aps o procedimento. Observou-se, tambm, aumento na complacncia pulmonar e diminuio na resistncia das vias areas. No obstante, a criana faleceu 19 horas aps o uso da ventilao lquida. No ano seguinte, os mesmos autores(86) relataram mais trs casos de ventilao com perfluorocarbono, em condies semelhantes s do relato inicial. Os resultados foram semelhantes, confirmando o PFC como um mtodo alternativo de ventilao para os pulmes de neonatos. Esse estudo incentivou o incio de protocolos clnicos. Leach et al.(87) publicaram trabalho sobre o uso de ventilao lquida parcial em 13 recm-nascidos, tendo verificado que oito crianas sobreviveram at 36 semanas. As principais complicaes relacionadas ao uso da VLP foram a obstruo do tubo endotraqueal com secreo mucide e episdios transitrios de hipoxemia. Observaram melhora da complacncia, diminuio da PaCO2 e aumento da PaO2. Observou-se tambm que a presena de PFC circulante no sangue se reduzia gradativamente, mas que ainda estava presente aps 28 dias da ltima dose de PFC. Essas grandes variaes nos nveis sanguneos de PFC, segundo Greenspan et al.(88), poderiam estar relacionadas a vrias causas, como as diferentes doses de PFC utilizadas, e ao contedo lipdico do sangue. Em radiografias de trax de controle, foi observada a presena de PFC em graus variveis at trs semanas aps a ltima dose. Esse relato demonstrou que a VLP resultava em melhora clnica e prolongava a sobrevida em recmnascidos com grave disfuno respiratria(87). Gauger et al.(89), em 1996, em seu trabalho utilizando ventilao lquida em seis crianas submetidas membrana de oxigenao extracorprea (MOEC), demonstraram que pneumotrax era uma complicao potencialmente associada VLP e que todos os pacientes estudados sobreviveram. Hirschl et al.(90), em 1995, estudaram 10 pacientes adultos, quatro crianas e cinco recm-nascidos que foram

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submetidos MOEC. Observaram diminuio do gradiente alvolo-arterial de oxignio, aumento da complacncia pulmonar, pneumotrax, extravasamento de lquido para o espao pleural e formao de tampes mucosos. Ocorreram complicaes que no pareciam estar relacionadas com a VLP, mas, sim, com a MOEC, tais como sangramento, hiperbilirrubinemia, insuficincia renal e morte cerebral. No obstante, 11 pacientes sobreviveram e mantiveram-se bem at 12 meses de acompanhamento. No ano seguinte, os mesmos autores publicaram o primeiro estudo com ventilao lquida parcial somente em pacientes adultos que foram submetidos MOEC como ltima alternativa para tratamento de SDRA. Os autores analisaram 10 pacientes e a sobrevida foi de 50%. Esse estudo mostrou a capacidade de administrar seguramente PFC dentro dos pulmes e sustentar a troca gasosa em pacientes com grave insuficincia respiratria. No houve comprometimento hemodinmico e aumento da resistncia vascular pulmonar. As complicaes observadas durante a VLP foram a formao de tampes mucosos, pneumotrax em cinco pacientes e sangramento em seis. O extravasamento de PFC para a pleura foi observado em dois pacientes, desaparecendo lentamente sem evidncia de efeitos nocivos. A presena de PFC nos alvolos foi observada radiologia por uma mdia de 23 dias (5-38 dias) depois da dose final de PFC. A lenta evaporao do PFC provavelmente era resultado de um substancial nmero de regies pulmonares que eram pobremente ventiladas. Os pacientes foram acompanhados atravs de protocolos clnicos para identificao de processos pneumnicos; entretanto, nenhum dos pacientes desenvolveu sinais e sintomas clnicos de pneumonia aps o uso de VLP por perodos de 16 a 21 meses(91). Hirschl et al.(11) tambm publicaram o primeiro estudo de ventilao lquida parcial em adultos com SDRA que no necessitaram MOEC, com bons resultados em nove pacientes submetidos a este tipo de ventilao. No foram detectadas anormalidades hematolgicas ou eletrolticas, bem como nas funes renal e heptica. No seguimento de um ano, no foram observados efeitos adversos dos PFCs. Sete dos nove pacientes sobreviveram alm de 28 dias depois da VLP e cinco pacientes receberam alta hospitalar. Esses so os primeiros dados disponveis para avaliar a eficcia e segurana da ventilao lquida parcial com perfluorocarbonos em pacientes adultos com SDRA que no haviam sido submetidos MOEC, sendo, portanto, completamente dependentes da VLP para as trocas gasosas. Reickert et al.(92) analisaram a taxa de eliminao pulmonar de PFC durante a ventilao lquida parcial e tambm no sangue de 18 pacientes adultos com SDRA. Sugeriram que o perfluorobromido seria eliminado atravs de evaporao pelas vias areas na taxa inicial de 13,6

4,5ml/h. Aps a administrao da ltima dose de PFC, os nveis de PFC no gs expirado diminuram a nveis mnimos durante as 48 horas seguintes. O perfluorocarbono permaneceu por perodos mais longos de tempo nas regies dependentes dos pulmes quando comparadas com as regies no dependentes. A concentrao srica de PFC era de 0,26 0,05mg/dl no momento da ltima dose de perfluorobromo e somente diminua de maneira no significativa durante oito dias. Surfactante e perfluorocarbonos O uso do surfactante exgeno consiste hoje em uma modalidade bem estabelecida de tratamento da leso pulmonar em neonatos com sndrome do desconforto respiratrio. Nesse tipo de sndrome o surfactante melhora a complacncia pulmonar e a troca gasosa, reduzindo significativamente a morbidade e mortalidade dessas crianas. Os perfluorocarbonos apresentam caractersticas comuns aos surfactantes, tais como a sua baixa tenso superficial. Alm de no interferirem com as propriedades dos surfactantes(12), os PFCs tm papel protetor, reduzindo a destruio dos surfactantes por agentes externos(13,14). Em modelos animais de deficincia ou disfuno de surfactante, a VLP com PFC pode aumentar a sntese e secreo de surfactante(93). Na dcada de 90 surgiram estudos comparando o uso de surfactantes e perfluorocarbonos ou a associao destes em modelos de leso pulmonar(9395) . Leach et al.(94) verificaram melhora da sobrevida, dos padres ventilatrios e de troca gasosa com ambos os mtodos, bem como com a associao destes em modelo de leso pulmonar em animais, mas com superioridade da VLP em relao ao surfactante exgeno. Mrozek et al.(96) observaram melhores resultados histopatolgicos e funcionais quando, durante a associao entre esses mtodos, o surfactante era administrado antes do perfluorocarbono. A explicao para isso baseia-se provavelmente no fato de que o PFC melhora a distribuio do surfactante previamente administrado e tambm pela diferena de densidade que faz com que o surfactante permanea nos alvolos, mantendo a tenso superficial. Diferentes estratgias de ventilao com VLP e surfactante tm sido testadas(97,98), com bons resultados nas trocas gasosas e na mecnica pulmonar, sendo os efeitos protetores dos PFCs dependentes da dose e da estratgia ventilatria(97). Como esses modelos utilizavam perodos de observao de at cinco horas, Merz et al.(98) realizaram experimento semelhante com durao de 24 horas, em que verificaram melhora inicial com associao entre PFC e surfactante, que se manteve constante durante as 12 primeiras horas, piorando progressivamente a troca gasosa at o final do experimento. Esses achados demonstram que existe a necessidade de novos estudos e melhor
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compreenso sobre a associao entre essas duas substncias. Perspectivas da ventilao lquida Inmeros avanos tm sido descritos na utilizao da ventilao lquida, embora existam vrias limitaes para seu uso, principalmente relativas ao seu alto custo. Sua utilizao est restrita a poucos centros, especialmente nos Estados Unidos e Canad, onde utilizado o perfluorobromido (que o nico perfluorocarbono liberado para ensaios clnicos). Nos outros pases so utilizados perfluorocarbonos ainda considerados no ideais para ventilao lquida. A dificuldade de manejo dos pacientes submetidos ventilao lquida tambm so fatores determinantes que dificultam a sua utilizao. At o presente momento, a ventilao lquida parcial uma opo clnica apenas em casos de SDRA de alta gravidade, quando medidas convencionais no obtiveram sucesso. Aps 40 anos de estudos desse mtodo, atualmente verificam-se grandes avanos nas investigaes e na aplicao clnica dos perfluorcarbonos. Alm de utilizao em ventilao liquida, total ou parcial, outras indicaes, como carreadores de substncias teraputicas diretamente aos pulmes e seu uso em transplantes pulmonares, representam novas esperanas na melhora da viabilidade pulmonar.

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