Como las bacterias pueden causar cncer

Helicobacter pylori destac el potencial para que las bacterias causan cncer. Est cada vez ms claro
que la infeccin crnica con otras bacterias, en especial Salmonella typhi, tambin puede facilitar el
desarrollo de tumores. Las infecciones causadas por varias bacterias (egBartonella spp., Lawsonia
intracellularis and Citrobacter rodentium) pueden inducir la proliferacin celular que puede ser revertida por
el tratamiento con antibiticos. Otras infecciones bacterianas crnicas tienen el efecto de bloqueo de la
apoptosis. Sin embargo, los mecanismos celulares subyacentes estn lejos de ser clara. A la inversa,
varias toxinas bacterianas interfieren con los mecanismos de sealizacin celular en una manera que es
caracterstico de los promotores tumorales. Estos incluyen la toxina de Pasteurella multocida, que acta
nicamente como un mitgeno, y Escherichia coli factor de necrotizante citotxico, que activa la
sealizacin de la familia Rho. Esto conduce a la activacin de COX2, que est implicado en varias etapas
del desarrollo del tumor, incluyendo la inhibicin de la apoptosis. Estas toxinas pueden proporcionar
valiosos modelos para la participacin bacteriana en el cncer, pero ms significativamente que podran
desempear un papel directo en la causalidad y la progresin del cncer.

Los descubrimientos de la microbiologa mdica que se hicieron hacia el final del siglo 19 mostraron cmo las
bacterias son la causa de algunas de las principales enfermedades de la poca y el progreso por lo permitido ser
realizados en la mejora del tratamiento y la supervivencia. Quizs no sea sorprendente, esto llev a algunos a sugerir
que las bacterias estaban implicados en todas las enfermedades y as en este momento naci la idea de que las
infecciones bacterianas pueden conducir al cncer. Esta propuesta ha tenido una historia incmoda y polmica, que ha
evolucionado con nuestra mayor comprensin de los procesos tumorognicos e infecciosa. Las primeras observaciones
de que ciertas bacterias presentes en el lugar de los carcinomas no tomaron en cuenta el tiempo de retardo de tiempo
entre el inicio del proceso cancergeno y la aparicin de la enfermedad manifiesta. Por lo tanto, la presencia de
bacterias en el sitio de un tumor en s mismo no implica causalidad, de la misma manera que la infeccin bacteriana en
pacientes con fibrosis qustica no ser considerado como la base de que la enfermedad. Por el contrario, el evento
inicial de la transformacin celular puede ocurrir muchos aos antes de la manifestacin del cncer y por lo que una
infeccin podra ser aclarado mucho antes de que se observaron todas sus consecuencias. El papel de los virus tales
como el virus de la hepatitis B (VHB), virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus del papiloma humano (VPH) en la
carcinognesis se acepta debido a los efectos mecnicos directos de los genes individuales que a menudo dan como
resultado la transformacin de clulas [1]. La participacin de las bacterias en la carcinognesis sigue siendo
controversial en parte porque no hay un acuerdo claro sobre el mecanismo molecular (s) por el cual se pueden
promover el desarrollo de cncer.

La carcinognesis es un proceso de varias etapas prolongada que puede tardar dcadas en llegar a su culminacin
(Cuadro 1). Inicialmente, las mutaciones que surgen liberar las clulas de los mecanismos normales de control del
crecimiento, y a continuacin, las clulas transformadas deben proliferar, evitando la destruccin por el sistema
inmune. Una vez que un pequeo tumor o el enfoque ha desarrollado, que debe ser alimentado con la sangre para
permitir su crecimiento adicional (angiognesis) y luego cambios dramticos en el comportamiento celular se requiere
para permitir la invasin metastsica de otros sitios en el cuerpo. Cada vez hay ms pruebas de que las bacterias
patgenas pueden contribuir a etapas especficas en el desarrollo del cncer, en particular en infecciones crnicas
donde, durante la duracin de la infeccin, los procesos celulares normales pueden venir bajo la influencia de factores
liberados por el patgeno. La proposicin de que la infeccin bacteriana puede causar cncer adquiere un gran inters
con la revelacin de que Helicobacter pylori fue capaz de establecer infecciones crnicas en el estmago. La infeccin
fue ligado primero a las lceras de estmago, posteriormente, a algunos carcinomas gstricos [2] y asociado a la
mucosa de tejido linfoide (MALT) linfomas [3]. Aunque los mecanismos precisos son inciertos, se hace evidente
que H. pylori y otras bacterias y sus productos tienen propiedades que pueden contribuir a las diferentes etapas de la
iniciacin y progresin tumoral (Recuadro 2). En esta revisin, describimos maneras que las bacterias podran
promover el cncer tanto para las bacterias que se sabe que estn implicados en la carcinognesis y tambin para
aquellos en los que no existe una relacin conocida, pero donde el efecto de la bacteria en el anfitrin sugiere que tal
relacin podra existir.

Epidemiologa de la infeccin bacteriana y carcinognesis
La relacin entre H. pylori y la carcinognesis no es sencillo [4,5]. Gran parte de la evidencia que
relacione H. pylori con la carcinognesis es epidemiolgica y por lo tanto abierta a diferentes interpretaciones. Esto se
complica an ms por la diversidad de H. aislamientos pylori, que mutan y evolucionan dentro de un individuo de tal
manera que cualquier persona est infectada con varios H. cuasiespecies pylori, cada uno que tiene un potencial de
virulencia diferente. Por consiguiente, es difcil determinar qu factores de virulencia son importantes en la
enfermedad. Diversidad gentica humana es un factor que complica an ms, lo que refleja diferentes
susceptibilidades aH. infeccin por H. pylori y el desarrollo de cncer gstrico [6]. En otras enfermedades, los
modelos animales han aportado pruebas convincentes de causalidad de la enfermedad. Mucho esfuerzo se ha invertido
en tratar de establecer un sistema de infeccin modelo animal relevante para H. pylori, pero la patologa muestra es a
menudo diferente de la observada en la infeccin humana. Hay dos tipos de modelo animal: los que
utilizan H. pylori en una variedad de huspedes animales y aquellos relacionados con el uso de especies
de Helicobacter [7]. H. infeccin por H. pylori del jerbo mongol concluyente se ha demostrado que induce
adenocarcinoma gstrico [8] y la infeccin por este sistema modelo se aproxima razonablemente bien a la enfermedad
humana [9]. Varios no H. modelos pylori se han descrito, ms notablemente la infeccin por Helicobacter mustelae en
hurones y la infeccin por Helicobacter felis en ratones [4,7]. H. felis, que ha sido ampliamente utilizado para
examinar la relacin entre la inflamacin y la carcinognesis inducida por Helicobacter, difiere de H. pylori en que no
expresa el gen vacAo la isla de patogenicidad cag (PAI). Las cepas que expresan cagA ms a menudo se asocia con el
cncer gstrico [10,11], aunque cagA es slo uno de los varios genes codificados por el cag PAI que se esperara para
codificar funciones relacionadas. Sin embargo, el linfoma MALT puede ser inducida por H. mustelae en hurones [12]
y por el H. felis en ratones, en los que puede ser tratada por la terapia antimicrobiana [13,14]. Modelos de ratones
transgnicos tambin han sido tiles en la exploracin de la importancia de H. la unin a receptores
humanos pylori [5]. Aunque la atencin se ha centrado en H. pylori, otras infecciones bacterianas se conocen desde
hace algn tiempo para tener un enlace con el cncer. Tal vez el caso ms fuerte es epidemiolgica de Salmonella
enterica serotipo typhi (S. typhi), el agente de la fiebre tifoidea, que tambin puede conducir a los transportes
bacteriana crnica de la vescula biliar. Un estudio de casos y controles en comparacin a los que experiment la
infeccin aguda con los que posteriormente se convirti en portadores crnicos tras el brote de fiebre tifoidea 1922 en
Nueva York.

Los que se convirti en portadores eran seis veces ms propensos a morir de carcinoma hepatobiliar que los controles
pareados [15]. Trabajos ms recientes analizar el brote 1964 tifoidea en Aberdeen [16,17] Tambin se ha sugerido una
fuerte asociacin entre el estado de portador crnico y carcinoma hepatobiliar y, adems, una unin ms dbil con
cncer en otros sitios. Las personas que contrajeron la fiebre tifoidea, pero que no se convierten en portadores no
estaban en mayor riesgo de cncer. Se encontr una vinculacin similar entre S. carro typhi y el carcinoma de vescula
biliar en el norte de India, donde ambas enfermedades tienen una alta incidencia [18,19]. El proceso molecular por el
cual crnica S. carro typhi promueve el desarrollo del cncer an no se ha determinado. Sin embargo, se ha sugerido
que la degradacin de las sales biliares por las bacterias entricas para producir compuestos cancergenos podra
contribuir a la carcinognesis [20]. Un ejemplo adicional de vinculacin entre la infeccin bacteriana y la
carcinognesis es proporcionado por Citrobacter rodentium infeccin en ratones, lo que provoca una enfermedad
hiperplsico colon que puede conducir a cncer de colon [21,22].

Mecanismos inmunolgicos implicados en la induccin de la carcinognesis
Aunque la relacin entre H. pylori y cncer gstrico es convincente, el mecanismo molecular responsable o
mecanismos no estn claros, y tanto los factores bacterianos y de acogida estn implicados. Un punto de vista es que
el aumento de la inflamacin genera reactivas de oxgeno y nitrgeno intermedios que pueden conducir directamente
al dao del ADN [23,24]. El papel de la respuesta inmune, en particular, una respuesta de clulas T CD4 +, es apoyado
por el trabajo usando H. infeccin felis en ratones, a pesar de que es digno de mencin que la infiltracin de linfocitos
polimorfonucleares no es una caracterstica de este modelo, a diferencia de H. pylori en humanos [25,26]. H. infeccin
por H. pylori tambin aumenta la expresin de molculas de sealizacin; ms especficamente, la activacin de la
tirosina quinasa regulada extracelular (ERK) en la va de sealizacin de los resultados de un aumento en importantes
factores de transcripcin tales como la protena activadora 1 (AP-1) y el factor de respuesta a suero (SRF), el cual
podra ser responsable de la regulacin al alza de citocinas pro-inflamatorias visto enH. pylori [27]. La inflamacin no
es siempre una caracterstica de las infecciones bacterianas asociadas con lesiones proliferativas. Hiperplasia debido
a C. infeccin rodentium est a veces, pero no siempre acompaada por la inflamacin [28]. la infeccin por Lawsonia
intracellularis no se ha asociado con la carcinognesis, pero induce hiperproliferacin con una respuesta inflamatoria
mnima [29]. Del mismo modo, Pasteurella multocida inducen la hiperproliferacin sin evidencia de cualquier
respuesta inmune [30].

Infecciones proliferativas
Se sabe que la estimulacin del crecimiento prolongado puede promover la formacin de tumores, facilitando la
adquisicin de mutaciones en los genes que codifican las protenas del ciclo celular y de sealizacin que controlan la
proliferacin. Varias infecciones bacterianas promueven la proliferacin celular y as podra aumentar la tasa de
transformacin celular. H. pylori activa varios genes que se sabe estn asociados con la carcinognesis, tales como la
ciclooxigenasa 2 (COX-2) [31], c-Jun amino-terminal quinasa (JNK) [27] y la fosfolipasa A2 [32]. La expresin
de Cage por H. pylori promueve la activacin de las molculas reguladoras del ciclo celular ciclina D1 en una protena
quinasa activada por mitgenos (MAPK) - forma dependiente [33]. La sobreexpresin de la ciclina D1 se ha
relacionado recientemente con mal pronstico en los cnceres de varios rganos, incluyendo el colon y de pulmn
[34,35]. Alternativamente, se ha observado que la unin de H. pylori a las clulas puede conducir a la produccin de
autoanticuerpos contra eptopos Lewis hidratos de carbono en la superficie de las clulas parietales acidproducing
[36]. Esto da como resultado la prdida de las clulas parietales y la posterior hiperproliferacin de las clulas madre
gstricas produce una lesin adenomatosa. Bartonella spp. son patgenos emergentes que pueden causar
enfermedades, como la fiebre de las trincheras, la enfermedad de Carrion y la enfermedad por araazo de gato, que se
caracterizan por el desarrollo de lesiones proliferativas. Bartonella bacilliformis [37] entra en el torrente sanguneo a
travs de una herida causada por un mosquito infectado y, nicamente , coloniza eritrocitos circulantes, lo que resulta
en una infeccin persistente que culmina en una anemia hemoltica potencialmente fatal [38]. B. bacilliformis y
otros Bartonella spp. Tambin se puede entrar en las clulas endoteliales por un proceso de invasin RhoA-
dependiente con la estimulacin simultnea del complejo de adhesin focal y la formacin de fibras de estrs de actina
[39]. Las clulas infectadas adquieren una morfologa anormal y estructuras similares a tumores que se desarrollan
bien contiene capilares sanguneos. Estos regresin despus de la erradicacin de la bacteria con antibiticos
[40]. B. henselae pili de promover la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), a pesar de la
proliferacin de clulas endoteliales parece ser independiente de contacto directo entre las bacterias y las clulas
husped [41,42]. VEGF es un potente mitgeno y estimulador de la angiognesis del tumor y su induccin
por Bartonella spp. Por lo tanto, podra tener consecuencias importantes en cuanto a la iniciacin y progresin
tumoral, a pesar de que actualmente no se sugiere que las infecciones por Bartonella son tumorognico (Ver el
artculo de opinin de Volkhard Kempf et al. En este tema para una discusin sobre los mecanismos moleculares
implicados en la Bartonella inducida proliferacin de clulas endoteliales). L. intracellularis es el agente etiolgico de
la enteropata proliferativa (PE) de los cerdos y otras especies animales [29]. El patgeno entra mittico y clulas
parcialmente diferenciadas en las criptas tubulares del epitelio intestinal y promueve su proliferacin. Estas clulas se
agrandan las criptas y sustituyen a los enterocitos maduros, diferenciadas del epitelio, que dan lugar a lesiones de la
enfermedad distintivos. Las lesiones se parecen a los observados en los trastornos proliferativos intestinales humanos,
tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que se asocia con un mayor riesgo de cncer colorrectal
[43]. El L. lesiones intracellularis tambin son similares a la hiperplasia del colon murino causada
por C. rodentium, que se sabe puede acelerar la formacin de adenomas de colon en ratones que han sido tratados con
un carcingeno qumico [21]. C. rodentium tambin puede iniciar la formacin de adenoma en ratones defectuosos en
el gen supresor de tumores APC [22]. Esta es una de las piezas ms convincentes de evidencia de que un patgeno
bacteriano puede promover la iniciacin del cncer a travs de la transformacin celular. Aunque los eventos
moleculares precisos por los que se produce la gnesis de tumores an no se han establecido, el 35-PAI kb que
codifica el locus de enterocito effacement ha sido implicado [28]. Curiosamente, este PAI se comparte con alguna
enteropatgenas y enterohemorrgica E. coli (EPEC y EHEC, respectivamente).

No se han identificado los mecanismos moleculares asociados con estos ejemplos. A la inversa, algunas toxinas
bacterianas son conocidos para modular las vas de sealizacin intracelulares directamente de una manera que podra
promover el desarrollo del tumor, a pesar de su potencial carcinognico es slo ahora comenzando a ser
explorado. P. toxina multocida (PMT) es un mitgeno potente para las clulas quiescentes y, adems, puede superar la
inhibicin por contacto y es un fuerte inductor de crecimiento independiente de anclaje [30]. La molcula diana para
PMT es desconocida, pero la toxina acta intracelularmente para estimular varias cascadas de sealizacin mediadas
por protooncogenes incluyendo los relacionados con la fosfolipasa C, la protena quinasa C y la movilizacin de
calcio. La posterior activacin de las MAPKs ERK-1 y -2 estimula las clulas para someterse a la sntesis de ADN y la
proliferacin. PMT activacin de las clulas de cultivo de tejidos tambin promueve eventos de transduccin de
seales mediada por RhoA que resultan en la activacin de la quinasa de adhesin focal (FAK) y quinasas de la
familia Src [30,44]. El nivel de activacin de estas protenas a menudo se aument en gran medida en muchos tipos de
cncer y contribuye a la transformacin celular. La infeccin experimental con P. multocida o la inyeccin de PMT se
sabe que causa la proliferacin de clulas en los sitios distales, incluyendo el epitelio de la vejiga y el urter, sin
evidencia de inflamacin [45]. Toxigenic P. multocida se asocian principalmente con una infeccin nasal cerdo que
conduce a la prdida de masa sea, aunque tambin se han aislado de los sitios de infeccin de la herida humano y el
carro respiratoria crnica [46]. El, la estimulacin mitognica prolongada durante el transcurso de dichas infecciones
podra contribuir al desarrollo del tumor a pesar de una investigacin epidemiolgica an no se ha llevado a cabo. Otra
toxina que muestra un papel proliferativa es la inhibicin de factor de diferenciacin-epidrmica (EDIN), que es
expresado por algunas cepas de Staphylococcus aureus. La inyeccin subcutnea de EDIN, una toxina que modifica
las protenas Rho, induce hiperplasia transitoria [47].

La supresin de la apoptosis
Un mecanismo importante por el cual las clulas transformadas normalmente se pueden prevenir la proliferacin y el
desarrollo en los tumores es a travs de la induccin de la muerte celular pre-programada o apoptosis (Fig.
1).Apoptosis resultados de varios estmulos extracelulares, pero, en el caso de las clulas potenciales de cncer, la
liberacin de la granzima proteasa serina linfocitos T CD8 + B y el factor de necrosis tuoo alfa (TNuo) del
activo son mecanismos importantes. Las clulas tumorales pueden tener niveles de expresin anormales de factores
tales como Bcl-2 protenas de la familia que ralentizan la progresin de la apoptosis y el factor nuclear elevada (NF) -
B transcripcin regulada, que puede inhibir la apoptosis TNuo inducida por [48]. Varias bacterias patgenas, en
particular los que pueden establecer una persistente infeccin intracelular, pueden suprimir la apoptosis en las clulas
husped. Esta estrategia proporciona un nicho en el que un patgeno intracelular puede sobrevivir a pesar de los
intentos del sistema inmune del husped para destruir la clula infectada mediante la induccin de la apoptosis. Como
consecuencia de ello, la supresin de la apoptosis por un patgeno tambin puede permitir que una clula parcialmente
transformado para evadir el proceso de auto-destructiva y as avanzar a un nivel ms alto de la transformacin y en
ltima instancia se convierten tumorignico. Los micoplasmas, que pueden causar infecciones asintomticas crnicas,
pueden promover la transformacin celular y la apoptosis bloque. Prolongado en la infeccin in vitro de clulas de
cultivo de tejidos con Mycoplasma spp. dado lugar a la transformacin celular y la tumorigenicidad en ratones,
acompaado por un aumento de la expresin de la H-ras y c-myc oncogenes [49,50].Infeccin por Mycoplasma, o
protenas de la membrana de lpidos asociados extrados de micoplasmas, inhibe la apoptosis de
manera NuEB dependiente. La enzima COX-2 se activa por H. pylori. Se ha demostrado recientemente que la
sobreexpresin de la COX2 localizada en las glndulas mamarias de ratones transgnicos provoca el desarrollo de
tumores a travs de la sobreexpresin de Bcl-2 y la supresin de la apoptosis [51]. COX2 regula el paso limitante de la
velocidad en la biosntesis de prostaglandinas y est implicada en procesos fisiolgicos tales como la transmisin del
dolor, la regulacin del ciclo celular y la respuesta inflamatoria. COX2 se sobreexpresa en los cnceres de muchos
rganos aunque su papel en el cncer colorrectal se ha investigado ms ampliamente. Aqu, la sobreexpresin de la
COX2 se ha relacionado con la invasividad del tumor, que se puede reducir el uso de frmacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) que inhiben la actividad enzimtica de COX-2 [52]. COX2 induccin se ha detectado en clulas de
la mucosa gstrica tratados con lisados extrados de H. pylori.Esta induccin se reduce en los mutantes isognicas
de Pica y picB, H. pylori determinantes de virulencia que inducen la produccin de citoquinas en la mucosa gstrica
[31]. Dado que la infeccin con H. pylori puede durar durante un perodo de aos, la induccin crnica consecuente de
COX2 durante el curso de estas infecciones podra permitir la supervivencia de las clulas transformadas que de otra
forma sera apoptosis y mueren. Factor necrotizante citotxico (CNF), una toxina que se encuentra en muchas
uropathogenic E. coli, induce elevada expresin de COX2 en fibroblastos murinos [53], y es la primera toxina
demostrado que afectan a la expresin de COX2. CNF-expresando E. coli establecen un persistente, la infeccin
intracelular del tracto urogenital [54] y CNF en s mismo puede suprimir la apoptosis por afectar a los niveles de
transcripcin de las protenas de la familia Bcl-2 [55]. La supresin de la apoptosis por esta toxina, probablemente
mejore la supervivencia de las clulas ocupadas por el patgeno para facilitar una infeccin crnica y podra ser una
consecuencia de la COX2 induccin.Tambin hay una fuerte correlacin entre E. CNF-positivo coli y prostatitis, y las
infecciones experimentales de prstata muestran que la expresin de CNF est vinculado a una mayor respuesta
inflamatoria, que conduce a la sugerencia de que CNF podra contribuir al cncer de prstata [56].

Las toxinas bacterianas y la activacin de la protena Rho
La familia Rho de pequeas GTPasas actan como interruptores moleculares claves que integran seales procedentes
de varias diferentes vas de transduccin de seales. Estos tambin controlan y regulan el movimiento y otros aspectos
de los cambios del citoesqueleto. Cada vez es ms claro que estas protenas pueden jugar un papel clave en la
carcinognesis [57], ya sea a travs de su activacin aberrante, lo cual puede resultar en la proliferacin incontrolada y
la transformacin del crecimiento, o por los procesos posteriores de otros oncogenes como Ras regulacin. En efecto,
RhoC recientemente ha sido implicado como un marcador para el cncer de mama altamente angiognicos y agresivo
con una alta capacidad metastsica [58]. Curiosamente, las protenas Rho son dianas para varias toxinas bacterianas,
algunas de las cuales ya se han discutido, que pueden promover o inhibir su activacin [59]. La activacin transitoria
de las protenas Rho, particularmente RhoA, a menudo se produce durante la unin bacteriana a una clula husped o
durante la internalizacin, por ejemplo, en el caso de Bartonella spp. invadir las clulas endoteliales [31]. El desarrollo
de las fibras de estrs y de adhesin focal complejos de sealizacin indicativos de la activacin de RhoA tambin se
observ en las clulas tratadas con PMT [30], pero dos toxinas bacterianas - la toxina dermonecrtica
de Bordetella spp. y CNF - cada actan directamente sobre las protenas de la familia Rho para provocar su activacin
irreversible [59]. CNF constitutivamente activa RhoA, Rac1 y Cdc42 para estimular citolgicas efectos dramticos a
travs de la reorganizacin de los filamentos de actina. La accin de CNF en la protenas Rho tambin conduce a la
perturbacin del ciclo celular mediante la induccin de la sntesis de ADN, mientras que la inhibicin de la citocinesis
y tambin modula la actividad de los factores que afectan a la apoptosis como hemos indicado. Como CNF-expresin
de E. coli establecer infecciones crnicas, la estimulacin prolongada de las vas de sealizacin de protenas Rho-
regulados durante el curso de la infeccin podran tener un papel en la carcinognesis. Por el contrario, EDIN y
toxinas relacionadas de Bacillus cereus y Clostridium spp.Modificar un subconjunto de protenas de la familia Rho
para inactivar ellos, mientras que otro grupo de toxinas inactiva todos los miembros de la familia Rho [59]. Aunque se
sabe que EDIN puede inducir hiperplasia, los potenciales efectos proliferativos de este ltimo grupo de toxinas no ha
sido investigado.

Conclusin
El nmero de ejemplos en los que la evidencia epidemiolgica ha relacionado la infeccin bacteriana previa y crnica
a la formacin de un tumor est creciendo, pero los mecanismos moleculares implicados permanecen lejos de ser
claro. Por ejemplo, a pesar de mucha investigacin, sigue siendo incierto cul de los muchos factores de virulencia
producidos por H. pylori tienen mayor importancia para el desarrollo del cncer. A la inversa, varias bacterias y sus
productos tienen propiedades que podra avanzar la carcinognesis aunque actualmente no existe ningn vnculo
conocido entre estas bacterias y la formacin de tumores. Muchas bacterias patgenas subvierten la clula husped
vas de sealizacin y as controlar el comportamiento celular para aumentar la supervivencia del patgeno. La
regulacin de estos factores de sealizacin es fundamental para el desarrollo o la inhibicin de la formacin de
tumores. La perturbacin de la sealizacin de acogida parece ser una caracterstica particular de la infeccin crnica
con bacterias intracelulares, en el que la infeccin bacteriana crnica requiere que las clulas infectadas proliferan y
son resistentes a los mecanismos de control normales. Tales infecciones pueden imitar algunos de los efectos brutos
observados en la gnesis tumoral, y de hecho las lesiones pseudocancerous formados en tales infecciones pueden
disminuir con el tratamiento antibitico y el aclaramiento de las bacterias. Una conclusin de aplicacin ms general
es que la infeccin crnica con bacterias que es altamente probable que contribuya a la transformacin celular,
facilitando un estado proliferativo anti-apoptticos que fomenta la iniciacin del tumor y la promocin perturban los
procesos de sealizacin celular. Una mayor comprensin de las consecuencias de las infecciones a largo plazo y los
mecanismos que permitan el equilibrio entre el husped y el patgeno que se mantenga nos permite afirmar con
certeza en qu medida y por qu mecanismos bacteria causa cncer.

Cuadro 1. El desarrollo del cncer
Los cnceres surgen a partir de la transformacin de una sola clula de modo que su comportamiento ya
no est bajo el control de las vas de regulacin normales (Fig. I). Estas clulas no controlados se
comportan como organismos distintos y subpoblaciones surgen de estas clulas, que se desarrollan de
una manera que es perjudicial para el organismo "padre". Cada etapa en el desarrollo del tumor requiere
mutaciones en los genes adicionales, de modo que el desarrollo de cncer es el producto de un pequeo
nmero de mutaciones acumuladas durante un largo perodo de tiempo y se someti a
seleccin. Iniciacin depende de la adquisicin de un oncogn de un virus invasor o la mutacin de un
proto-oncogn celular de modo que se expresa anormalmente. La probabilidad de una mutacin tal que
ocurre es mucho mayor en condiciones de estimulacin prolongada de la divisin celular a travs de la
inflamacin crnica o dao a los tejidos. La clula transformada prolifera in situ, sin control por su propia
va apopttica y evitar la vigilancia del sistema inmune para formar un pequeo foco. El tumor en desarrollo
debe redirigir el suministro de sangre del cuerpo para continuar su crecimiento ms all de un tamao muy
limitado. Este proceso de la angiognesis requiere la expresin anormal de los genes, en particular de
factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), para promover el
crecimiento de capilares a partir de vasos sanguneos cercanos. Despus del tiempo de un subconjunto de
las clulas en un tumor adquirir
mutaciones en los genes que
regulan la clula-a-clula de la
adhesin y migracin a pesar de
adhesin a la matriz
extracelular. Estas clulas
continan proliferando y mutar y, o
bien migran o son transportados
por el sistema circulatorio a otras
partes del cuerpo donde se
desarrollan en tumores
secundarios. Estas clulas
invasoras causan graves
alteraciones en los procesos
fisiolgicos fundamentales a
menudo en sitios distantes de la de
iniciacin, cuyas consecuencias son a menudo fatales.
Fig. I. Las diferentes etapas implicadas en el desarrollo tumoral.



Cuadro 2. Participacin bacteriana en el desarrollo tumoral
Diagrama esquemtico que muestra cmo la interferencia con la sealizacin celular bacteriana puede
contribuir al desarrollo del tumor (Fig. I). Cada vez es ms claro que muchas infecciones bacterianas se
basan en interacciones precisas entre el patgeno y los componentes de los sistemas de regulacin de la
clula husped. A medida que surgen los cnceres a travs de la disfuncin de estos mismos sistemas de
regulacin, parece inevitable que algunas infecciones bacterianas pueden contribuir al desarrollo de
tumores. Las infecciones que inducen la proliferacin celular pueden incrementar la incidencia de la
transformacin celular y la tasa de desarrollo del tumor a travs de un aumento de la frecuencia de la
mutacin gentica. La estimulacin de la proliferacin y la replicacin del ADN a travs de la activacin de
las vas de cinasa de protenas activadas por mitgenos (MAPK) y ciclina D1 se produce en varias
infecciones. Varias infecciones, en particular aquellos en los que el patgeno se vuelve intracelular, se
asocian con la supresin de la apoptosis - a menudo a travs de la modulacin de la expresin de Bcl-2
protenas de la familia. Otro mecanismo para la supresin de la apoptosis podra ser a travs de la
activacin de Ras mediada por quinasas dependientes de ciclina para superar los efectos supresores
tumorales de la protena del retinoblastoma Rb. Mediante el bloqueo de la apoptosis, la infeccin
bacteriana podra permitir que las clulas transformadas parcialmente a escapar de la destruccin y el
progreso a un nivel ms alto de la transformacin, en ltima instancia, lo que resulta en la gnesis
tumoral. La angiognesis es una caracterstica importante del crecimiento del tumor. El crecimiento de los
capilares sanguneos se observa en los pseudo-tumores inducidos por Bartonella spp. Las molculas de
sealizacin asociadas con la adhesin celular en particular los relacionados con el complejo de adhesin
focal, tales como la quinasa de adhesin focal (FAK) y Src se sabe que juegan un papel en la gnesis
tumoral e incluso ser oncognico s mismos. El conjunto de las adhesiones focales se puede regular a
travs de la familia Rho de GTPasas pequeas que son objetivos para muchas toxinas bacterianas. Por
perturbadora protenas de la familia Rho es posible afectar a muchas vas de sealizacin debido a las
conexiones laterales entre las vas, lo que normalmente permiten la regulacin muy precisa de las
respuestas celulares. Protenas Rho son clave en el control celular y las consecuencias de la
desregulacin de las toxinas bacterianas an no se han investigado a fondo.

Figura I. vas de sealizacin dirigido
por bacterias y toxinas bacterianas. Se
indican los componentes de las vas de
sealizacin que se sabe que estn
afectadas por diversas toxinas
bacterianas. Cabe sealar que estos
componentes no son necesariamente
los objetivos principales de estas
toxinas. Para algunas bacterias, el
producto bacteriano especfico
responsable no ha sido
identificado. Donde hay una relacin
conocida con el cncer de la bacteria se
muestran en azul, mientras que aquellos
que no tienen vnculo comprobado con
la carcinognesis estn en negro. Cabe
sealar que las vas de sealizacin
estimuladas por las bacterias
cancergenos conocidos no son
necesariamente el mecanismo por el
cual influyen en la
carcinognesis. Abreviaturas: CDK, la
quinasa dependiente de ciclina, CNF, el
factor necrotizante citotxico; COX, la
ciclooxigenasa, E2F, factor de elongacin 2F, FAK, quinasa de adhesin focal, MAPK, la protena quinasa
activada por mitgenos; NF-B, factor nuclear B; PI3K , fosfatidilinositol 3 quinasa; PKB, protena quinasa
B; Rb, retinoblastoma; conocimientos tradicionales, la tirosina quinasa; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular.


Figura 1. La apoptosis o muerte celular
programada es un proceso importante en el
desarrollo de los organismos multicelulares y
pueden ser inducidas a travs de ligandos
que se unen a receptores de membrana
integral. La apoptosis tambin juega un papel
en ayudar a destruir las clulas infectadas o
malignas y puede ser desencadenada por
factores liberados por los linfocitos CD8 + y
macrfagos activados. Factor de necrosis
tumoral (TNF-) acta a travs de un
receptor de membrana (TNF-R), cuyo
dominio de muerte (DD) interacta con un
grupo de protenas que se denominan
factores de receptor de TNF-asociados
(TRAF), que se expresa diferencialmente y
puede regular la transcripcin factores tales
como jun o el factor nuclear (NF)-kB, que
promover o suprimir la apoptosis,
respectivamente. El activadas TNF-R
tambin complejos con la proteasa caspasa-
8 a travs de protena del dominio de muerte
de TNF-asociada al receptor (TRAD) y Fasassociated protena del dominio de muerte (FADD) para activar
la cascada de caspasas, lo que resulta en la degradacin proteoltica de las protenas implicadas en la
celda adhesin, sealizacin y regulacin del citoesqueleto. La caspasa-3 activa la DNasa (CAD) nucleasa
caspasa-activado, que presenta roturas de una sola hebra en el ADN genmico resulta en la activacin del
supresor de tumores p53 y la detencin del ciclo celular. La caspasa-8 tambin activa proteolticamente la
familia Bcl-2 Oferta protena compleja que le permite a otros miembros de la familia, tales como Bax y
Bak. Este complejo se transloca a la mitocondria y promueve la liberacin de citocromo c en el citoplasma,
que se asocia con apoptosis factor de proteasa activadora 1 (Apaf-1) para activar la caspasa-9 y as
activan la cascada proteoltica por otra ruta. La translocacin de la oferta a la mitocondria se bloquea
cuando est complejado con otras protenas de la familia Bcl-2 como Bcl-xL o Bcl-2 en s, que suprime la
apoptosis. Las protenas de la familia Bcl-2 tienen un papel importante en la regulacin de la apoptosis y
es interesante que algunas bacterias patgenas pueden mejorar la expresin de los miembros anti-
apoptticos de esta familia, presumiblemente para mejorar la supervivencia intracelular.