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De acordo com Vaz (2012), embora a resposta imune adaptativa seja funo essencial para a defesa do organismo contra

os agentes infecciosos, os erros nessa resposta podem levar a leses teciduais e doenas de fundo imunopatolgico. Quando a resposta imune ocorre de forma excessiva e no-controlada, resulta em hipersensibilidade, responsvel por fenmenos alrgicos e de leso de tecidos ou rgos. Quando o sistema imune apresenta falha ou deficincia na resposta, resulta nas imunodeficincias, que tornam o indivduo susceptvel s infeces e, possivelmente, ao desenvolvimento de tumores. A falha na autotolerncia, ou seja, quando o sistema imune perde a capacidade normal de distinguir entre os componentes prprios (self) e os alheios (non-self), montando uma resposta imune contra si prprio, estabelece-se a autoimunidade. A auto-imunidade faz parte do processo normal de uma resposta imune e da nossa prpria defesa, como, por exemplo, os antiidiotipos que modulam a resposta anticrpica normal aps uma infeco aguda; a reatividade contra as prprias clulas transformadas nos processos malignos e na presena de infeces intracelulares. Dessa forma, a auto-reatividade pode ocorrer contra vrios tipos de componentes do self, como os nativos, os alterados e os transformados (VAZ, 2012). importante diferenciar o termo auto-imunidade de doenas auto-imunes. Autoimunidade uma resposta imune mediada por linfcitos T ou B contra antgenos prprios (self), transitria e sem maiores danos ao organismo, enquanto na doena auto-imune essa resposta deletria e sustentada, implicando a existncia de manifestaes clnicas (VAZ, 2012). At o momento, pouco se conhece sobre o as causas do descontrole que transformam a resposta imune normal em um processo aberrante cujo evento final culmina na agresso de seus prprios rgos, grupo de rgos ou sistmica, envolvendo mltiplas partes do corpo. Assim, a doena a expresso clnica do tecido ou rgo atingido, o qual apresenta o auto-antgeno na sua estrutura (VAZ, 2012). Cada uma das atuais teorias explica, em partes, um fenmeno ou mecanismo auto-imune, mas no todos eles. Apesar de o dano celular ou tecidual ser causado por clulas T, ou por anticorpos, ou por ambos, a presena de anticorpos quase sempre

observada, independentemente de estarem ou no implicados na patognese da doena auto-imune. Laboratorialmente, os auto-anticorpos so importantes meios de diagnstico, de prognstico, de definio das formas clnicas, de monitorao de atividade da doena e em indivduos normais como fator preditivo de desenvolvimento futuro de uma doena auto-imune. Na pesquisa, os auto-anticorpos constituem uma valiosa ferramenta para o estudo da biologia celular, marcando a localizao dos antgenos nas diferentes fases do ciclo celular, sua natureza e suas funes biolgicas. Os auto-anticorpos, principalmente aqueles especficos de uma determinada doena auto-imune, podem ocorrer muitos anos antes do incio das manifestaes clnicas. Como exemplo, podem ser citados os anticorpos contra o componente E2 da desidrogenase ltica que so produzidos pelo indivduo dcadas antes do desenvolvimento da cirrose biliar primria. Da mesma forma, os anticorpos anti-GAD podem ser detectados ainda na infncia ou anos antes das manifestaes clnicas do diabetes mellitus do tipo 1 (VAZ, 2012).

1.1.1

Mecanismos envolvidos na induo da auto-imunidade

Entre as vrias teorias propostas sobre o mecanismo da induo da autoimunidade, atualmente as mais aceitas tm referido, principalmente, ao mimetismo molecular, disseminao de eptopos (epitope spreading), desregulao da rede idiotpica, a defeitos na apotose a superantgenos (VAZ, 2012). Disseminao de eptopos Quando ocorre estimulao policlonal de clula B, como acontece nas doenas auto-imunes, ocorre regulao positiva de anticorpos contra mltiplos eptopos, alguns envolvidos na patogenicidade. A leso de tecidos decorrente do processo auto-imune pode expor ao sistema imune outros antgenos nativos ou alterados provenientes do tecido lesado. Esses antgenos podem ativar linfcitos especficos, provocando a exacerbao da doena. Esse mecanismo explica a razo pela qual, uma vez instalada, a doena auto-imune tende a ser crnica e, em geral, progressiva. Experimentalmente, foi observado que a injeo de anti-DNA em camundongos resultou no somente nos anticorpos anti-DNA como tambm numa variedade de outros auto-anticorpos

associados ao lpus eritematoso sistmico, como o anti-SSA/ Ro, anti-Sm e antissDNA. Rede idiotpica O stio de combinao de um anticorpo (1 anticorpo) situado na regio varivel das imunoglobulinas (idiotipo) complementar ao eptopo do antgeno especfico, que correspondem para os antiidiotipos, ou seja, so reconhecidos pelo sistema imune como estranhos, induzindo a produo de antiidiotipos, chegando a um estado de equilbrio, inativando o idiotipo, modulando a resposta imune. Apoptose Um dos mecanismos de morte dos linfcitos T ou B potencialmente auto-reativos a apoptose. Na perda de estmulos apoptticos, os clones autoreativos no-eliminados podem continuar a proliferar nos tecidos perifricos, resultando na ativao e produo de clulas T auto-reativas ou auto-anticorpos. Por outro lado, a apoptose um processo que permite a regulao negativa de clulas que j cumpriram a sua funo ou ainda de clulas danificadas ou senis. O lpus eritomatoso sistmico (LES) constitui um exemplo desse fenmeno. Mimetismo molecular e reatividade cruzada ocorre quando um agente infeccioso compartilha um determinado eptopo com um agente auto-antgeno localizado em alguma clula ou tecido do organismo Anormalidade na apresentao do antgeno Normalmente, a apresentao dos antgenos pelas clulas apresentadoras de antgenos no induz uma resposta auto-imune. Entretanto, quando essa apresentao feita fora dos padres normais , por meio de clulas apresentadoras no-profissionais, ou ento na presena de distrbio no balanceamento das citosinas, pode haver ativao de clones de LT auto-reativos e conseqente resposta auto-imune. Os superantgenos ativam grandes populaes de LT e LB por meio da ligao ao HLA fora do stio de apresentao antignica. A expanso indevida dos linfcitos potencialmente auto-reativos pode levar, ento, auto-imunidade.

1.1.2

Desencadeamento de doenas Auto-imune

As causas da auto-reatividade so multifatoriais, com participao de fatores genticos, ambientais, infecciosos, hormonais, imunolgicos, produtos qumicos e outros ainda desconhecidos (VAZ, 2012).

Provavelmente, esses fatores e os do hospedeiro interagem de forma complexa, provocando uma profunda alterao do sistema imune. Como resultado, verificam-se, entre outros, a produo de diferentes auto-anticorpos, alterao da funo de clula T, defeito na fagocitose levando ao desencadeamento da doena. Fatores genticos A susceptibilidade, na maioria das doenas auto-imunes, est fortemente associada aos fatores genticos. De fato, observa-se forte associao entre o HLA (antgeno leucocitrio humano) e muitas das doenas auto-imunes, como por exemplo a esclerose mltipla HLA DR2. A influncia dos fatores genticos pode ainda ser observada pela concordncia na ocorrncia da mesma doena auto-imune entre gmeos idnticos, como por exemplo a concordncia de 57% para lpus eritematoso sistmico (LES) e 34% para artrite reumatide (AR). Muitas doenas auto-imunes so geneticamente complexas, com o envolvimento de vrios genes. A predisposio a uma determinada doena ou rgo entre os parentes prximos pode ser observada em alguns casos. Entre os familiares de pacientes com a doena auto-imune rgoespecfica so observadas maiores freqncias de doenas auto-imunes, igualmente rgo-especficas. Fatores Hormonais A susceptibilidade a uma doena auto-imune nitidamente polarizada em um dos sexos, principalmente feminino, como no caso do LES que mais prevalente entre as mulheres e na idade jovem, mostrando a influncia dos estrgenos nessa afeco. No entanto, no explica como as mulheres ps-menopausa tambm podem desenvolver LES. Outras doenas auto-imunes que tambm so mais prevalentes entre as mulheres podem ser exemplificadas, como: artrite reumatide, tireoidite de Hashimoto, esclerose mltipla e miastenia gravis. Fatores ambientais Agentes infecciosos, medicamentos, agentes qumicos, toxinas, luz ultravioleta, fumo, obesidade, estresse fsico e psicolgico, entre outros, tem sido implicados como fatores desencadeantes nas diferentes doenas auto-imunes. De acordo Roitt (2004), os distrbios podem ser vistos como formadores de um espectro. Em uma extremidade, temos as doenas rgo-especficas com autoanticorpos rgo-especficos. E na outra extremidade do espectro das doenas auto-

imunolgicas esto as doenas auto-imunolgicas sistmicas ou no-rgoespecficas que pertencem, em grande parte, classe dos distrbios reumatolgicos. 1.1.3 A importncia Laboratorial dos Auto-anticorpos

A patognese das doenas auto-imunes baseia-se na agresso por sistema imune celular e/ou humoral s clulas e aos tecidos do paciente, mais quase todas essas doenas apresentam auto-anticorpos circulantes (VAZ, 2012). Laboratorialmente, a deteco dos auto-anticorpos til para diversos fins: Diagnstico A forma mais prtica para se realizar o diagnstico laboratorial de uma doena auto-imune a deteco de auto-anticorpos. Alguns so marcadores especficos da doena, como por exemplo o anti-DNA nativo e o anti-Sm para o LES. Atividade da doena Alguns auto-anticorpos esto implicados na patognese da doena e assim apresentam correlao com a sua atividade, como por exemplo o anticorpo anti-DNA nativo na patognese e na exacerbao do LES. Formas clnicas Alguns auto-anticorpos diferenciam a forma clnica da doena, como por exemplo na esclerose sistmica, o anticentrmero associado forma CREST e o anti-Scl 70 forma difusa.

1.1.4

Diagnstico Laboratorial

Para se considerar uma doena auto-imune, preciso que haja uma reao definida contra antgenos self como componentes principais da fisiopatologia (VAZ, 2012). A agresso a clulas e aos tecidos prprio se deve ao sistema imune celular e/ou humoral. Entretanto, qualquer que seja o mecanismo de agresso, a presena de autoanticorpos quase sempre uma constante, e a sua deteco constitui a forma mais prtica de diagnstico sorolgico. Para tanto, necessrio um auto-antgeno altamente reativo e de especificidade definida para que um teste fornea alta eficincia diagnstica. Uma grande diversidade testes apresentados na forma de kits diagnsticos disponvel no mercado. Tcnica de Imunofluorescncia indireta A reao de imunofluorescncia indireta (IFI) baseia-se na reao entre os antgenos localizados nas clulas ou

nos tecidos e os auto-anticorpos especficos presentes no soro do paciente. A revelao do complexo antgeno-anticorpo (Ag-Ac) formado feito por um conjugado anti-IgG, que produz padres caractersticos de fluorescncia, de acordo com a localizao celular ou tecidual do antgeno. A desvantagem da IFI a dificuldade de automao e a leitura, que, sendo subjetiva, est sujeita a variaes individuais de acordo com o observador. Testes imunoenzimticos Antgenos obtidos de tecidos humanos esto, em geral, representados em quantidades mnimas e so de difcil purificao, pois exigem a remoo de outras protenas potencialmente antignicas. Muitas protenas so de difcil expresso pois os produtos recombinantes podem ser txicos para as clulas, instveis ou ento obtidos na forma insolvel. A tecnologia do DNA permite tambm obter protenas quimricas que tem a vantagem de produzir protenas com maior nmero de eptopos. Por exemplo, os dois auto-antgenos mais importantes no diagnstico de diabetes do tipo 1, o GAD 65 (isoforma de 65 kDa da descarboxilase do cido glutmico) e o IA-2 (protena do antgeno 2 das ilhotas de Langerhans semelhante tirosina fosfatase), tem sido combinados, com sucesso, numa protena de fuso. O antgeno assim obtido capaz de detectar, simultaneamente, os anticorpos anti-GAD 65 e anti-IA2 e permitir, num nico teste, detectar, com maior sensibilidade, indivduos com risco de desenvolver diabetes do tipo 1.