Oncogenes y Cncer

El cncer es causado por alteraciones en oncogenes, supresor de tumores Los genes, y los genes de microARN. Estas alteraciones suelen ser fenmenos somticos, a pesar de las mutaciones de la lnea germinal pueden predisponer a una persona a hereditarias o familiares de cncer. Un nico cambio gentico es raramente suficiente para el desarrollo de un tumor maligno. La mayora de la evidencia apunta a un proceso de varios pasos secuenciales de alteraciones en varios, a menudo muchos, oncogenes, genes supresores de tumores, o genes de microARN en clulas cancerosas. Los tumores a menudo poseen citogenticamente diferentes clones que surgen a partir de la clula transformada inicial a travs de alteraciones genticas secundarias o terciarias. Esta heterogeneidad contribuye a las diferencias en el comportamiento clnico y la respuesta al tratamiento de los tumores del mismo tipo de diagnstico. Aparte de el clon y subclones inicial, los tumores tambin pueden contener clulas cancerosas progenitoras, todos los cuales constituyen un espectro de clulas con diferentes alteraciones genticas y los estados de diferenciacin. Estas poblaciones pueden diferir en la sensibilidad a la quimioterapia, la radioterapia, y otros tratamientos, lo que hace difcil la gestin clnica. Por estas razones, los pasos de iniciacin en el desarrollo del cncer son de considerable importancia clnica y son una prioridad en el desarrollo de un tratamiento racional cncer. Un ejemplo de este concepto es la leucemia mielgena crnica, que es iniciado por una recproca t (9; 22). Translocacin cromosmica que fusiona el protooncogn ABL con el gen BCR 1,2 El gen de fusin que codifica una protena oncognica ABL fusi n con una mayor actividad de la tirosina quinasa. Todas las clulas leucmicas llevan esta alteracin cromosmica, que es la razn por la inhibicin de la excesiva actividad de la quinasa de tirosina de la protena de fusin por imatinib induce la remisin completa en la mayora de los pacientes 3,4; cuando se produce una recada, las clulas leucmicas por lo general llevan mutaciones en ABL que hacen resistentes a la droga. 5 Pruebas de gentica somtica Cambio La primera evidencia de que el cncer surge a partir de alteraciones genticas somticas provino de los estudios de linfoma de Burkitt 's, en el que uno de los tres diferentes translocaciones yuxtapone un oncogen, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno de los loci de genes de inmunoglobulina. Los cromosomas 14q, 22q y 2p - los socios translocacin - cada uno lleva elementos potenciadores en los loci de inmunoglobulina, activando as el oncogn MYC yuxtapuestos (vase la figura 1 en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artculo en www.nejm.. org). 6-11 Puesto que cada linfocito maligno son la translocacin MYC, la desregulacin del oncogn MYC es probablemente el evento inicial. En segundo lugar, los experimentos de transfeccin han demostrado que los fibroblastos de ratn, cuando se transfectaron in vitro con ADN a partir de clulas de cncer humano, adquieren algunas de las propiedades de las clulas malignas (es decir, la transformacin). La transformacin de la actividad de la ADN fue rastreado a un homlogo humano del oncogn RAS retroviral. Este oncogn tiene mutaciones que activan la propiedad de transformacin de la protena oncognica RAS 12,13. En tercer lugar, la clonacin y caracterizacin de los puntos de interrupcin cromosmicas que son caractersticos de los linfomas foliculares y algunos grandes linfomas difusos de clulas B 14 han mostrado una yuxtaposicin de la BCL2oncogn a elementos potenciadores en el locus de inmunoglobulina de cadena pesada, que resulta en la desregulacin de BCL2 14 , 15 (vase la. Fig. 2 en el anexo complementario). En cuarto lugar, en ratones transgnicos que portan un oncogn activado a partir de un tumor humano, los cnceres que se asemejan a desarrollar el tumor humano. 16,17 Que estos cnceres aparecen slo despus de un perodo de latencia sugiere que deben producirse alteraciones en otros genes antes de que ocurra la progresin a neoplasia franca - activacin de un oncogn particular, parece ser necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de cncer de abierta. Propiedades funcionales de los oncogenes Histricamente, los eventos de transformacin en el cncer han sido definidos como eventos de iniciacin (que contribuye a las primeras etapas de transicin neoplsica) o acontecimientos de progresin (en referencia a procesos de transformacin posteriores). Los oncogenes codifican protenas que controlan la proliferacin celular, la apoptosis, o ambos. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de la mutacin o gen de fusin, 18 por yuxtaposicin de elementos potenciadores, 19 o por amplificacin. Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como sucesos iniciadores 20 o durante la progresin del tumor, mientras que la amplificacin por lo general se produce durante la progresin. (Cuadro 1 del anexo complementario enumera oncogenes en tumores de diferentes especies, los mtodos utilizados para su identificacin, sus mecanismos de activacin y las funciones de sus productos codificados, el cuadro 2 en el anexo complementario enumera los reordenamientos cromosmicos caracterizados molecularmente en los cnceres humanos .) Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis amplios grupos: factores de transcripcin, remodeladores de cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, transductores de seal y reguladores de la apoptosis.
Los productos de oncogenes Factores de Transcripcin

Los factores de transcripcin son a menudo los miembros de familias multigene que comparten dominios estructurales comunes. Actuar, muchos factores de transcripcin requieren interaccin con otras protenas. En algunos tumores, por ejemplo,

la protena de transcripcin Fos dimeriza con el factor de transcripcin Jun al formar el factor de transcripcin AP1, y este complejo incrementa la expresin de varios genes que controlan la divisin celular. 21,22 translocaciones cromosmicas a menudo actan factor de transcripcin-vado genes en cnceres linfoides y 23 veces lo hacen en tumores slidos (por ejemplo, cncer de prstata 24, vase el cuadro 2 del anexo complementario). En ciertos sarcomas, translocaciones cromosmicas que dan lugar a protenas de fusin se producen constantemente; en el sarcoma de Ewing s, por ejemplo, el gen de EWS se fusiona con uno de un nmero de genes asociados, lo que resulta en la actividad transcripcional aberrante de las protenas de fusin (vase la Tabla 2 en el anexo complementario). La protena EWS es una molcula de ARN vinculante con un dominio que, cuando se fusiona a un dominio de unin a ADN heterlogo, pueden estimular considerablemente la transcripcin de genes. Carcinomas de prstata llevan translocaciones del gen TMPR552 que se fusionan con y activan ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia ETS de reguladores de la transcripcin, que puede actuar vado o reprimir genes implicados en la proliferacin celular, la diferenciacin y la apoptosis. La fusi n de TMPR552, que tiene elementos promotores sensibles a andrgenos, con un gen relacionado con ETS crea una protena de fusin que aumenta la proliferacin e inhibe la apoptosis de las clulas en la glndula de la prstata, facilitando de ese modo su transformacin en clulas ncer A c. 24
Remodeladores de cromatina

Modificaciones en el grado de compactacin de la cromatina juegan un papel crtico en el control de la expresin gnica, la replicacin y la reparacin y de la segregacin cromosmica. Dos tipos de enzimas remodelacin de la cromatina: enzimas dependientes de ATP 25 que se mueven las posiciones de los nucleosomas, las subunidades repetidas de las histonas en la cromatina alrededor del cual se enrolla el ADN, y enzimas que modifican las colas N-terminales de las histonas26 El patrn de modificacin de las histonas. constituye un cdigo epigentico que determina la interaccin entre nucleosomas y protenas asociadas a la cromatina. 27 Estas interacciones, a su vez, determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. En la leucemia linfoctica aguda y la leucemia mielgena aguda, el gen TODO 1 (tambin llamado MLL) puede fusionarse con 1 de ms de 50 genes. TODO 1 es parte de un muy grande, complejo multiproteico estable.La mayora de las protenas en el complejo son componentes de complejos de transcripcin 28, mientras que otros estn implicados en la metilacin de histona y el procesamiento del ARN. La totalidad del remodela complejos, acetila, desacetila, y methylates nucleosomas e histonas libres. 28 La fusin de TODO 1 con 1 de ms de 50 protenas resulta en la formacin de las protenas quimricas que subyacen en la leucemia linfoblstica aguda y leucemia mielgena aguda. Protenas de fusin All1 (MLL) desregular los genes homeobox (que codifican factores de transcripcin), el gen EPHA7 (que codifica un receptor de tirosina quinasa), y los genes de microARN como miR191.
Factores de Crecimiento

La activacin constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la transformacin maligna. Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) se compone de cadenas y y se libera de las plaquetas durante la coagulacin. 29Se puede inducir la proliferacin de diversos tipos de clulas y estimular los fibroblastos para participar en la cicatrizacin de heridas. El oncogn sis del virus del sarcoma de simio es estructuralmente similar a la del gen de la cadena de PDGF 29 La sobreexpresin de PDGF induce la transformacin in vitro de fibroblastos que contienen receptores de PDGF en;. No influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores. Este bucle autocrino implica la sobreexpresin de PDGF-, la expresin del receptor de PDGF-, y el crecimiento celular no regulado. Un anticuerpo contra PDGF-, un anticuerpo contra su receptor, o pequeas molculas que bloquean el receptor de inhibir el crecimiento de los fibroblastos transformados. La familia WNT de glicoprotenas secretadas inhibe la fosforilacin de -catenina, que est implicado en la clula - la adhesin celular y la activacin de varias vas de transduccin de seales 30 (Fig. 1). La protena APC controla la actividad de -catenina. En la poliposis adenomatosa familiar, inactivacin de las mutaciones de APC bloquean la degradacin de -catenina mediante la inhibicin de su fosforilacin. Como resultado, libre de -catenina en las transloca citoplasma al ncleo, donde activa los genes implicados en la proliferacin celular y Invasi O N (fig. 1).
Los receptores del factor de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento estn alteradas en muchos tipos de cncer (Fig. 2). 31 En muchos tumores, una delecin del dominio de unin al ligando del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), una protena transmembrana con actividad de tirosina quinasa, provoca la activacin constitutiva del receptor en ausencia de unin de ligando. 32 El receptor activado fosforila tirosinas en el dominio intracelular del receptor, proporcionando sitios de interaccin de protenas citoplasmticas que contienen el dominio de homologa SRC y otros dominios de unin. Estas interacciones desregular la sealizacin en varias vas. La activacin de mutaciones se producen en otros tres miembros de la familia EGFR -ErbB2, ErbB3 y ERBB4 - y dentro de los dominios de la cinasa del HER2/neu y sealizacin KIT receptores. Tales mutaciones se producen en el pulmn y el cncer de mama y los tumores del estroma gastrointestinal. Dos clases de agentes anti-EGFR clnicamente activos se han desarrollado: un anticuerpo monoclonal contra el dominio extracelular del receptor (cetuximab) y los inhibidores competitivos de la actividad de la tirosina quinasa del receptor (por ejemplo, erlotinib y gefitinib). Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) regula el control de la hipoxia-dependiente de la transcripcin de genes (Fig. 3). La actividad de VEGF est mediada por tres receptores tirosina quinasas: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4). VEGF estimula la

angiognesis en una variedad de cnceres, y los inhibidores de VEGF y de los VEGFR se han desarrollado. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF, y SU5412, una molcula pequea, se une a los receptores de tirosina quinasas de VEGFR1 y VEGFR2, as como las quinasas del receptor de PDGF y KIT. Adems de la inhibicin de la quinasa ABL, imatinib tambin inhibe el PDGF y quinasas del receptor KIT. Los tumores estromales gastrointestinales que llevan la activacin de mutaciones de KIT 33,34 responden a imatinib u otros inhibidores de estas quinasas receptoras.
Transductores de Seal

La unin de tirosina quinasas del receptor al ligando apropiado provoca la reorganizacin de los receptores y la autofosforilacin de tirosinas en la porcin intracelular de las molculas de 35 (Fig. 2). La autofosforilacin de la quinasa aumenta la activi-dad del receptor o promueve la interaccin del receptor con dominios de protenas citoplasmticas (por ejemplo, el dominio de homologa SRC 2) que son efectores y reguladores de la sealizacin intracelular. 36 En los seres humanos, hay aproximadamente 120 homologa SRC 2 dominios en 100 protenas diferentes que median las respuestas a las seales iniciadas por tirosinas fosforiladas. Algunas de estas protenas comparten dominios con actividad enzimtica, mientras que los dems Enlace a receptores activados objetivos de abajo. Muchos oncogenes codifican miembros de vas signaltransduction. Se dividen en dos grupos principales:. Nonreceptor protenas quinasas y guanosina-trifosfato - protenas de unin a 37,38 Las protenas quinasas nonreceptor son de dos tipos: las tirosina quinasas (por ejemplo, ABL, LCK, y SRC) y serina y treonina quinasas (por ejemplo, AKT, RAF1, MOS, y PIM1). Las protenas implicadas en la transduccin de seales se convierten oncognico, siempre que lleven la activacin de mutaciones. Un ejemplo importante es PI3K y algunos de sus objetivos de abajo, como AKT y SGK, que son crticos para la sealizacin de la tirosina quinasa y pueden ser mutados en clulas de cncer.
Reguladores de la apoptosis

El gen BCL2, que est implicado en la iniciacin de casi todos los linfomas foliculares y algunos grandes linfomas difusos de clulas B (ver. Fig. 2 en el anexo complementario), 14,15 codifica una protena citoplasmtica 39,40 que se localiza en la mitocondria y el aumento la supervivencia celular mediante la inhibicin de la apoptosis. 41 BCL2 tambin es importante en la leucemia linfoctica crnica y cncer de pulmn. Los miembros de la familia BCL2 BCL-XL y BCL2 inhiben la apoptosis y son regulados hasta en muchos tipos de cncer. Dos vas principales conducen a la apoptosis: la va de la tensin y de la va de la muerte del receptor (Fig. 4). La va de la tensin es provocada por las protenas que contienen el dominio de homologa de BCL2 3; este dominio inactiva BCL2 y BCL-XL (que normalmente inhiben la apoptosis) y por lo tanto activa las caspasas que inducen la apoptosis (Fig. 4). Los frmacos que imitan la homologa de dominio BCL2 3 y puede unirse a Bcl-XL o BCL2 (pptidos o pequeas molculas orgnicas que se unen en una ranura de estas protenas) estn bajo desarrollo. Este enfoque ha atrado considerable atencin debido a que muchos tumores sobreexpresan BCL2 o protenas relacionadas. La va de la muerte-receptor es activado por la unin de ligando Fas, TRAIL, y el factor de necrosis tumoral , a sus correspondientes receptores (muerte) en la superficie celular. La activacin de receptores de muerte activa las caspasas que causan la muerte celular (Fig. 4).
Activacin de oncogenes

La activacin de oncogenes por reordenaciones cromosmicas, mutaciones, y la amplificacin del gen confiere una ventaja de crecimiento o aumento de la supervivencia de las clulas que llevan tales alteraciones. Todos los tres mecanismos hacen que sea una alteracin en la estructura oncogn o un incremento en o desregulacin de su expresin. 42
Los reordenamientos cromosmicos

Inversiones y translocaciones cromosmicas son anomalas citogenticas frecuentes en las clulas cancerosas. En los cnceres hematopoyticos y los tumores slidos, las translocaciones e inversiones aumentan o desregular la transcripcin del oncogn. En el cncer de prstata, el gen de fusin se produce entre un gen que lleva un promotor que es muy activo en las clulas diana, y otro que lleva la actividad oncognica (por ejemplo, ERG1). 24 En los cnceres de clulas B y T, el mecanismo ms comn de la activacin de la translocacin parece desregulacin MYC, mientras que en los cnceres mieloides y sarcomas de los tejidos blandos, la fusin de genes es ms comn (vase el cuadro 2 del anexo complementario).
Las mutaciones

Cuando un oncogn se activa por mutacin, la estructura de la protena codificada se cambia de una manera que mejora su actividad transformadora. Muchos tipos de mutaciones se producen en oncogenes 43 Ejemplos de ello son los oncogenesRAS (KRAS, HRAS y ARN), que codifican protenas con guanosinenucleotide -. Actividad de unin y la actividad de trifosfato de guanosina intrnseco. Cuando mutado en el codn 12, 13, o 61, los genes ras codifican una protena que permanece en el estado activo y transduce seales continuamente mediante la vinculacin de las tirosina quinasas de serina y treonina quinasas aguas abajo. Estas seales incesantes inducen el crecimiento celular continua. La mutacin de oncogenes en la familia RAS se ha asociado con la exposicin a carcingenos ambientales. Las mutaciones de KRAS son comunes en los carcinomas de pulmn, colon, pncreas, y 43 mientras que las mutaciones de las ANR se producen principalmente en la leucemia mielgena aguda y el sndrome mielodisplsico. 44 mutaciones puntuales activadoras del gen BRAF ocurren en el 59% de los melanomas, 18% de los cnceres colorrectales, 14% de los carcinomas hepatocelulares, y 11% de los gliomas. 45 La mayora de las mutaciones de BRAF cambiar el residuo de valina en la posicin 599 a cido glutmico (V599E). Este cambio se

produce dentro del dominio quinasa de la protena BRAF, lo que resulta en una protena constitutivamente activa que estimula incontrolablemente la cascada de MAP quinasa, la desregulacin de este modo los genes implicados en la proliferacin celular, la diferenciacin y la supervivencia. 45,46 En el melanoma, las mutaciones de BRAF pueden preceder neoplsica transformacin, varios tipos de nevos llevar mutaciones BRAF.
La amplificacin gnica

Un ejemplo de amplificacin del gen, que normalmente se produce durante la progresin tumoral, es la amplificacin del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia linfoblstica aguda resistente a metotrexato. 47 La amplificacin de DHFR est acompaada por alteraciones citogenticas que la amplificacin de oncogenes espejo. 48,49 El segmento de ADN amplificado por lo general implica varios cientos de kilobases y puede contener muchos genes. Los miembros de cuatro familias diferentes oncogenes son a menudo amplificadas: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, RAS y MYC se amplifica en el cncer de clulas pequeas de pulmn, cncer de mama, cncer de esfago, cncer cervical, cncer de ovario, y la cabeza y el cuello. Cncer, mientras que la amplificacin de NMYC correlaciona con un estadio tumoral avanzado 50 La t (11; 14). Translocacin yuxtapone y CCND1 inmunoglobulina elementos potenciadores y es caracterstico de linfoma de clulas del manto 14 La amplificacin del CCND1 se produce tambin en el pecho, esofgico, hepatocelular, y. cncer de cabeza y cuello. EGFR (ERBB1) se amplifica en el glioblastoma y cncer de cabeza y cuello. La amplificacin de erbB2 (tambin llamado HER2/neu) en el cncer de mama se correlaciona con un mal pronstico. 51 Un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogn (trastuzumab) es eficaz en los cnceres de mama que sobreexpresan HER2/neu. Tabla 3 en el anexo complementario listas de oncogenes que se amplifican en diferentes tipos de cncer.
Los oncogenes en el cncer de iniciacin y progresin

Cuando la leucemia mielgena crnica convierte a la leucemia aguda, el clon maligno adquiere un adicional t (9; 22) translocacin, un isocromosoma 17 o trisoma del cromosoma 8. Cuando el linfoma folicular se vuelve agresivo, las clulas de linfoma a menudo llevan al (8, 14) translocacin, adems de la original de t (14; 18) translocacin. Estos hallazgos apoyan la hiptesis de que la mayora de los tumores hematopoyticos y sarcomas de tejidos blandos son iniciados por la activacin de un oncogn, seguido por alteraciones en los genes supresores de tumores y otros oncogenes. En contraste, la mayora de los carcinomas son iniciados por la prdida de la funcin de un gen tumorsuppressor, seguido por alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores adicionales. 52,53 Este proceso de mltiples pasos en el cncer humano tambin se ha encontrado en modelos de ratn que llevan oncogenes activados o inactivados genes supresores de tumores, en el que la duracin y la agresividad de la enfermedad se pueden cambiar mediante la introduccin en el genoma del ratn los mismos secuenciales alteraciones genticas observadas en los tumores humanos. La metilacin de las islas CpG localizadas en las regiones promotoras de un nmero de genes supresores de tumores tambin se ha considerado un paso epigentico importante en el proceso de la carcinognesis. Este tema se tratar ms adelante en esta serie.
Oncogenes como dianas teraputicas

Protenas oncognicas en las clulas cancerosas pueden ser el blanco de molculas pequeas y, cuando la protena oncognica se expresa en la superficie celular, por los anticuerpos monoclonales. La Tabla 1 contiene un resumen de los objetivos y las drogas (pequeas molculas y anticuerpos monoclonales) que se utilizan en el tratamiento de una variedad de cnceres humanos. El imatinib se dirige a la etapa inicial del proceso de mltiples pasos en la leucemia mielgena crnica. 54 El mismo frmaco puede afectar la KIT y quinasas del receptor PDGFR. 55,56 De particular inters son inhibidores de la familia BCL2, que pueden inducir la muerte apopttica de las clulas cancerosas.En la leucemia promieloctica aguda, que es iniciada por al (15, 17) translocacin cromosmica que fusiona el gen PML para RAR (receptor nuclear con cidos retinoico 57-59, vase el cuadro 2 del anexo complementario), el cido retinoico puede inducir la diferenciacin terminal y la muerte de las clulas APL. Esta modalidad se llama terapia de diferenciacin.
M ICRO Genes de ARN

Genes de microARN, a diferencia de otros genes implicados en el cncer, no codifican protenas. En su lugar, los productos de estos genes consisten de una sola cadena de ARN de aproximadamente 21 a 23 nucletidos; su funcin es la de regular la expresin gnica. Una molcula de microARN puede hibridarse con un ARN mensajero (ARNm) que contiene una secuencia de nucletidos complementaria a la secuencia del micro ARN (Fig. 5). De esta manera, el microARN bloquea la traduccin de protenas o causa la degradacin del ARNm. Ejemplos del microRNA papel juega en la fisiopatologa del cncer implica miR-15a y miR-16-1, que se eliminan o hacia abajo-regulada en la mayora de los casos indolente de la leucemia linfoctica crnica, lo que sugiere un evento temprano en la patognesis de esta enfermedad. 59 Mapeo de numerosos genes microRNA ha demostrado que muchos ocurren en las regiones cromosmicas que se someten a reordenamientos, deleciones y amplificaciones en las clulas cancerosas. 60 Las regiones del genoma que estn involucrados constantemente en reordenamientos cromosmicos en las clulas de cncer, pero falta que los oncogenes o genes supresores de tumores parecen albergar genes

microRNA. De perfiles de expresin de genes de microARN ha revelado firmas asociadas con la clasificacin del tumor, diagnstico, la estadificacin, y la progresin, as como el pronstico y la respuesta al tratamiento. 61-63 Por ejemplo, los perfiles de expresin de microARN puede distinguir entre formas indolentes y agresivos de la leucemia linfoctica crnica, 62 y la expresin de un pequeo grupo de genes de microARN se correlaciona con el pronstico en el cncer de pulmn en estadio 1. 63 Algunos genes microRNA que estn liberalizados en la leucemia linfoctica crnica tienen grmenes lnea o mutaciones somticas en un precursor microRNA que afectan el procesamiento de molculas de microARN de cadena sencilla cortos. 62 genes microARN pueden ser hasta reguladas o hacia abajo-regulada en las clulas cancerosas. 64 Los genes regulados funcionan como oncogenes por abajo de la regulacin genes supresores de tumores, mientras que las reguladas por los genes actan como genes supresores de tumores por oncogenes down-regulacin. La funcin de los genes microRNA depende de sus objetivos en un tejido especfico. Un gen microARN puede ser un supresor tumoral si en un tipo de clula dado su objetivo fundamental es un oncogn, y que puede ser un oncogn si en un tipo de clula diferente su objetivo es un gen supresor de tumores. Sobre regulacin de los genes de microARN puede ser debido a la amplificacin, la desregulacin de un factor de transcripcin, o la desmetilacin de las islas CpG en las regiones promotoras del gen. Por ejemplo, las protenas ALL1 (MLL) de fusin de la leucemia linfoblstica aguda o leucemia mieloblstica aguda lleva el cromosoma 11q23 objetivo translocaciones el complejo Drosha nucleasa de genes de microARN especficos, incluyendomiR191, mejorando as el tratamiento de sus microRNA precursores. 65 El gen miR191 es tambin hasta reguladas en numerosos tipos de cnceres slidos, 64 sugiriendo que es el blanco de abajo de las vas de seal de translocacin implicados en el cncer. 65 genes microARN que funcionan como supresores de tumores pueden ser reguladas por deleciones, silenciamiento epigentico, o la prdida de la la expresin de uno o ms factores de transcripcin. El gen miR155 se sobre expresa en el linfoma difuso de clulas B, 66 la forma agresiva de leucemia linfoctica crnica, 62 y en mama, pulmn y colon. En los ratones transgnicos que portan este gen bajo el control de la E potenciador de genes de inmunoglobulina, 67sobreexpresin de miR155 causa la leucemia linfoblstica aguda o linfoma de alto grado, lo que indica que la desregulacin de un solo gen microARN pueden causar la transformacin maligna. 67 Dado que lleva varios meses para los tumores en estos ratones a ser agresivos, es probable que se requieren alteraciones genticas adicionales para el desarrollo de neoplasia Frank. Los miembros de la familia let7 microRNA, que se elimina o underexpressed en el cncer de pulmn, el objetivo RAS 68, la prdida de let7 resulta en la sobreexpresin de RAS 68 MiR15a y miR-16-1, los microRNAs que se eliminan o hacia abajoregulada en linfoctica crnica. leucemia, causa la sobreexpresin de BCL2, que protege a las clulas de la apoptosis (Fig. 4). 69 La expresin de un conjunto de 21 microRNAs se altera en al menos tres tipos de tumores slidos. 64 Uno de estos 21 genes, miR21, es de particular inters debido a que inhibe la expresin del supresor de tumores PTEN. 70 PTEN codifica una fosfatasa implicada en la va de sealizacin de la quinasa PI3K y se suprime, mutados, o silenciado en mama avanzada, cnceres de pulmn, gstrico, de prstata y 70. Resumen La identificacin de oncogenes implicados en la iniciacin y progresin de los tumores ha generado dianas para el desarrollo de nuevos frmacos contra el cncer. Varios de los nuevos frmacos, molculas pequeas y anticuerpos monoclonales que afectan directamente a productos de oncogenes se han desarrollado, y ms seguirn. Se ha logrado un progreso considerable en la produccin de pequeas molculas capaces de inhibir la actividad enzimtica de la ABL, KIT, EGFR y ErbB2. Para los casos en los que los productos de oncogenes no son enzimas, que ha sido mucho ms difcil de desarrollar nuevos agentes. La ventaja de la terapia dirigida es la dependencia de las clulas cancerosas en el producto oncognico para el crecimiento y la supervivencia. Por lo tanto, las clulas cancerosas son ms sensibles al tratamiento que son las clulas normales. Todos los objetivos, sin embargo, no son equivalentes. Es posible prever el desarrollo de mltiples frmacos que tienen mltiples objetivos implicados en el desarrollo del cncer. El descubrimiento de la participacin de microRNAs en la iniciacin y la progresin del cncer humano puede proporcionar dianas adicionales para los tratamientos contra el cncer.

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes a este artculo.

Figura 1. Funciones dobles de -catenina en la adhesin celular y la transcripcin. -catenina citoplsmico C activada quinasa 3 se encuentra en un complejo destructiva compuesta de la protena (APC), axina, glucgeno sintasa beta (GSK3), y Asein quinasa

(CK1). CK1 y GSK3 inducen la fosforilacin de serina-treonina de la N-terminal de -catenina. La unin de ligandos Wnt al frizzled (F z), LRP5 y receptores LRP6 inhibe la degradacin de este complejo y lleva a la acumulacin nuclear de catenina. Fosforilacin (P) de la tirosina 142 de la -catenina conduce a interactuar con BCL9-2 y para migrar al ncleo, donde el complejo de catenina-BCL9-2 se une LEF y TCF para inducir la expresin de los genes diana. La fosforilacin de la tirosina Y654 de los resultados de catenina en la disociacin de E-cadherina y -catenina, causando la prdida de adhesin clula-clula y el aumento de la motilidad celular.
6-11

Figura 2. Ejemplos de receptores tirosina quinasas. Factor de receptores de crecimiento El factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y de fibroblastos (FGF) se han encontrado a participar en una variedad de cnceres humanos.NGF denota el factor de crecimiento nervioso, enlaces disulfuro de las SS, y VEGF vascular del factor de crecimiento endotelial. Figura 3. Papel de VEGF-VEGFR Interaccin en la angiognesis. Varias vas se activan por la interaccin del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y los receptores de VEGF (VEGFR). FAK denota fatal quinasa de adhesin, Flk quinasa de hgado fetal, IP3 trifosfato de inositol, KDR kinaseinsert receptor que contiene el dominio, la MAPK protena quinasa activada por mitgeno, PI3K fosfoinositol 3-cinasa, PKB protena quinasa B, y el PLC fosfolipasa C Figura 4. Las dos principales vas a la muerte celular programada o apoptosis. Los efectores de la muerte celular son las caspasas, enzimas proteolticas activadas por las caspasas 8 y 9, que son capaces de eliminar muchas de las

protenas celulares causando la muerte celular. FADD denota dominio de muerte asociado a Fas.

Figura 5. Mecanismos implicados en la expresin de Exonic maduro y MicroRNAs Intronic. MicroARN (miRNA) se transcribe en su mayora por la RNA polimerasa (pol) II y menos frecuentemente por la ARN pol III. La transcripcin primaria (primicroARN) puede ser bastante grande. Durante el proceso de corte y empalme, pri-microARN se procesa en el ncleo por un complejo enzimtico que incluye Drosha y DGCR8, lo que conduce a la formacin de una (70-a100 nucletidos), segundo precursor de horquilla ms pequeo llamado premicroARN. Este segundo precursor se une exportin-5 en el ncleo y se transporta al citoplasma, donde se escinde por Dicer en micro ARN maduro. Este microARN maduro, en su mayor parte, se une a la regin no traducida 3 'del ARN mensajero (ARNm) y, en funcin del grado de complementariedad con la diana de ARN, puede conducir a la degradacin o el bloqueo de ARNm traduccin. Estudios recientes sugieren que el bloqueo de traduccin se acompaa de una cierta degradacin.

Tabla 1. Cncer Terapias que se dirigen a las protenas oncognicas. * Anticancer Drug Los anticuerpos monoclonales Objetivo Enfermedad

Trastuzumab (Herceptin Genentech) Cetuximab (Erbitux, ImClone) Bevacizumab (Avastin, Genentech)

ErbB2 EGFR VEGF

CNCER DE MAMA Cncer Colorrectal El cncer colorrectal, el cncer de pulmn no de clulas pequeas

Las molculas pequeas

Imatinib (Gleevec, de Novartis) Gefitinib (Iressa, de AstraZeneca) El erlotinib (Tarceva , Genentech) Sorafenib (Nexavar, Bayer / Onyx) Sunitinib (Sutent, Pfizer)

ABL, PDGFR, KIT EGFR EGFR

La leucemia mielgena crnica, tumores del estroma gastrointestinal, cordoma Cncer de pulmn no microctico Cncer de pulmn no microctico

VEGFR, PDGFR, FLT3 El carcinoma de clulas renales VEGFR, PDGFR, FLT3 Los tumores del estroma gastrointestinal carcinoma, clulas renales

* Denota EGFR receptor de factor de crecimiento epidrmico, FLT3 FMS-como la tirosina quinasa 3, PDGFR receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y VEGF factor de crecimiento endotelial vascular.