RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE E EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS

Cristiano Affonso

Teresina, outubro de 2013.

HISTRICO
1869, Crum-Brow e Fraiser: primeiros estudos relacionado estrutura qumica e efeito biolgico. Compostos contendo grupamentos amino tercirios tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a compostos de amnio quaternrios.

HISTRICO
Aps experimentos concluram que compostos de amnio quaternrio eram relaxantes musculares.

HISTRICO
Aps esses experimentos, pesquisadores procuraram funes orgnicas e seu efeito biolgico. Descoberta da Acetilcolina

Apesar de Crum-Brow e Fraiser estarem errados, demonstraram o conceito que a estrutura molecular influncia a atividade biolgica.

INTRODUO
A maioria dos frmacos age num stio especfico: enzima, receptor. Compostos estruturalmente semelhantes mesmas atividades farmacolgicas: Geralmente: diferentes potncia e efeitos colaterais. Alguns casos: diferentes atividades.

Essas diferenas estruturalmente relacionadas so corriqueiramente referidas como: Relaes Estrutura-Atividade (REA) ou Structure-Activity Relationship (SAR).

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Cada composto apresenta uma srie de grupos funcionais, os quais podem interagir com o stio receptor (base da QF) Estudos de REA tem por objetivo identificar quais partes de uma molcula so importantes para a atividade biolgica e quais no o so. Estas informaes tambm so utilizadas para o desenvolvimento de novos frmacos com: atividade aumentada, atividade diferente, menos efeitos colaterais indesejados, maior facilidade de administrao ao paciente.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Determinao da REA: pequenas alteraes na estrutura do prottipo e avaliao do efeito sobre a atividade biolgica.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Compostos que se ligam no mesmo stio receptor, necessariamente devem apresentar semelhanas estruturais; Semelhanas estruturais se traduzem em interaes semelhantes com o receptor-alvo; Determinar os requisitos mnimos para a modulao de um determinado stio receptor: Mapa Farmacofrico. Os grupamentos funcionais de um mapa farmacofrico so denominados Grupamentos Farmacofricos.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE

EXEMPLO: RECEPTOR BENZODIAZEPNCO

MODULADORES DO RECEPTOR BENZODIAZEPNCO

EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS

INTRODUO
O grupos especficos podem ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica devido sua reatividade qumica (efeitos eletrnicos) e disposio espacial (efeitos estricos). Grupamentos possuem seus efeitos caractersticos, porm REA determinada pela molcula como um todo. Quimiofuncionais contribuem para a fixao do frmaco ao receptor Biofuncionais responsveis pela atividade biolgica

Grupos cidos e bsicos

Importantes para polaridade e solubilidade da molcula (propriedades fsico-qumicas) Os cidos fortes (sulfnicos) e bases fortes, geralmente, no atravessam as membranas, sendo destitudos de ao biolgica.

As aminas quaternrias ionizadas e as primrias, secundrias e tercirias protonizadas tem seus grupos bsicos carregados positivamente e que se ligaro eletrostaticamente aos grupos negativos dos receptores.

Grupos cidos
Grupamentos cidos: carboxlico (COOH) Aumento da hidrofilia pH fisiolgico: encontram-se ionizados Eliminao mais fcil Obteno de anlogos com atividades diferentes

Grupos bsicos
Grupos bsicos: Aminas: -NH2, -NHR, -NR2 e Amidinas

Baixa lipofilia Pode favorecer a interao com o stio alvo por ligao inica ou ligao de H

Grupos acilantes
Presentes em steres, amidas e anidridos

Sua ao deve-se s reaes de acilao de que participam

Grupos acilantes: acetilao

Grupos hidroxila
Alta hidrofilicidade Modificao da reatividade (novo centro para formao de ligaes de H com o stio alvo) concorrem para fixao ao receptor No caso de grupamentos fenlicos ao bactericida Metabolismo: maior conjugao e eliminao (livre ou conjugado)

Grupos tiis, sulfetos e outros contendo enxofre

Prontamente metabolizados por oxidao: pouco usados para estudos de REA Melhoram a quelao de metais

Grupos ter

Alta polaridade Oxignio hidroflico Grupo hidrocarbnico - lipoflicos

Grupos Nitro
Rara ocorrncia em produtos naturais (cloranfenicol), presente em compostos sintticos (metronidazol).

conhecido com parasitforo por ser muito favorvel atividade antiparasitria de muito derivados nitrados como o furano, tiofeno e tiazol.

Grupos metila
Aumento da lipofilia

Restries estricas

Halognios
Aumento da lipofilia (tendncia a acumular em tecidos adiposos) C-F: mais forte que C-H C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H compostos mais reativos Dependncia da posio de substituio

Halotano

Isoflurano

REFERNCIAS
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A., Eds. Foyes Principles of medicinal chemistry. 6 ed.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

PATRICK, G. L. An Introduction to medicinal chemistry. 4. ed. Oxford: University Press, 2008.