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Silvia Surez Cunza Bioqumica 2013-I EAP de Medicina Facultad de Medicina UNMSM
Contenido
Colesterol: Biosntesis y Catabolismo. Regulacin. Destinos del Ncleo Qumico:
Sales Biliares y Hormonas Esteroideas: Sntesis y metabolismo.
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Objetivos
Explicar el metabolismo celular del colesterol. Interpretar la importancia del ncleo qumico del colesterol. Explicar los destinos metablicos del ncleo del colesterol. Ref. Bibliog.: Bioqumica (Villavicencio), Bioqumica (Lehninger), Bioqumica (Mathews), Bioqumica (Voet & Voet)
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Preguntas
Existir algn problema adicional a la dieta o los ejercicios que explique la hipercolesterolemia? Porqu le agrega el tratamiento con hipolipemiantes? Que tratamiento farmacolgico sera alternativo? Cul es el efecto de asociar varios hipolipemiantes, ejemplo: ezetimibe con una estatina? Nacho sera candidato a hacer clculos biliares? Cul es la relacin del colesterol con los clculos biliares?
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1g/d
~50% en heces
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Colesterol
El adulto normal sintetiza aproximadamente 1g/da y consume aproximadamente 0.3g/da.
El nivel de colesterol corporal (150 - 200 mg/dL) es mantenido principalmente mediante el control del nivel de sntesis de novo. El nivel de sntesis es regulado parcialmente por la ingesta dietaria de colesterol.
El SNC tiene una posicin excepcional: todo el colesterol es producido localmente por las neuronas y la glia.
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Asimilacin de Colesterol
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Absorcin de Colesterol
ACAT 2
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Absorcin de Colesterol
http://flipper.diff.org/app/pathways/info/473
i.- Captacin neta controlada por receptores putativos de esterol (NPC1L1, SR-BI, FAT/CD36, CAB1-ANX2, APN y ABCB1/Pgp). ii.- Eflujo por ABCG5/G8 apical y ABCA1 basolateral. iii.- Sntesis de novo por HMGCoA reductasa y esterificacin por ACAT-2. iv.- Exportacin de colesterol por quilomicrones, VLDLs y HDLs. v.- Internalizacin de la lipoprotena va receptores especficos (LDLR, VLDL-R), receptor semejante a la lectina de LDL oxidado (LOXR) y SR-BI basolateral. vi.- Factores de transcripcin que regulan la homeostasis del colesterol como LXR, RXR, PPAR, SREBP.
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plasma
hgado Oveja plasma
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2
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28 27
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22 35 7
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6 -
hgado
adrenales
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9
7
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7
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4
2
3
4
Data from - Christie, W.W. et al. Lipids, 10, 649-651 (1975); Nelson, G.J. Comp. Biochem. Physiol., 30, 715-725 (1969); Horgan, D.J. and Masters, C.J. Aust. J. Biol. Sci., 16, 905-915 (1963); Nestel, P.J. and Couzens, E.A. J. Clin. Invest., 45, 1234-1240 (1966).
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Colesterol y Fitoesteroles
Los fitoesteroles y sus formas reducidas, los fitoestanoles, son esteroles de origen vegetal ampliamente distribuidos en la naturaleza y cuya estructura es muy similar a la del colesterol. Los esteroles de plantas se absorben poco en el intestino (0,4%-3,5%) y los estanoles an menos (0,02%-0,3%). Desde hace aos son considerados aliados en la prevencin de las enfermedades cardiovasculares porque producen efectos hipocolesterolmicos cuando son ingeridos en el rango de 1-3 g/da. Esta indicado en individuos con hipercolesterolemias leves o moderadas.
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Colesterol y Fitoesteroles
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Alimentos Funcionales
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Colesterol y Fitoesteroles
1. 2. 3.
El efecto hipocolesterolmico de los fitoesteroles y de los fitoestanoles es atribuido a tres acciones metablicas:
Inhiben la absorcin intestinal de colesterol por competencia en la incorporacin del colesterol a las micelas mixtas. Disminuyen la esterificacin del colesterol en los enterocitos al inhibir la actividad de la enzima acilCoA-colesterol-acil transferasa. Estimulan el eflujo de colesterol desde los enterocitos hacia el lumen intestinal al aumentar la actividad y la expresin de un transportador de tipo ABC.
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Colesterol y Fitoesteroles
La accin conjunta de los esteroles y/o estanoles sobre estos mecanismos produce una disminucin del colesterol total plasmtico y del colesterol-LDL, sin modificar los niveles del colesterol-HDL. Los fitoesteroles y fitoestanoles constituyen un modelo muy adecuado para el desarrollo de alimentos funcionales.
Actualmente en diferentes pases se comercializan leches, jugos, yogurt y margarinas que contienen ya sea fitoesteroles o fitoestanoles.
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NPC1 NPC2
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Biosntesis de Colesterol
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SREBP: Protena de unin a elementos de respuesta a esteroles. SCAP: Protena activadora de escisin de SREBP.
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http://biocadmin.otago.ac.nz
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C5
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Protenas preniladas
La prenilacin es la adicin de un grupo farnesil o un grupo geranilgeranil a algunas proteinas. Los grupos isoprenoides se unen a residuos de Cis hacia el extremo Cterminal. Algunos ejemplos: protena hidroltica, oncognica Ras y la subunidad g de la protena visual transducina, son farnesiladas. Otras protenas hidrolticas y ligadoras de GTP (denominadas protenas G) que inician cascadas de seal de transduccin tienen subunidades g modificadas por geranilgeranilacin.
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O P O O
O P O O
dolichol pyrophosphate
La sntesis de las glicoprotenas N ligadas requieren de un intermediario lipdico: dolicol fosfato. Dolicoles son poliprenoles (C80-C100) que contienen 16 a 20 unidades de isopreno.
(CH2 CH
CH2)nH
coenzyme Q
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O N HC N
CH3 Fe N N CH CH2
OOC
CH2 CH2
CH3
Heme a
Heme a, un constituyente de los complejos de la cadena respiratoria, tiene una cadena lateral de Silvia Surez Cunza farnesil. 08/05/2013 Facultad de Medicina UNMSM
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Regulacin a largo plazo varia en funcin a la sntesis y degradacin de la HMG-CoA Reductasa y de otras enzimas de la va de sntesis del colesterol. Protelisis regulada de HMG-CoA Reductasa: su degradacin es estimulada por el colesterol, por los derivados oxidados del colesterol, por el mevalonato y el farnesol (farnesil defosforilado). HMG-CoA Reductasa incluye un dominio de transmembrana sensible a esterol que tiene un rol en la activacin de la degradacin de la enzima va el proteosoma.
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Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin).
Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario.
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Hipercolesterolemia familiar
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1) Defecto en el gen del receptor de LDL, el dao no permite la transcripcin y procesamiento del receptor; no se forma el mRNA. 2) El Receptor se forma pero no puede ser transportado a la membrana. 3) el receptor alcanza la membrana celular pero no puede migrar hacia la zona donde se encuentra la cavidad recubierta (coated pit) que permite que la LDL puede ser internalizada. 4) El Receptor llega a la zona de internalizacin pero su capacidad de ligar a la LDL es reducida. El resultado final en todos los casos es la captacin reducida de LDL; niveles sricos elevados de LDL y aterognesis. Elsevierimages.com Silvia Surez Cunza
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R: arginina
Q: glutamina
W: triptfano Y: tirosina
Jan Boren et al. JBC; Vol. 276, No. 12, pp. 92149218, 2001
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Compuestos Hipocolesterolmicos
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Sntesis: estatinas
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Inhiben la biosntesis de colesterol. Incrementan la captacin y degradacin de LDL. Inhiben la secrecin de lipoprotenas. Inhiben la oxidacin de LDL. Inhiben la expresin de los receptores scavenger.
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Estatinas
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Incrementa la produccin de NO. Mejora la funcin endotelial. Disminuye las citoquinas proinflamatorias. Reduce la expresin de molculas de adhesin en las paredes vasculares. Reduce la progresin de ateroesclerosis. Estabiliza las placas. Reduce el riesgo de infartos. Inhiben el crecimiento de clulas tumorales. Aumentan el movimiento intracelular de calcio.
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Ezetimibe
Adapted from van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Shepard J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E): E2-E5;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
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cido glicoquenodeoxiclico
cido tauroquenodeoxiclico
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Clculos Biliares
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Hormonas Esteroideas
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Todas las hormonas esteroideas ejercen su accin pasando la membrana plasmtica y unindose a receptores intracelulares. Los complejos receptor-hormonas esteroideas ejercen su accin unindose a secuencias especficas de nucletidos en el DNA de los genes responsables. La interaccin de los complejos receptoresteroide con el DNA lleva a velocidades alteradas de la transcripcin de los genes asociados.
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Existir algn problema adicional a la dieta o los ejercicios que explique la hipercolesterolemia? Porqu le agrega el tratamiento con hipolipemiantes? Que tratamiento farmacolgico sera alternativo? Cul es el efecto de asociar varios hipolipemiantes, ejemplo: ezetimibe con una estatina? Nacho sera candidato a hacer clculos biliares? Cul es la relacin del colesterol con los clculos biliares?
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