DESCRIPCION EL adefovir dipivoxilo, es un profrmaco de adefovir, que se puede administrar por va.

El adefovir es un nucletido fosfonato acclico anlogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las clulas de los mamferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediacin enzimtica, el cual a su vez, este inhibe las polimerasas vricas. El adefovir se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B Mecanismo de accin: el difosfato de adefovir, producto de biotransformacin del adefovir, inhibe las polimerasas vricas al competir por la unin directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, despus de incorporarse al DNA vrico, produce la interrupcin de la cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas , y , respectivamente del DNA humano. La semivida intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es de 12 a 36 horas. El adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones asociadas al famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q), y en modelos animales in vivo de replicacin de hepadnavirus. Farmacocintica: despus la administracin oral de 10 mg de adefovir dipivoxilo, las concentraciones plasmticas mximas de adefovir de 9.7 a 39,5 ng/mL se alcanzan a las 1.75 horas. La biodisponibilidad es del 50% y la absorcin del profrmaco no se modifica en presencia de los alimentos aunque las concentraciones mximas de adefovir se retrasa 2 horas. Una vez en la circulacin sistmica, el adefovir se distribuye ampliamente por todos los tejidos, siendo mayores las concentraciones en los riones, hgado e intestinos. Despus de una administracin intravenosa de 1 mg/kg/dia, el volumen de distribucin al alcanzarse el equilibrio es del 0,4 L/kg. Las concentraciones plasmticas de adefovir disminuyen de forma biexponencial, con una semivida de eliminacin terminal de 7,22 horas (4,72-10,70 horas). In vitro, el adefovir se une en un 4% a las protenas del plasma. Dentro del rango de dosis de 10 a 50 mg, la farmacocintica del adefovir es lineal y no se modifica despus de la administracin de dosis mltiples de 10 mg/da. El adefovir no es afectado por ninguna de las isoenzimas del citocromo P450. El adefovir se elimina por va renal mediante una combinacin de filtracin glomerular y de secrecin tubular activa. El aclaramiento renal de adefovir entre las personas con funcin renal normal (Clcr > 80 ml/min) es de 211 ml/min, aproximadamente el doble del aclaramiento calculado de creatinina (mtodo de Cockroft-Gault). Despus de la administracin repetida de 10 mg de adefovir dipivoxilo, el 45 % de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina de 24 horas. Toxicidad: en los animales que recibieron dosis sistmicas del orden de 3-10 veces mayores de las utilizada en la clnica se observ una nefrotoxicidad consistente en nefropata tubular caracterizada por alteraciones histolgicas y/o por aumentos del nitrgeno ureico en sangre y de la creatinina srica. La administracin oral de adefovir no modific la fertilidad masculina ni femenina, ni la funcin reproductora de las ratas ni tampoco caus toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni a los conejos. Sin embargo, la administracin intravenosa de adefovir a ratas preadas, en dosis 38 veces superiores a las utilizada en clnica, se observ toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales (anasarca, disminucin de la prominencia ocular, hernia umbilical y acodamiento de la cola). No se hallaron efectos adversos sobre el desarrollo con dosis sistmicas 12 veces mayores a las humanas

El adefovir dipivoxilo es mutagnico en el test in vitro de clulas de linfoma de ratn (con activacin metablica y sin ella), pero no induce clastogenia en test del microncleo de ratn. Tampoco es mutagnico en los Test de Ames con Salmonella ni con Escherichia coli, tanto en presencia de activacin metablica como en su ausencia. El adefovir indujo aberraciones cromosmicas de los linfocitos de sangre perifrica humana, analizados in vitro sin activacin metablica. En los estudios de carcinognesis de larga duracin, con ratas y ratones tratados con adefovir dipivoxilo, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de tumores entre los grupos de control y los tratados con adefovir INDICACIONES Y POSOLOGA

Tratamiento de la hepatitis B crnica en adultos compensada o descompensada Administracin oral Adultos: la dosis recomendada es de 10 mg una vez al da, por va oral, con alimentos o sin ellos. No se deben administrar dosis superiores. Se desconoce la duracin ptima del tratamiento. No se conoce la relacin entre la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.

Se recomienda monitorizar los pacientes cada 6 meses para vigilar los marcadores bioqumicos, virolgicos y serolgicos de la hepatitis B. Nios y adolescentes: se han administrado dosis de 10 mg de adefovir una vez al da a nios entre 2 y <18 aos durante 48 semanas. En algunos de estos pacientes se comprob que la Farmacocintica del adefovir era similar a la de los adultos.

Insuficiencia renal: despus de administrar una dosis nica de 10 mg de adefovir a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, los niveles plasmticos mximos y las reas bajo la curva aumentaron de forma proporcional al grado de insuficiencia renal, al mismo tiempo que se reduca el aclaramiento. Se recomienda modificar el intervalo posolgico de 10 mg del adefovir en los pacientes con aclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/min. No se recomienda la administracin de adefovir en pacientes con aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min o en pacientes sometidos a dilisis CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El adefovir est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulacin. Se han comunicado casos de exacerbacin aguda grave de la hepatitis en el 25% de pacientes en los que se ha discontinuado el tratamiento con adefovir. Estas exacerbaciones, se caracterizan por un aumento de ms de 10 veces los valores normales de las transaminasas, y suelen producirse en las 12 semanas siguientes a la interrupcin del tratamiento. Se recomienda vigilar la funcin heptica a intervalos, tanto durante el tratamiento como durante varios meses despus de discontinuado el frmaco. En caso de que fuera necesario, se reanudara un tratamiento antihepatitis B

El adefovir se elimina por va renal mediante una combinacin de filtracin glomerular y secrecin tubular activa, y su administracin prolongada puede inducir insuficiencia renal. El riesgo general de insuficiencia renal es bajo para los pacientes con una funcin renal adecuada, pero el riesgo es mayor en los pacientes propensos a insuficiencia renal, los que ya padezcan una insuficiencia renal y los tratados con medicamentos que pueden afectar a la funcin renal. Antes de iniciar un tratamiento con adefovir se recomienda determinar el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes Se han notificado casos de acidosis lctica, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis heptica, tras la administracin de anlogos de los nuclesidos solos o en combinacin con antiretrovirales, la mayora de las veces en mujeres. La obesidad y la exposicin prolongada a estos nuclesidos constituyen un factor de riesgo. Se debe interrumpir el tratamiento con los anlogos de los nuclesidos, incluyendo al adefovir, si se observa una elevacin rpida de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metablica/lctica de origen desconocido. Los sntomas digestivos benignos, del tipo de nuseas, vmitos y dolor abdominal pueden indicar la aparicin de acidosis lctica. Los casos ms graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo heptico/esteatosis heptica, fallo renal y valores ms elevados de lactato srico. Cuando se prescriben anlogos de los nuclesidos a los pacientes (en particular, a las mujeres obesas) debe tenerse precaucin con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad heptica. Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha. Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta teraputica y los incrementos potencialmente relacionados con la acidosis lctica, los mdicos deberan asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con una mejora de otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crnica No existen datos suficientes sobre la utilizacin del adefovir en mujeres embarazadas. En los animales que recibieron adefovir por va intravenosa se ha observado una toxicidad reproductiva, pero no efectos teratgenos ni fetotxicos. Por consiguiente, el adefovir slo debera administrarse durante el embarazo si los posibles efectos beneficiosos justifican el riesgo potencial para el feto Debido a que se desconocen los posibles riesgos para el feto humano en desarrollo, se recomienda que las mujeres en edad de riesgo de embarazo tratadas con adefovir dipivoxilo utilicen medidas anticonceptivas eficaces. Se desconoce si adefovir se excreta en la leche materna por lo que se recomienda a las mujeres tratadas que descontinuen la lactancia durante el tratamiento La resistencia al adefovir puede causar un rebrote en la carga viral lo cual puede ocasionar una exacerbacin de la hepatitis B y, en el marco de una funcin heptica disminuida, llevar a una descompensacin heptica y a un posible resultado de muerte. Con objeto de reducir el riesgo de resistencia en los pacientes con virus resistentes a la lamivudina, el adefovir se debe usar en combinacin con lamivudina y no como monoterapia En el caso de una monoterapia con adefovir, la respuesta virolgica debe ser monitorizada estrechamente, con mediciones cada 3 meses del DNA del VHB. Si se observan ms de 1000 copias/ml, se debe modificar el tratamiento INTERACCIONES

El adefovir no afecta a las enzimas del citocromo P450 y, por lo tanto no afecta a los frmacos que utilizan esta va metablica para su aclaramiento. Se ha comprobado que la administracin concomitante del adefovir con tacrolimus o con ciclosporina no afecta a la farmacocintica de ninguno de estos inmunosupresores. Sin embargo, como estos se eliminan por va renal, igual que el adefovir, pueden afectar la funcin renal, recomendndose una monitorizacin en casos de administracin concomitante El adefovir se excreta por va renal, a travs de una combinacin de filtracin glomerular y de secrecin tubular activa. Por lo tanto, su administracin con otros medicamentos que son eliminados por secrecin tubular o que alteran la funcin tubular puede incrementar las concentraciones sricas de adefovir o del medicamento coadministrado. Algunos de estos medicamentos son el probenecid, antibiticos aminoglucsidos, amfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o el cidofovir. El adefovir no se debe administrar concomitantemente con productos a base de tenofovir (slo o en combinacin con emtricitabina y/o efavirenz REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas observadas ms frecuentemente durante 48 semanas de tratamiento con adefovir fueron astenia (13 %), dolor de cabeza (9 %), dolor abdominal (9 %) y nuseas (5 %). Seguidamente se enumeran las reacciones adversas segn sistemas afectados y frecuencia de las mismas: Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, vmitos, dolor abdominal, dispepsia, nuseas, flatulencia; raros: pancreatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: frecuentes: exantema, prurito. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: : miopata, osteomalacia (ambas asociadas con tubulopata renal proximal). Trastornos renales y urinarios: muy frecuentes: aumento de la creatinina; frecuentes: insuficiencia renal, funcin renal anormal, hipofosfatemia; poco frecuentes: sndrome de Fanconi, tubulopata renal proximal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: muy frecuentes: astenia. Han aparecido evidencias clnicas y de laboratorio de exacerbacin de la hepatitis tras la interrupcin del tratamiento con adefovir PRESENTACION Hepsera, comp 10 mg . Gilead Sciences International Limited REFERENCIAS

Chen EQ, Wang LC, Lei J, Xu L, Tang H. Meta-analysis: adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus. Virol J . 2009 Oct 9;6:163 [Texto completo] Jones J, Shepherd J, Baxter L, Gospodarevskaya E, Hartwell D, Harris P, Price A. Adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis B: an updated systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess . 2009 Jul;13(35):1-172 [Texto completo] Tillmann HL. The treatment of chronic hepatitis B: Focus on adefovir-like antivirals. Ther Clin Risk Manag . 2008 Aug;4(4):797-802. [Texto completo] Wang YM, Tang YZ. Antiviral therapy for hepatitis B virus associated hepatic failure. Hepatobiliary Pancreat Dis Int . 2009 Feb;8(1):17-24 [Texto completo] Morillo Verdugo R, Madrazo Berenguer A, Gil Navarro MV, Surez Garca E. Drugs treatment of hepatitis B. Farm Hosp . 2008 Jul-Aug;32(4):234-48. Review [Texto completo] Shamliyan TA, MacDonald R, Shaukat A, Taylor BC, Yuan JM, Johnson JR, Tacklind J, Rutks I, Kane RL, Wilt TJ. Antiviral therapy for adults with chronic hepatitis B: a systematic review for a National Institutes of Health Consensus Development Conference. Ann Intern Med . 2009 Jan 20;150(2):111-24 [texto completo]

Monografa creada el 29 de Enero de 2010. Equipo de Redaccin de IQB