Universidad Nacional de San Martn

Facultad de Medicina Humana

DOCENTE

Dr. Alan Hari Silva Amaya

ASIGNATURA:

Teraputica

ALUMNOS

Diana Crdenas Prez

CICLO

VIII

ESTATINAS PARA EL SNDROME CORONARIO AGUDO

Autores 2 3 4 5 6 Noah Vale , Alain J Nordmann , Gregory G Schwartz , James de Lemos , Furio Colivicchi , 7 8 9 10 11 Frank den Hartog , Petr Ostadal , Stella M Macin , Anho H Liem , Edward Mills , 1 3 1 Neera Bhatnagar , Heiner C Bucher , Matthias Briel Filiacin 1 McMaster University, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics , Hamilton , Canada , L8N 3Z5 2 St Mary's Hospital, McGill University, Family Medicine , 377 Rue Jean Brilliant , Montreal , Canada , H3T 1M5 3 University Hospital Basel, Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics , Hebelstrasse 10 , Basel , Switzerland , 4031 4 VA Medical Center and University of Colorado , 1055 Clermont St , Denver , USA 5 University of Texas Southwestern Medical School, Cardiology/Internal medicine , 5909 Harry Hines Blvd , Dallas , USA 6 S. Filippo Neri Hospital, Cardiovascular department , 330 Viale Gorgia da Leontini , Rome , Italy , 00124 7 Gelderse Vallei Hospital, Cardiology department , postbus 9025 , Ede , Netherlands , 6710 HN 8 Na Homolce Hospital, Department of Cardiology , Prague , Czech Republic 9 Instituto de Cardiologia, Coronary Intensive Care Unit , Juana F Cabrel , Corrientes , Argentina 10 Oosterscheldeziekenhuizen, Department of Cardiology , Goes , Netherlands 11 University of Ottawa, Faculty of Health Sciences , Ottawa , Canada

El tratamiento a largo plazo con estatinas (por al menos un ao) ha mostrado que reduce el riesgo de ataque cardaco, accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas en los pacientes con y sin cardiopata coronaria establecida. El perodo inmediato despus de un sndrome coronario agudo es un estadio crtico de la cardiopata coronaria con un alto riesgo de eventos recurrentes y muerte. Se planific determinar si el inicio precoz de las estatinas reduce el riesgo de resultados relevantes para el paciente en el transcurso de los cuatro primeros meses despus de un sndrome coronario agudo. Esta revisin identific 18 estudios con 14 303 pacientes. No se encontr una reduccin significativa del riesgo para la mortalidad por todas las causas, el ataque cardaco o el accidente cerebrovascular. El riesgo de angina inestable se redujo alrededor del 25% a los cuatro meses despus del sndrome coronario agudo. Los efectos secundarios graves del tratamiento precoz con estatinas fueron poco frecuentes (0,1%) y se observ toxicidad muscular grave principalmente con simvastatina 80 mg.

ANTECEDENTES La cardiopata coronaria representa el 20% de la mortalidad global en los Estados Unidos (AHA 2007). Ensayos grandes y metanlisis han indicado que los inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas) reducen eficazmente el colesterol LBD y las variables clnicas de evaluacin como los eventos cardiovasculares y la mortalidad global en un gran espectro de pacientes al variar el riesgo de la enfermedad cardiovascular (4S 1994; HPS 2002; Shepherd 1995; Studer 2005). Sin embargo, una limitacin de la mayora de los ensayos sobre profilaxis secundaria despus del infarto agudo de miocardio o de la angina inestable es que el tratamiento con estatinas se ha comenzado a los tres meses o ms despus de un evento agudo. El sndrome coronario agudo (SCA) se define como un espectro amplio de manifestaciones debidas a la irrigacin insuficiente de sangre coronaria. stas incluyen: infarto de miocardio con elevacin del segmento ST, SCA sin elevacin del segmento ST con o sin necrosis de las clulas miocrdicas (angina inestable o infarto de miocardio sin elevacin del segmento ST) e infarto de miocardio con depresin del segmento ST [sin onda Q]). El perodo inmediato despus del SCA representa un estadio crtico de la cardiopata coronaria con un alto riesgo de eventos recurrentes y muerte debido a las oclusiones del vaso de las placas coronarias vulnerables (Wood 1998). Por lo tanto, las estrategias para estabilizar las placas coronarias vulnerables durante este perodo de alto riesgo son fundamentales. Datos experimentales indican que las estatinas pueden tener efectos beneficiosos inmediatos al mejorar la funcin endotelial de las arterias (RECIFE 1999), disminuir la agregabilidad plaquetaria y la formacin de trombos (Rosenson 1998) y reducir la inflamacin vascular (Ridker 1998). Cada uno de estos mecanismos desempea una funcin importante en el SCA y son los objetivos de los frmacos ya existentes o nuevos para el tratamiento del SCA (Kumar 2009). Las estatinas pueden ejercer estos efectos adicionales ms all de su efecto de disminucin del colesterol, lo que las hace apropiadas para el tratamiento complementario del SCA (Sposito 2002). Hay pruebas polmicas de estudios observacionales de que el tratamiento con estatinas antes o en el momento del alta hospitalaria se asocia con una reduccin de la mortalidad a corto plazo en los pacientes despus de un SCA (Aronow 2001; Fonarow 2005; Newby 2002; Spencer 2004; Stenestrand 2001). Las pruebas de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que se centran en los pacientes con un SCA indican que las estatinas pueden reducir los variables combinadas de evaluacin que incluyen angina recurrente, reangioplastia y rehospitalizacin (Cannon 2004b; L-CAD 2000; MIRACL 2001; Serruys 2002). Sin embargo, estas

variables de evaluacin pueden ser menos confiables porque dependen en mayor medida de la valoracin clnica y de las prcticas locales. Por lo tanto, es importante la informacin sobre las variables clnicas de evaluacin "ms slidas" como el infarto de miocardio definitivo, el accidente cerebrovascular y la mortalidad especfica por cardiopata coronaria. Por qu es importante realizar esta revisin Recientemente, Morrissey y cols. cuestionaron el nivel de las pruebas: 1A recomendacin de las guas actuales del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) de que el tratamiento con estatinas debe iniciarse en los pacientes antes del alta hospitalaria despus de un episodio de SCA independientemente del nivel inicial de lipoprotena de baja densidad (LBD) debido a la disparidad con las pruebas subyacentes (Morrissey 2009). Dos metanlisis anteriores sobre el tema indicaron que el tratamiento precoz con estatinas no reduce la muerte, el infarto de miocardio ni el accidente cerebrovascular hasta cuatro meses despus del SCA (Briel 2006a; Hulten 2006). Hulten y cols. utilizaron criterios de elegibilidad algo diferentes (p.ej. permitieron que se incluyeran las comparaciones directas de estatinas), no establecieron contacto con los investigadores de los ensayos primarios para los datos no publicados y agruparon los cocientes de riesgos instantneos en lugar de los cocientes de riesgos (Hulten 2006). Concluyeron que el tratamiento precoz con estatina reduce la variable combinada de evaluacin de muerte, isquemia recurrente e IM recurrente a los seis meses de tratamiento y posteriormente. El objetivo del presente estudio fue realizar una actualizacin exhaustiva de una revisin sistemtica y un metanlisis anteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron el uso precoz de las estatinas sobre variables clnicas de evaluacin relevantes de morbilidad cardiovascular y mortalidad global durante los estadios iniciales al mes y a los cuatro meses despus de la ocurrencia del SCA (Briel 2006a). Adems, el alcance de la revisin anterior se ampli para incluir datos sobre la insuficiencia cardaca aguda y datos a partir de los 12 meses de seguimiento, de estar disponibles. OBJETIVOS Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la administracin precoz de estatinas en pacientes con SCA en cuanto a la mortalidad y los eventos cardiovasculares. MTODOS

Criterios para la inclusin de los estudios para esta revisin Tipos de estudios Se incluyeron ECA que compararon estatina con placebo o ningn tratamiento en pacientes con SCA (infarto de miocardio o angina inestable). Se excluyeron los ensayos que compararon dos estatinas diferentes sin un placebo o sin tratamiento control. Slo se consideraron los ensayos con al menos 30 das de seguimiento de los participantes despus del SCA que informaron al menos un resultado clnico. Tipos de participantes Adultos con SCA reciente, independientemente de los niveles previos de lpidos y de la dieta o el tratamiento previo para modificar los lpidos. El sndrome coronario agudo se define como un espectro amplio de manifestaciones debidas a la irrigacin insuficiente de sangre coronaria. stas incluyen infarto de miocardio con elevacin del segmento ST, SCA sin elevacin del segmento ST con o sin necrosis de las clulas miocrdicas (angina inestable o infarto de miocardio sin elevacin del segmento ST) e infarto de miocardio con depresin del segmento ST [sin onda Q]). Los pacientes se incluyeron independientemente de que hubieran presentado SCA anterior, intervenciones coronarias percutneas incluidas stents o comorbilidades, como la fibrilacin auricular con o sin tratamiento antitrombtico. Tipos de intervenciones Inicio del tratamiento con estatinas (inhibidores de la HMG CoA reductasa, como pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina) administradas por va oral a cualquier dosis en el transcurso de 14 das despus de la aparicin del sndrome coronario agudo. Los ensayos que utilizaron cerivastatina slo se consideraron para el anlisis de sensibilidad porque este compuesto se retir del mercado en 2001 (Staffa 2002). Tipos de medida de resultado Los siguientes resultados clnicos se evaluaron al mes, los cuatro meses (rango: tres a seis meses) y los 12 meses de seguimiento. Resultado primario:

resultado combinado de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por todas las causas.

Medidas de resultado secundarias:

muerte por todas las causas; muerte por causas cardiovasculares;

infarto de miocardio mortal y no mortal o reinfarto; accidente cerebrovascular mortal y no mortal; procedimientos de revascularizacin (injertos de derivacin, angioplastia con o sin colocacin de stent); angina inestable (isquemia hospitalizacin de urgencia); insuficiencia cardaca aguda; eventos adversos (rabdomilisis, niveles de creatinquinasa > 10 veces el lmite superior de los valores normales y niveles de aminotransferasa heptica > 3 veces el lmite superior de los valores normales); Calidad de vida percibida por el paciente. miocrdica recurrente que necesit

Los resultados y los eventos adversos se consideraron independientemente de su supuesta relacin con el tratamiento. Para maximizar el poder estadstico de este anlisis primario y para reconocer la jerarqua del evento de los eventos mortales y no mortales (la ocurrencia de muerte impide otros eventos clnicos), se eligi una variable primaria combinada de evaluacin para probar los resultados "slidos" ms relevantes para el paciente muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Cada uno de los componentes es altamente relevante para el paciente y aproximadamente igual de frecuente (Montori 2005). RESULTADOS Y DISCUSIN Hallazgos clave Esta revisin sistemtica de ensayos controlados aleatorios con ms de 14 000 pacientes con SCA investig si el tratamiento precoz con estatina comparado con placebo o atencin habitual mejora los resultados relevantes para el pacientes poco despus del SCA. Los resultados de este metanlisis no mostraron una reduccin estadsticamente significativa de la variable primaria compuesta de evaluacin (muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) para los pacientes tratados de forma precoz con estatinas al mes, a los cuatro meses y a los 12 meses despus del SCA. Sin embargo, hubo una tendencia no significativa hacia la reduccin del riesgo, y esta tendencia aument con el tiempo. Hubo tendencias no significativas hacia reducciones del riesgo en los resultados secundarios de muerte total, IM total, accidente cerebrovascular total, muerte cardiovascular e insuficiencia cardaca aguda al mes, a los cuatro meses y a los

12 meses despus del SCA. Las nicas reducciones significativas relativas del riesgo ocurrieron en la angina inestable a los cuatro meses (reduccin calculada del riesgo relativo del 24%) y en los procedimientos de revascularizacin a los 12 meses (reduccin calculada del riesgo relativo del 30%) despus del SCA. Los ensayos incluidos slo tuvieron pocos datos disponibles a los 12 meses. Sin embargo, la situacin coronaria vulnerable despus del SCA generalmente se estabiliza en el transcurso de tres a cuatro meses y otros estudios han mostrado reducciones significativas del riesgo en resultados clnicos slidos como IM, accidente cerebrovascular o muerte en pacientes con cardiopata coronaria estable (4S 1994; Briel 2004; LIPID Study Group 1998; Studer 2005). Los resultados a los 12 meses son compatibles con estos hallazgos. En cuanto a los eventos adversos se encontr que el riesgo de niveles elevados de aminotransferasa heptica (ALT > 3 veces el lmite superior de lo normal) fue significativamente mayor en los grupos de estatina precoz que en los grupos control, pero los eventos graves como la miopata o la rabdomilisis fueron poco frecuentes (se informaron tres incidentes de rabdomilisis en los pacientes tratados de forma precoz con simvastatina 80 mg [0,04%] y en nueve pacientes con miopata [niveles elevados de creatinquinasa > 10 veces el lmite superior de los normal] en los pacientes tratados con estatina [0,13%]; siete de estos nueve pacientes recibieron simvastatina 80 mg). Por qu los efectos sobre la angina inestable son ms fuertes que los efectos sobre el infarto de miocardio? Se podra alegar que las estatinas podran mejorar la funcin endotelial vascular coronaria, pero al hacerlo no influyen directamente en la aterotrombosis. O quizs tambin se podra postular que en realidad hay efectos concordantes sobre todas estas variables de evaluacin (todas las tendencias tienen una direccin favorable hacia las estatinas), pero el tamao de muestra compuesto y la duracin de la observacin en este grupo de ensayos no son adecuados para asegurar un efecto con una tasa de error tipo I suficientemente baja. Otro punto importante est relacionado con los mtodos de biomarcadores utilizados para la evaluacin del IM en muchos de estos estudios. A fines de los aos noventa o incluso a principios del 2000, muchos lugares todava utilizaban la CK-MB o incluso la CK total como biomarcador para detectar lesin miocrdica. Los ensayos multicntricos generalmente no especifican un biomarcador para definir la lesin miocrdica en los eventos finales. Por lo tanto, es probable que muchos eventos finales que se asociaron con un ascenso pequeo en la troponina y actualmente se categorizan como IM agudo segn la International Definition of Myocardial Infarction actual (Thygesen 2007) se hayan considerado biomarcador negativo y categorizado como angina inestable mediante mtodos de biomarcadores ms antiguos y

menos sensibles prevalentes durante la realizacin de los ensayos en cuestin. Por lo tanto, razonablemente se podra esperar que si los criterios y los mtodos de diagnstico contemporneos se aplicaran a los eventos en estos ensayos quizs hubiera ms eventos categorizados como IM agudo (y menos como angina inestable), lo que otorgara un mayor poder estadstico para detectar un efecto del tratamiento precoz con estatina en el IM agudo. Fortalezas y debilidades Se realiz una bsqueda exhaustiva de la bibliografa para recuperar todos los ensayos elegibles relevantes y se solicit la colaboracin de los investigadores de los ensayos primarios. Esta colaboracin con los expertos en el campo debe disminuir el sesgo de publicacin potencial. Adems, la prueba formal indic pocas pruebas de dicho sesgo. Al buscar en los registros de ensayos no se encontraron pruebas de ensayos elegibles en curso, lo que significa que los ensayos obtenidos en esta revisin pueden constituir la totalidad de las pruebas disponibles sobre el tema. No fue posible incluir un ensayo pequeo con 151 pacientes asignados al azar porque los investigadores originales no lograron aclarar los eventos de resultado (Pedersen 2000). Otros dos ensayos que incluyeron 3468 pacientes slo tuvieron un seguimiento de uno (PACT 2004) y 1,5 meses (RECIFE 1999). Por lo tanto, se comprometi el poder estadstico de este anlisis a los cuatro meses. Es posible que el uso precoz de las estatinas en el SCA se asocie con un efecto beneficioso sobre resultados clnicos duros como la mortalidad total, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular a corto plazo; las estimaciones resumidas para todos los resultados de eficacia muestran una tendencia hacia la reduccin del riesgo con el tratamiento precoz con estatina, pero este metanlisis puede carecer del poder estadstico para detectar una reduccin significativa del riesgo en los resultados slidos. Sin embargo, estos anlisis de sensibilidad indicaron efectos del tratamiento incluso ms pequeos al limitar el anlisis a los ensayos con calidad metodolgica adecuada o cuando adems se incluyeron los datos de la variable secundaria de evaluacin de un ensayo grande prematuramente finalizado que utiliz cerivastatina en 3605 pacientes (PRINCESS 2004). Para descartar los efectos de la reduccin del riesgo del 10% o menos sobre la variable primaria combinada de evaluacin (muerte, IM y accidente cerebrovascular) se necesitara asignar al azar a ms de 34 000 pacientes con SCA (Lachin 2000). Como era de esperar, las estatinas redujeron los niveles de colesterol LBD ms eficientemente que el placebo o la atencin habitual y hubo reducciones ms

grandes en el colesterol LBD en los ensayos que utilizaron dosis mayores de estatinas. Sin embargo, los datos disponibles impiden la exploracin adecuada de una asociacin entre los resultados clnicos y la potencia de reduccin de los lpidos de diferentes tipos y dosis de estatina. Todava est abierta la pregunta de si las estatinas potentes a dosis ms altas proporcionan el beneficio clnico que no se logra con el tratamiento a menor intensidad con estatinas debido a que los nicos ensayos individuales que han mostrado beneficios clnicos significativos de las estatinas en el perodo inmediato despus del SCA son los que compararon atorvastatina 80 mg con placebo (MIRACL 2001) o pravastatina 40 mg (Cannon 2004b). Finalmente, esta revisin sistemtica no puede abordar el beneficio del uso precoz de las estatinas en pacientes con SCA a los que se les realiza ICP precoz de las lesiones causantes, ya que slo a una minora de los pacientes de los ensayos incluidos se les realiz ICP. Finalmente, como slo un ensayo especific que no fue patrocinado (PTT 2002) y 11 ensayos especificaron que fueron patrocinados por la industria de forma directa (de Lemos 2004; FACS 2010; FLORIDA 2002; LCAD 2000; LAMIL 1997;LIPS 2002; MIRACL 2001; PACT 2004; PAIS 2001; PRINCESS 2004; RECIFE 1999), al lector se le debe advertir con respecto a la posibilidad de sesgo de interpretacin de los resultados del ensayo (Als-Nielsen 2003). Comparacin con otros estudios Estos hallazgos contrastan con los resultados de los estudios observacionales publicados sobre el tema que indican un menor riesgo de mortalidad para el tratamiento precoz con estatina en el transcurso de un mes despus del SCA (odds ratios tan bajos como 0,4) ( Aronow 2001; Fonarow 2005; Spencer 2004; Stenestrand 2001). Sin embargo, los resultados de estos estudios observacionales pueden ser propensos al sesgo debido a la seleccin del tratamiento de los supervivientes (Glesby 1996), los temas mdicos en competencia (Redelmeier 1998) o las diferencias de los factores de confusin desconocidos entre los grupos de comparacin (Laupacis 2004). Otro estudio observacional grande que no encontr efectos beneficiosos del inicio precoz de las estatinas en un anlisis ajustado de propensin y covariado quizs haya captado mejor los factores de confusin potencialmente importantes (Newby 2002). Este metanlisis de ensayos controlados aleatorios demuestra que los estudios observacionales con un control insuficiente de los factores de confusin sobrestiman enormemente la magnitud del efecto del tratamiento precoz con estatina en el SCA. A primera vista, los hallazgos podran parecer en contradiccin con los resultados del ensayo Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-

IT) que asign al azar a los pacientes con SCA a atorvastatina 80 mg/d o pravastatina 40 mg/d (Cannon 2004a). Sin embargo, en realidad no hay discordancias obvias. En PROVE-IT, las curvas de Kaplan-Meier de la variable primaria compuesta de evaluacin parecen divergir tan temprano como a los 30 das despus del SCA a favor de los pacientes tratados con atorvastatina, pero la diferencia no alcanz significacin estadstica hasta los seis meses. Es importante sealar que la variable primaria compuesta de evaluacin de PROVE-IT comprendi no slo la muerte, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, sino tambin la angina inestable recurrente que requiere rehospitalizacin y revascularizacin. Si se considera la variable compuesta ms limitada de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, no hubo diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento en PROVE-IT. La angina inestable y la revascularizacin fueron los eventos ms frecuentes en PROVE-IT y parecieron haber sido los que ms influyeron sobre la variable de evaluacin primaria compuesta. De manera similar, este metanlisis indica que las estatinas reducen el riesgo de angina inestable despus del SCA a los cuatro meses. Aunque las variables de evaluacin como la angina inestable dependen, al menos en parte, de la valoracin del mdico y, por lo tanto, pueden ser menos confiables (Freemantle 2003), este hallazgo de una reduccin del riesgo para la angina inestable del 19% (IC del 95%: 1% al 34%) a los cuatro meses en ensayos con una evaluacin cegada del resultado apoya la validez de este resultado. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Las estatinas repercuten en los perfiles de los lpidos en das (Correia 2002), y los estudios in vitro muestran la inhibicin inmediata de la proliferacin celular del msculo liso y la estimulacin de la reendotelizacin por las estatinas (Walter 2004). Estos efectos parecen traducirse en una reduccin de la angina de pecho inestable a los cuatro meses despus del SCA, pero no en el mismo grado en una reduccin de la muerte, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. En este metanlisis slo se consideraron los eventos finales que ocurrieron durante el perodo de tratamiento aleatorio. Es probable que los efectos beneficiosos de las estatinas sean acumulativos. En la mayora de los ensayos sin precedentes de estatinas en pacientes con cardiopata coronaria crnica un efecto beneficioso del tratamiento no fue evidente hasta uno a dos aos despus de la asignacin al azar (4S 1994; LIPID Study Group 1998). De manera similar, parece haber un beneficio tardo del tratamiento ms intensivo con estatina, comparado con el tratamiento menos intensivo con estatina, en la fase final del ensayo A a Z

(de Lemos 2004). Por lo tanto, algunos de los efectos beneficiosos del tratamiento con estatina en el perodo hasta cuatro meses despus del SCA slo pueden manifestarse despus de cuatro meses. Esta revisin sistemtica confirma que, en general, el tratamiento precoz con estatinas para el SCA puede considerarse seguro incluso cuando se utilizan dosis altas de estatinas. Sin embargo, los mdicos y los pacientes deben prestar mucha atencin a los sntomas relacionados con el msculo, especialmente cuando se administran las dosis mximas disponibles (en particular de simvastatina 80 mg) (Ara 2009). Hay inquietudes acerca de que cuando se administra en la prctica clnica, el cumplimiento a largo plazo con las estatinas entre los pacientes con una ocurrencia reciente de SCA es deficiente (Jackevicius 2002). Las pruebas de un ensayo aleatorio pequeo y de estudios observacionales indican un mejor cumplimiento con las estatinas cuando el tratamiento se comienza en el hospital poco despus de un evento agudo (Nordmann 2000; Smith 2005). En resumen, el inicio del tratamiento con estatinas en el transcurso de 14 das despus del SCA tiene tendencias favorables pero no reduce de forma significativa la muerte, el infarto de miocardio ni el accidente cerebrovascular hasta los cuatro meses despus del evento ndice. El inicio precoz del tratamiento con estatinas reduce significativamente la ocurrencia de angina inestable a los cuatro meses despus del SCA. La toxicidad muscular grave fue ms frecuente con el tratamiento precoz con estatina que con placebo, pero fue poco frecuente y se limit principalmente al tratamiento con simvastatina 80 mg. Implicaciones para la investigacin Sera til un anlisis agrupado que utilice los datos de pacientes individuales de los ensayos elegibles, ya que permite realizar anlisis agrupados del tiempo hasta el evento, anlisis de subgrupos potentes y anlisis de regresin multivariados para aclarar de forma adicional el momento y el mecanismo por los cuales las estatinas proporcionan efectos beneficios cardiovasculares.