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Anatoma y funcin del nicho de clulas madre

Las clulas madre son responsables para el crecimiento, la homeostasis y la reparacin de muchos tejidos. El mantenimiento y la supervivencia de las clulas madre est regulada por las aportaciones de su microambiente local a que se refiere como el "nicho de clulas madre" a menudo. El nicho de clulas madre hiptesis fue desarrollada en 1978 por Schofield, quien propuso que las clulas madre residen dentro de los compartimentos fijos, o nichos, que son propicias para el mantenimiento de la definitivos propiedades de clulas madre 1. Por lo tanto, el nicho representa un compartimiento anatmica definida que proporciona seales a las clulas madre en la forma de secretada y las molculas de la superficie celular para controlar la tasa de proliferacin de clulas madre, determinar el destino de las hijas de clulas madre, y proteger a las clulas madre a partir de agotamiento o la muerte. Experimentos elegantes en organismos modelo como los gusanos y las moscas siempre la primera visualizacin de nichos de clulas madre in vivo y experimentos genticos posteriores han confirmado la importancia del nicho en la regulacin del comportamiento de clulas madre. Recientemente, nuevas herramientas para etiquetar las clulas madre in situ tambin han facilitado la localizacin y caracterizacin de los nichos de clulas madre en tejidos de mamferos. Adems de proporcionar evidencia concreta que los nichos son esenciales para la funcin adecuada de clulas madre, estos estudios han revelado que los nichos de clulas madre son tan variadas como las clulas madre que apoyan. Por otra parte, el trabajo reciente indica la existencia de clases funcionales diferentes de nicho, cada uno especializado para sostener las funciones nicas de tejidos particulares. Por ltimo, cada vez ms pruebas implica la desregulacin de la nicho de clulas madre como una causa proximal de muchas patologas asociadas a la degeneracin de los tejidos, el envejecimiento y la tumorignesis. Como se discute ms adelante, los estudios en organismos modelo tales como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans han revelado varias caractersticas de nichos de clulas madre que son importantes para controlar el comportamiento de clulas madre. En primer lugar, las seales que emanan de la regulan nicho de clulas madre de auto-renovacin, la supervivencia y el mantenimiento. En segundo lugar, la relacin espacial particular entre las clulas madre y las clulas de apoyo puede polarizar las clulas madre en el nicho para promover divisiones de clulas madre asimtricos. En tercer lugar, la adhesin entre las clulas madre y las clulas del estroma de apoyo y / o los anclajes de la matriz extracelular (ECM) las clulas madre dentro del nicho en estrecha proximidad a las seales de supervivencia de auto-renovacin y. Debido a que los acontecimientos recientes han facilitado la localizacin y visualizacin de las clulas madre dentro de los tejidos demamfero in vivo, est quedando claro que estas caractersticas clave de nichos de clulas madre tambin se utilizan en sistemas de clulas madre ms complejas. Por lo tanto, el nicho de clulas madre proporciona un soporte estructural, soporte trfico, informacin topogrfica y las seales fisiolgicas apropiadas para regular la funcin de las clulas madre en ambos organismos invertebrados y vertebrados (Figura 1). En esta revisin, se discuten los conceptos y las cuestiones que rodean nichos de clulas madre y su papel en la regulacin de mantenimiento y reparacin de los tejidos actuales. Las clulas madre tienen un enorme potencial para revelar los mecanismos fundamentales de la especificacin del destino celular y el crecimiento del tejido, as como para estimular nuevos enfoques para la reparacin y reemplazo de tejidos. Sin embargo, uno de los mayores obstculos para la mejor comprensin de estas clulas y su uso en medicina regenerativa es el establecimiento de sistemas ex vivo que apoyan la funcin de las clulas madre normales - incluyendo la auto-renovacin y diferenciacin apropiada linaje especfico.

Slo al descubrir la ntima relacin entre las clulas madre y sus alrededores podemos aspirar a alcanzar los conocimientos necesarios que permitan el desarrollo y la utilizacin de dichos sistemas. Nichos de clulas madre Para entender cmo el microambiente local puede proteger a las clulas madre e influir en su comportamiento, es necesario en primer lugar determinar dnde residen las clulas madre. La identificacin y caracterizacin de nichos de clulas madre se ha complicado por el hecho de que las clulas madre son extremadamente raros y, en muchos casos, los marcadores especficos que permiten la identificacin definitiva de las clulas madre in vivo se carece. Sin embargo, recientemente se ha hecho un gran progreso en la identificacin de nichos de clulas madre, especialmente en los tejidos de mamferos. Por ejemplo, muchas clulas madre hematopoyticas (HSC) residen a lo largo de la superficie interna del hueso trabecular en estrecha proximidad a ambos osteoblastos formadores de hueso y las clulas endoteliales que recubren los vasos sanguneos. HSC puede dejar este lugar, entrar en la circulacin y volver al nicho, y su proximidad a las clulas endoteliales puede facilitar la movilizacin de la mdula sea hacia la circulacin. Las clulas madre neurales (NSC) se pueden encontrar en dos lugares diferentes en el cerebro: dentro de la zona subventricular del hipocampo y en el bulbo olfatorio. En ambos nichos, NSC se encuentran adyacentes a las clulas endoteliales, similares a las CMH. Esta estrecha asociacin de las clulas madre con la vasculatura del tejido podra ser importante para exponer estas clulas a los factores sistmicos que pueden promover su supervivencia, regular la auto-renovacin y potencial de diferenciacin, y / o seales de 'daos' se comunican para activar su proliferacin. Las clulas madre epiteliales residen dentro de una regin especializada de la vaina radicular externa del folculo piloso, conocida como la protuberancia folicular. Estas clulas madre multipotentes pueden contribuir a la regeneracin del folculo piloso y las glndulas sebceas, as como la epidermis interfolicular, aunque no parecen ser necesarias para el normal, la sustitucin homeosttico de las clulas epidrmicas. Las clulas madre que repueblan la epidermis interfolicular, conocido como queratinocitos basales, se encuentran en la base de la epidermis, inmediatamente por encima de una membrana basal que los separa de la dermis subyacente. Dentro del intestino delgado de mamferos, gut clulas madre residen en la base de las criptas intestinales y se dividen para producir clulas hijas que se diferencian a medida que migran hacia arriba, hacia las vellosidades que se extienden en el lumen intestinal. Aunque las clulas madre intestinales (ISC) se pensaron inicialmente a residir inmediatamente por encima clulas de Paneth de las criptas (en la posicin 4), anlisis reciente rastreo de linaje en cambio, ha puesto de manifiesto que su actividad sigue a una nueva poblacin de clulas columnares base de la cripta (CBC) que se caracterizan por la expresin de LGR5 (Leu-rico-repetir que contienen la protena G-receptor acoplado a-5) y se entrelazan entre las clulas de Paneth. Las clulas madre de espermatogonias (SSC) mantienen la espermatognesis durante toda la vida de los hombres adultos. SSC se encuentran adyacentes a la membrana basal a lo largo de la periferia de los tbulos seminferos de los testculos. Estudios recientes han demostrado, sin embargo, que la distribucin de indiferenciado espermatogonias, que probablemente incluye SSC, no es al azar. Estas clulas parecen localizar preferentemente cerca de la red vascular y las clulas intersticiales que existen entre los tbulos adyacentes. Clulas madre de msculo esqueltico, un subconjunto de las clulas satlitefibra-musculares asociados, se encuentran a lo largo de la longitud de la myofibre, en estrecho contacto con la membrana plasmtica myofibre y por debajo de su membrana basal. Curiosamente, parece que las clulas madre de tejido a menudo se encuentran en ubicaciones donde estn relativamente protegidas de daos (tales como toxinas ambientales o radiacin ultravioleta) en comparacin con las clulas ms diferenciadas que producen. Las caractersticas especficas de cada uno de estos nichos se discuten con ms detalle a continuacin (Tabla1).

Componentes de nichos de clulas madre Nichos de clulas madre prototpicos, incluidos los que la sangre de apoyo, las clulas madre foliculares bulto lnea germinal y epitelial, han puesto de manifiesto varias caractersticas fsicas y funcionales que parecen ser caractersticas de un nicho de clulas madre (figura 1). Al sintetizar los datos de numerosos sistemas, podemos generar "lista de partes" de un hipottico para nichos de clulas madre, incluyendo: la propia de clulas madre, las clulas del estroma de apoyo que interactan directamente con las clulas madre y con los dems a travs de receptores de la superficie celular, uniones y los factores solubles, protenas ECM que proporcionan estructura, organizacin y seales mecnicas en el lugar; vasos sanguneos que transportan las seales sistmicas y proporcionan un conducto para la contratacin de inflamacin y otras clulas que circulan en el lugar, y las entradas neuronales que podran igualmente comunicar seales fisiolgicas distantes al microambiente de clulas madre (figura 1). Aunque no todos los nichos necesariamente incorporan todos estos componentes distintos, es evidente a partir de esta suma que el nicho representa una entidad compleja y dinmica en la que la integracin de mltiples entradas lleva a cabo un control exquisito del nmero de clulas madre y la funcin.

Factores secretados. Comunicacin dentro del nicho es esencial para el mantenimiento de la funcin

adecuada de clulas madre y para la determinacin del tipo de clulas madre de autorenovacin. Factores secretados pueden actuar localmente (dentro de 1-2 dimetros celulares) o pueden difundirse por todo el lugar a las decisiones del destino de clulas madre directos. Estudios en moscas y gusanos indicaron que las clulas de apoyo, que se encuentran adyacentes a las clulas madre, factores secretan que se requieren para el mantenimiento de la identidad de clulas madre y para la especificacin de clulas madre de auto-renovacin. Factores de crecimiento secretados tambin se han demostrado para regular el comportamiento de clulas madre en sistemas de clulas madre de mamferos (ver ms abajo). A medida que nuestra comprensin de las interacciones celulares en el nicho sigue siendo bastante rudimentario, es probable que el trabajo futuro revelar clulas madre de tejidos especficos de las vas de sealizacin que pueden ser diferentes para cada tipo de clulas madre y dentro de cada nicho de clulas madre. Un estudio de las vas de sealizacin que se han identificado en sistemas de clulas madre caracterizadas revela notable conservacin de las cascadas de sealizacin utilizados, pero las consecuencias de la activacin de estas vas puede ser diferente entre los diversos tejidos (TABLA 1). Un ejemplo, que consideramos especficamente en la siguiente discusin para ilustrar este punto, es la va de transduccin de seales Wnt. A pesar de la sealizacin de Wnt se ha implicado en muchos sistemas de clulas madre, parece ser explotada para fines distintos en cada uno (figura 2). En el epitelio intestinal, la sealizacin de Wnt parece estar implicado en el apoyo a la proliferacin de las clulas madre y las clulas de amplificacin de trnsito, as como los que dirigen la diferenciacin de un subconjunto especfico de clulas, las clulas de Paneth, en la base de las criptas dentro del intestino delgado. Aunque las clulas especficas que secretan las protenas Wnt no se han identificado en el intestino, clulas mesenquimales rodean las criptas y podran servir como una fuente local. La va de transduccin de seales Wnt tambin tiene un papel en la especificacin de clulas madre de auto-renovacin de las CMH. Sin embargo, en lugar de ser expresado por las clulas del estroma circundante, Wnt puede ser secretado a partir de las HSC s mismos y podran actuar en un bucle autocrino para controlar la proliferacin de clulas madre (Figura 2). La sealizacin de Wnt puede ser particularmente importante para la mediacin de la supervivencia de las HSC fetal y neonatal, porque inducida experimentalmente delecin del marcador de clulas madre fetalesSOX17 induce la expresin del antagonista Wnt Dickkopf-1 (DKK1) por HSC y posteriormente causa la muerte HSC. Es interesante considerar que la produccin de factores inhibidores del crecimiento por las propias clulas madre

podra proporcionar un mecanismo simple para determinar el nmero de clulas madre dentro de un nicho o tejido dado. Las clulas madre que estn presentes ms, cuanto mayor sea la concentracin de factores inhibidores del crecimiento, hasta que se alcanza un umbral que provoca una detencin o retraso en la proliferacin de clulas madre.Por el contrario, como el nicho de clulas madre se agota de clulas madre endgenas, la concentracin de factores inhibitorios se reducira, dando lugar a la activacin de la proliferacin de clulas madre (o la atraccin de la migracin de las clulas madre) para repoblar el nicho. Este modelo bien especulativo pone de relieve la importancia de las clulas madre en s como un componente activo del nicho, y el papel del nicho como una unidad estructural que se concentra factores moduladores de clulas madre. Considerando que la va de sealizacin de Wnt es importante para clulas madre de auto-renovacin en el intestino y la sangre, que se utiliza para la diferenciacin especfica de tejido directa en otros sistemas de clulas madre. Por ejemplo, en la epidermis de mamfero, la sealizacin de Wnt parece tener un papel complejo en la diferenciacin de los precursores del folculo piloso, en lugar de la autorenovacin de las clulas madre multipotentes en la protuberancia folicular (Figura 2). En el folculo del pelo, las clulas madre bulto expresan altos niveles de inhibidores de la sealizacin de Wnt. Adems, la activacin excesiva de la sealizacin de Wnt puede acelerar el ciclo del pelo y promover el crecimiento de nuevos folculos, llevando eventualmente a los tumores de piel. Del mismo modo, en el msculo esqueltico, la sealizacin de Wnt promueve la diferenciacin terminal y la fusin de mioblastos proliferantes, y tambin tiene una funcin dependiente de la edad recin apreciado en la determinacin del equilibrio entre la miognesis y la fibrosis en los msculos lesionados. Adems de los factores de protenas secretadas, pequeas molculas e iones pueden proporcionar seales importantes en nichos de clulas madre. En la mdula sea, las concentraciones locales altas de Ca 2 + aparecen para facilitar la localizacin de las HSC adyacentes a los osteoblastos en el endostio. Del mismo modo, el microambiente hipxico de nichos de HSC en el hueso puede ser importante para limitar la exposicin de las HSC a las especies reactivas de oxgeno, que aparecen para inducir una respuesta de estrs oxidativo que conduce a la disfuncin de HSC. Por lo tanto, mltiples factores solubles y molculas pequeas que inciden sobre la funcin de clulas madre se pueden concentrar en el nicho de tal manera que sus actividades pueden ser integrados con las entradas adicionales para determinar las respuestas de clulas madre apropiadas a los estmulos fisiolgicos.

es importante para la regulacin del comportamiento de clulas madre y ayuda a mantener las clulas madre en el nicho, en estrecha proximidad a las seales de auto-renovacin. Uniones adherentes son contactos clula-clula que estn formado por las interacciones entre las protenas transmembrana homotpicos llamadas cadherinas. La prdida de la funcin de las cadherinas especficamente dentro de las clulas madre de lnea germinal (GSCS) en el ovario o testculo mosca interrumpe uniones adherentes entre las clulas madre y las clulas de apoyo y hace que la prdida posterior de clulas madre, lo que indica que la adhesin clula-clula se requiere para el mantenimiento de clulas madre en la D. melanogaster gnadas (J. Voog y DLJ, observaciones no publicadas). Basado en estudios de expresin, la adhesin celular mediada por cadherina Tambin se ha sugerido para facilitar la asociacin de HSC con osteoblastos (a travs de N-cadherina), y se ha implicado en la determinacin de la correcta colocacin de las clulas satlites musculares a lo largo de la fibra muscular (a travs de M-cadherina) . Sin embargo, los ratones que carecen M-cadherina no muestran defectos en el desarrollo del msculo esqueltico o de la regeneracin, y estudios recientes argumentan en contra de la participacin de N-cadherina en la regulacin de las HSC; esta protena no se expresa de manera detectable por CMH de mdula sea identificadas fenotpicamente, y todo el hematopoytica la

La adhesin celular. Unin fsica de las clulas del estroma de soporte o a una lmina basal tambin

actividad de la mdula sea normal reconstituir parece residir en el antagonista Dickkopf-1 (DKK1) por HSC y posteriormente causa la muerte HSC. Es interesante considerar que la produccin de factores inhibidores del crecimiento por las propias clulas madre podra proporcionar un mecanismo simple para determinar el nmero de clulas madre dentro de un nicho o tejido dado. Las clulas madre que estn presentes ms, cuanto mayor sea la concentracin de factores inhibidores del crecimiento, hasta que se alcanza un umbral que provoca una detencin o retraso en la proliferacin de clulas madre. Por el contrario, como el nicho de clulas madre se agota de clulas madre endgenas, la concentracin de factores inhibitorios se reducira, dando lugar a la activacin de la proliferacin de clulas madre (o la atraccin de la migracin de las clulas madre) para repoblar el nicho. Este modelo bien especulativo pone de relieve la importancia de las clulas madre en s como un componente activo del nicho, y el papel del nicho como una unidad estructural que se concentra factores moduladores de clulas madre. Considerando que la va de sealizacin de Wnt es importante para clulas madre de auto-renovacin en el intestino y la sangre, que se utiliza para la diferenciacin especfica de tejido directa en otros sistemas de clulas madre. Por ejemplo, en la epidermis de mamfero, la sealizacin de Wnt parece tener un papel complejo en la diferenciacin de los precursores del folculo piloso, en lugar de la autorenovacin de las clulas madre multipotentes en la protuberancia folicular (Figura 2). En el folculo del pelo, las clulas madre bulto expresan altos niveles de inhibidores de la sealizacin de Wnt. Adems, la activacin excesiva de la sealizacin de Wnt puede acelerar el ciclo del pelo y promover el crecimiento de nuevos folculos, llevando eventualmente a los tumores de piel. Del mismo modo, en el msculo esqueltico, la sealizacin de Wnt promueve la diferenciacin terminal y la fusin de mioblastos proliferantes, y tambin tiene una funcin dependiente de la edad recin apreciado en la determinacin del equilibrio entre la miognesis y la fibrosis en los msculos lesionados. Adems de los factores de protenas secretadas, pequeas molculas e iones pueden proporcionar seales importantes en nichos de clulas madre. En la mdula sea, las concentraciones locales altas de Ca 2 + aparecen para facilitar la localizacin de las HSC adyacentes a los osteoblastos en el endostio. Del mismo modo, el microambiente hipxico de nichos de HSC en el hueso puede ser importante para limitar la exposicin de las HSC a las especies reactivas de oxgeno, que aparecen para inducir una respuesta de estrs oxidativo que conduce a la disfuncin de HSC. Por lo tanto, mltiples factores solubles y molculas pequeas que inciden sobre la funcin de clulas madre se pueden concentrar en el nicho de tal manera que sus actividades pueden ser integrados con las entradas adicionales para determinar las respuestas de clulas madre apropiadas a los estmulos fisiolgicos.

La adhesin celular. Unin fsica de las clulas del estroma de soporte o a una lmina basal tambin

es importante para la regulacin del comportamiento de clulas madre y ayuda a mantener clulas madre dentro del nicho, en estrecha proximidad a las seales de auto-renovacin. Uniones adherentes son contactos clula-clula que estn formado por las interacciones entre las protenas transmembrana homotpicos llamadas cadherinas. La prdida de la funcin de las cadherinas especficamente dentro de las clulas madre de lnea germinal (GSCS) en el ovario o testculo mosca interrumpe uniones adherentes entre las clulas madre y las clulas de apoyo y hace que la prdida posterior de clulas madre, lo que indica que la adhesin clula-clula se requiere para el mantenimiento de clulas madre en la D. melanogaster gnadas (J. Voog y DLJ, observaciones no publicadas). Sobre la base de estudios de expresin, la adhesin celular mediada por cadherina Tambin se ha sugerido para facilitar la asociacin de HSC con osteoblastos (a travs de N-cadherina), y se ha implicado en la determinacin de la correcta colocacin de las clulas satlite de msculo a lo largo de la fibra muscular (a travs de M-cadherina) . Sin embargo, los ratones que carecen M-cadherina no muestran defectos en el

desarrollo del msculo esqueltico o de la regeneracin, y estudios recientes argumentan en contra de la participacin de N-cadherina en la regulacin de las HSC; esta protena no se expresa de manera detectable por CMH de mdula sea identificadas fenotpicamente, y todo el hematopoytica la actividad de la mdula sea normal reconstituir parece residir en la membrana dentro de los grupos o nidos de 2-3 clulas diploides basales localizados que se intercalan entre los enterocitos poliploides. Anlisis de la orientacin del husillo mittico en ISC divisorias indica que estas clulas madre se dividen de forma no aleatoria, de tal manera que la hija de CAI que queda adyacente a la membrana basal sigue siendo un ISC, mientras que la clula hija que se desplaza se diferencia para formar un enteroblast. Divisin asimtrica de ISC est mediada por la va de sealizacin de Notch. Aunque todas las clulas en los nidos que contienen las clulas madre son Notch +, slo los ISC en contacto directamente con la membrana basal y las manchas positivas para el Delta del ligando Notch. Curiosamente, la sealizacin de Notch se activa exclusivamente en el enteroblast hija, en lugar de en el ISC. Por lo tanto, parece que la seal de ISC a travs de Delta para activar genes diana de Notch en enteroblasts. Descubrir cmo la sealizacin Notch est bloqueada dentro del ISC para facilitar esta divisin asimtrica es probable que revele nuevos paradigmas de cmo se regulan las clulas madre auto-renovacin y mantenimiento. Establecimiento y facturacin de los nichos Dado el nmero de componentes y la complejidad de las interacciones dentro del nicho de clulas madre, es evidente que la formacin y la actividad de nichos deben ser regulados cuidadosamente para controlar apropiadamente el nmero de clulas madre y el comportamiento. En muchos sistemas, nichos parecen formar en tiempos de desarrollo discretas, y su aspecto a menudo permite el establecimiento o reclutamiento de clulas madre en localizaciones anatmicas particulares. Es significativo que, una vez formados, estos nichos responden dinmicamente a las seales homeostticas y regenerativa y puede exhibir importantes alteraciones fisiolgicas que afectan la forma en que interactan con las clulas madre que soportan.

Establecimiento. El establecimiento de nichos de clulas madre puede proceder por al menos dos
mecanismos distintos. En primer lugar, los nichos pueden surgir durante el desarrollo de tipos de clulas heterlogas, y pueden existir de manera estable si o no las clulas madre estn presentes para ocupar ellos. En la D. melanogaster ovario y testculo, el componente somtico de la gnada (incluyendo las clulas que en ltima instancia contribuir al nicho) se forma en la ausencia de GSCS. En los testculos de mamferos, clulas de Sertoli apoyan muchos aspectos de la espermatognesis, incluyendo SSC auto-renovacin. Similar a la situacin que se produce en el D. melanogaster gnadas, las clulas de Sertoli estn presentes y mantenido incluso en los testculos aspermic (tales como las de c-kit mutante (W / W v) ratones). Sin embargo, a pesar de la ausencia de clulas germinales en los testculos, las clulas de Sertoli son plenamente competentes para apoyar la espermatognesis, como lo demuestra la fertilidad restaurada siguiendo SSC trasplante. Curiosamente, en los ratones que carecen del ligando c-kit SLF (que son infrtiles debido a un defecto en el apoyo de la diferenciacin de clulas de Sertoli SSC), el trasplante de las clulas normales de Sertoli restaura la funcin del lugar y de la fertilidad, lo que sugiere que las SSC en realidad pueden ser mantenidas en ausencia de estas clulas nicho. En segundo lugar, las clulas madre y las clulas de apoyo que interactan con ellos pueden desarrollar de forma conjunta, con la aparicin de cada ser dependiente de especificacin correcta, la localizacin y las interacciones con la otra. Este escenario se demuestra dramticamente en los estudios de trasplante de clulas madre epidrmicas de mamferos de la regin protuberancia folicular. Cuando las clulas madre foliculares bulto y queratinocitos diferenciados purificada se trasplantaron juntos sobre el dorso de ratones desnudos heridos sin pelo, las clulas trasplantadas generado por todos los

linajes epidrmicas, incluyendo grandes mechones de pelo tallo-derivado de clulas y nuevos nichos de clulas madre dentro de la regin protuberancia de donante derivados de folculos pilosos de la piel de acogida. Del mismo modo, en el msculo esqueltico, los mismos precursores embrionarios que delaminate de los somitas y de mediar en la formacin de los msculos esquelticos en la extremidad tambin dan lugar a clulas musculares satlite, que se convierten encerrado debajo de la lmina basal de las miofibras maduras y se mantienen como miognica msculo-residente las clulas madre. Por otra parte, la regeneracin muscular, mediado por las clulas musculares satlite adultos, implica tanto la reforma de miofibras maduras y de re-siembra de las clulas madre de msculo en el nicho myofibre regenerada. Por lo tanto, en tanto embriognesis y regeneracin adulto, el msculo nicho de clulas madre se forma a partir de los mismos precursores que generan clulas madre de msculo a s mismos. Por ltimo, varias poblaciones de clulas madre de tejidos, tales como las HSC y clulas germinales primordiales (PGC), encuentran mltiples nichos en todo el desarrollo que podran ser personalizados para dar soporte a divisiones simtricas frente asimtrica; para facilitar la rpida proliferacin o imponer quiescencia de clulas madre, o a la diferenciacin de sesgo las clulas progenitoras hacia un linaje particular, (discutido a continuacin). En el desarrollo de los ratones, las HSC aparecen secuencialmente en el saco vitelino, aorta dorsal, placenta, hgado fetal, bazo y en ltima instancia, la mdula sea, que sirve como el sitio predominante de la hematopoyesis en la edad adulta. Curiosamente, en esta progresin, parece que el desarrollo de cada nicho generalmente precede a la siembra con clulas madre. Debido a que las CMH estn constantemente presentes en la circulacin fetal, esto podra indicar que la formacin de nichos adecuados es el paso limitante de la velocidad en la siembra de las HSC en estos tejidos. Por el contrario, la desaparicin de desarrollo temporizada de las HSC a partir de tejidos tales como el hgado puede reflejar una prdida de nichos en estos sitios. Alternativamente, la siembra desarrollo programado de los rganos hematopoyticos por las HSC puede ser resultado de la adquisicin secuencial inducida por la exposicin con el nicho "corriente" de los receptores de homing o de adhesin que son necesarios para la localizacin en el "siguiente" sitio. Esta hiptesis sera consistente con los datos que sugieren que la transicin a o secuencial a travs de cada uno de estos compartimentos anatmicos distintos puede proporcionar seales importantes que son necesarios para la maduracin completa de las CMH. Similar a las HSC, las CGP (los precursores embrionarios de la lnea germinal) se forman en un sitio anatmico que es distinta de su lugar de descanso final en el organismo completamente desarrollado. En el ratn, las CGP se especifican a partir de clulas del epiblasto proximal y deben cumplir una poligonal complicado y desarrollo temporizada a travs del organismo en desarrollo, que pasa secuencialmente a travs de la lnea primitiva, endodermo definitivo y visceral, alantoides, intestino grueso y el mesenterio dorsal para llegar a los genitales crestas. Curiosamente, esta cuidadosamente orquestada migracin parece estar regulada en parte por protenas quimiotcticas como CXCR4 SDF1 y en parte por la localizacin anatmica de los factores de supervivencia PGC, como c-kit-SLF, ya que la inhibicin de la muerte es el resultado PGC apoptticas en la acumulacin ectpica de PGC en lugares inapropiados.

Volumen de negocios del lugar. Teniendo en cuenta que la disponibilidad de nichos en muchos

sistemas puede controlar el nmero de clulas madre, los mecanismos que determinan el nmero de nichos es probable que tengan un impacto directo en la actividad de las clulas madre en un determinado tejido. En general, hay poca informacin disponible sobre cmo se determina el nmero de nichos, cmo se mantiene el mismo lugar despus de que se establezca, ni la frecuencia puede ser reemplazado los componentes celulares de nichos. Significativamente, la dinmica de la renovacin de las clulas nicho pueden variar de tejido a tejido o en diferentes etapas de desarrollo. Sin embargo, en varios sistemas, una disminucin de la funcin o nicho en el nmero total de nichos puede conducir a

la prdida posterior o desregulacin de las clulas madre de tejidos (Cuadro 1). La importancia potencial de la disfuncin nicho se destac en particular por los datos recientes que sugieren que hay una entrada de microambientales significativa en las deficiencias asociadas con la edad de la funcin de clulas madre. Mantenimiento y la regeneracin de tejidos tales como la piel, el hgado, la sangre y el msculo disminuyen enormemente con la edad. En algunos casos, se han propuesto cambios autnomos de clulas que tienen un papel en la disminucin observada en la funcin de clulas madre de tejido, sin embargo, los cambios locales y sistmicos de clulas extrnsecos tambin contribuyen a la disminucin de la capacidad de las clulas madre de edad para reparar adecuadamente los tejidos daados. El trabajo reciente ha demostrado directamente que los cambios relacionados con la edad se producen dentro del nicho de clulas madre que podra contribuir a la deficiente nmero de clulas madre y / o actividad en los tejidos envejecidos. Por ejemplo, el trasplante de las ESC de jvenes, ratones machos frtiles en los testculos atrofiados de edad, los hombres no para producir la espermatognesis robusta o el aumento de peso de los testculos, lo que indica una disminucin relacionada con la edad en la capacidad del nicho de clulas madre para apoyar la colonizacin y / o auto renovacin de las ESC trasplantados. Los estudios complementarios mostraron una disminucin de 73% en la expresin de la citocina factor de clula glial-derivado de la lnea neurotrfico (GDNF) en el envejecimiento (15-19 meses de edad), los varones infrtiles relativos a los jvenes (2-4 meses de edad), frtil control de los hombres. Debido a que el GDNF, que es secretada por las clulas de Sertoli, se ha demostrado que se requiere para SSC auto-renovacin y mantenimiento (TABLA 1), una disminucin significativa en los niveles de GDNF en los testculos de los machos viejos podra proporcionar un mecanismo por el cual el envejecimiento de el nicho conduce a la disminucin de la actividad SSC y la espermatognesis en machos viejos. Estos datos son similares a la disminucin relacionada con la edad en la expresin de las seales de autorenovacin de clulas de apoyo clave en el D. melanogaster macho nicho de SGC, y por lo tanto puede sugerir un mecanismo molecular conservada que contribuye al envejecimiento de la nicho de clulas madre. Consistente con esta hiptesis, los cambios dentro del nicho tambin parecen afectar a la funcin de clulas madre en el msculo esqueltico de mamferos de edad. Trasplante de pequeas cantidades de tejido de msculo entero o picada, procedentes de donantes jvenes viejos en camas receptores musculares o, a la inversa, a partir de donantes jvenes en camas musculares de edad, indica que la actividad regenerativa del msculo est determinada en gran parte por la edad de la microambiente de acogida. Sorprendentemente, la "edad" del msculo del nicho de clulas madre parece estar determinada principalmente por la circulacin de factores sistmicos. La exposicin de las clulas satlite de msculo viejos a la sangre transmitidas por factores rejuvenece su actividad regenerativa, tanto in vivo como in vitro, mientras que por el contrario, la exposicin de las clulas satlite jvenes de edad suero inhibe su potencial miognica, favoreciendo en cambio la fibrosis y la formacin de cicatrices. La flexibilidad y la funcin Al igual que las clulas madre en diferentes tejidos se regulan de manera diferente en respuesta a diversas demandas para el reemplazo de clulas, los nichos que apoyan estas clulas exhiben una diversidad de funciones para proporcionar seales de desarrollo y homeosttico que sean apropiadas a cada tejido. Por ejemplo, en muchos sistemas, tales como el intestino y epidermis, las clulas madre deben funcionar continuamente para reponer las clulas maduras que muestran normalmente una duracin de vida limitada. En estos sistemas, el nicho debe suministrar seales apropiadas para equilibrar de clulas madre de auto-renovacin y diferenciacin para mantener la produccin en curso de clulas especializadas sin agotamiento catastrfico de la piscina de clulas madre. Por el contrario, en otros tejidos tales como msculo esqueltico, la progenie de las clulas madre madura (fibras

musculares) son de larga vida, y por lo general requieren el reemplazo slo cuando daado por una lesin o enfermedad. En este caso, el nicho debe proporcionar estas clulas madre facultativos con seales inhibitorias que promueven su supervivencia y prevenir su diferenciacin bajo condiciones de estado estacionario de mantenimiento y, al mismo tiempo mantener la capacidad de respuesta a las seales regenerativas de manera que estas clulas madre pueden ser movilizados en accin cuando sea necesario . Por ltimo, en algunos sistemas, tales como la sangre, se necesitan ambas funciones debido a las HSC no slo deben mantener la produccin diaria de clulas sanguneas, sino que tambin deben responder robusta para expandir clulas precursoras primitivas despus de insulto hematopoytica. Exactamente cmo afecta el nicho de la conversin de regulada homeosttica a los modos de regeneracin de clulas madre de mantenimiento y auto-renovacin todava no est claro. Sin embargo, esto podra implicar la induccin de reclutamiento o de nichos alternativos, alteracin programada de nichos existentes, o ambos. Por lo tanto, se derivan nichos de clulas deben ser dinmico en ough para proporcionar seales de desarrollo y homeosttico adecuados para regular el comportamiento de clulas madre en una manera especfica de tejido, y en respuesta a diversos estmulos fisiolgicos y condiciones patolgicas. Curiosamente, el nmero de clulas somticas de apoyo se expande en la ausencia de GSCS en el D. melanogaster gnadas, lo que resulta en una aparente expansin del nicho de clulas madre. Adems, trabajar en el D. melanogaster ovario ha demostrado que los nichos de clulas madre que se agotan de clulas madre endgenas mantienen la capacidad de seal para soportar la proliferacin y ectpica de clulas entrantes, lo que indica que los nichos vacos pueden ser capaces de promover la auto-renovacin, la proliferacin y / o supervivencia de las clulas que normalmente no residen dentro de ese nicho. Los aumentos en el nmero de clulas de apoyo han sido inducida experimentalmente en el sistema de la sangre de mamferos, utilizando enfoques genticos o farmacolgicos para expandir los osteoblastos de hueso-revestimiento. Los osteoblastos proporcionan por lo menos uno de los nichos que son importantes para la funcin HSC (Tabla 1) , y la expansin inducida de los osteoblastos in vivo provoca la expansin concomitante de las HSC (BOX 2,. Figura 3) . Estos datos apoyan la nocin de que los nichos de clulas madre son dinmicos, debido a que el nmero de clulas de apoyo y nichos disponibles parece responder a las seales fisiolgicas complejas, as como la presencia o ausencia de la piscina de clulas madre endgenas.

Lecciones del sistema hematopoytico. Como se ha indicado anteriormente, muchas clulas madre

presentan cambios en el desarrollo o contextuales en su funcin y actividad, y estos pueden reflejarse en diferencias en los nichos que ocupan. Este paradigma est particularmente ejemplificado por el sistema hematopoytico, en la que el sitio primario de la produccin de clulas sanguneas cambia secuencialmente por la transicin a mltiples localizaciones anatmicas antes de establecerse en ltima instancia, en la mdula sea justo antes del nacimiento. Curiosamente, adems de su localizacin, el potencial destino de la clula de las HSC tambin cambia durante el desarrollo, con varios linajes de clulas sanguneas que surjan durante la hematopoyesis prenatales que no pueden ser generados por las HSC adultas (V5 + clulas T, por ejemplo). HSC fetales y adultas tambin presentan notables diferencias en su superficie celular marcador expresin y la actividad proliferativa. En el ratn, la transicin de las HSC de fetal a las propiedades adultos se produce dentro de las primeras semanas despus del nacimiento, y parece implicar un desarrollo intrnsecamente cronometrada reprogramacin que se asocia con la prdida de la expresin del ADN SOX17 factor de unin dentro de las CMH. SOX17 es necesario para la supervivencia de las HSC fetales y neonatales, pero es prescindible para la supervivencia HSC adulto. Precisamente cmo la transicin de SOX17 + CMH de tipo fetal al SOX17 - es orquestada CMH de tipo adulto sigue siendo poco clara, pero es posible que esta maduracin se inicia o se ven favorecidos por la exposicin a las seales de las CMH microambientales diferentes que son inducidos poco despus del nacimiento. Esta

hiptesis, que an no se ha probado experimentalmente, sugiere que las propiedades funcionales distintas de diferentes nichos de clulas madre en diferentes momentos del desarrollo propiedades HSC el grado de desarrollo especficos directos y especificacin de distintos linajes de clulas sanguneas. Del mismo modo, incluso en el sistema de la sangre de adultos, pueden existir mltiples nichos para las CMH (incluyendo otros osteoblsticas, vasculares y tal vez) y pueden proporcionar funciones de regulacin distintos para equilibrar la auto-renovacin y diferenciacin, lo que lleva a la produccin de clulas sanguneas maduras. La dificultad hasta la fecha en el desciframiento de la importancia fisiolgica relativa de distintos nichos HSC surge en parte del hecho de que los estudios de nichos HSC in vivo , incluso en los animales adultos, son particularmente desafiados por la naturaleza migratoria inusual de la sangre de formacin de las CMH. Utilizando ratones parabiotic, nos habamos hecho la sorprendente observacin de que HSC adultas constitutivamente recirculan en condiciones fisiolgicas normales. Estas clulas pasan claramente de la mdula sea al torrente sanguneo, y pueden volver a la mdula sea para volver a injertar y semillas hematopoyesis en curso (Figura 1) . Curiosamente, las HSC tambin aparecen al trfico de la circulacin sangunea en los tejidos no hematopoyticos perifricos, en los que pueden participar en la respuesta inmune o inflamatoria locales, o pueden pasar de nuevo a la circulacin a travs del sistema linftico. Las estimaciones del flujo normal de las HSC en el cuerpo sugieren una sorprendentemente alta magnitud del trfico de HSC en animales normales, lo que hace difcil para inferir la funcin primaria de un nicho (es decir, promueve HSC auto-renovacin, quiescencia, diferenciacin o migracin?) nicamente por la visualizacin directa de su interaccin con las CMH in situ. Futuros estudios de acoplamiento de alta resolucin en vivo sern necesarios microscopa, aislamiento de clulas nicho inequvoca, y los indicadores funcionales o genticos directos de las decisiones de destino celular HSC para aclarar estas cuestiones importantes. Conclusiones Nichos de clulas madre son estructuras complejas e interactivas que integran seales locales y sistmicas para la regulacin positiva y negativa de las actividades de clulas madre de una manera definida espacial y temporalmente. 'Lista de piezas' El componente de nichos es extensa, incluyendo entidades celulares y acelulares, solubles y molculas de sealizacin unido a la membrana, entradas mecnicas y qumicas, y de direccin, as como de control de retroalimentacin. Recientemente, grandes avances se han hecho en la identificacin de los circuitos de control que median las interacciones de clulas madre con el nicho a nivel molecular. Estos estudios han puesto de manifiesto una notable conservacin de la funcin y, en algunos casos de los efectores moleculares de estas funciones, entre los nichos de clulas madre. Adems, los avances en la tecnologa de formacin de imgenes y la identificacin de marcadores de clulas madre han mejorado sustancialmente la capacidad de visualizar las clulas madre in situ dentro del nicho, revelar nuevos conocimientos sobre la organizacin anatmica y estructural de estos compartimentos. Con estas herramientas en la mano, el campo est preparado para responder a varias preguntas que son de importancia fundamental para frenar la biologa celular. Por ejemplo, cul es la tasa de rotacin de los nichos, y cmo afecta esto a la funcin de las clulas madre? Cmo son diferentes seales equilibradas e integradas en el nicho? Es el movimiento del nicho necesario para la diferenciacin de clulas madre en todos los sistemas de clulas madre? Cmo (y por qu) no nichos de clulas madre cambian en el contexto de la enfermedad y el envejecimiento? Las respuestas a estas y otras preguntas nos movernos ms cerca de alcanzar la compleja comprensin multidimensional de las clulas madre y sus nichos que sean necesarias para que la recapitulacin de estos microambientes nativos fuera del cuerpo, as como para dirigir in vivo la manipulacin del nicho para modular la funcin de las clulas madre endgenas. Tales habilidades se di un conocimiento ms sofisticado de la funcin del tejido y facilitarn terapias basadas en clulas madre nuevas y mejoradas.

Figura 1 | Componentes y funciones de nichos de clulas madre. El nicho es una estructura compleja y dinmica que transmite y recibe seales a travs de mediadores celulares y acelulares. Este esquema representa un compuesto nicho hipottica, que resume los componentes conocidos de los descritos anteriormente nichos de mamferos y no mamferos: la clula madre en s, las clulas del estroma, factores solubles, matriz extracelular, entradas neurales, red vascular y los componentes de adhesin celular. Es importante tener en cuenta que, aunque muchos componentes de nicho se conservan, es poco probable que todos los nichos incluye necesariamente todos los componentes enumerados. En cambio, los nichos son propensos a incorporar una seleccin de estas posibles vas de comunicacin, adaptados especficamente a las funciones particulares de ese nicho, lo que podra ser la de proporcionar un soporte estructural, soporte trfico, informacin topogrfica y / o seales fisiolgicas. Cuadro 1 | Un nicho de las clulas madre del cncer? Descripciones clsicas de transformacin celular y tumorignesis citan a menudo sobreproliferacin apropiado y la prdida de inhibicin de contacto como las propiedades caracterstica de las clulas malignas. Dado que las clulas de nicho normalmente limitan o controlan la divisin de clulas madre, estos datos argumentan que la prdida de entrada desde el nicho puede permitir la proliferacin excesiva de clulas madre, que podran predisponer a la transformacin. Por lo tanto, a la luz del hecho de que los cnceres son ahora cada vez ms reconocidos como enfermedades que son mantenidos por auto-renovacin de clulas madre del cncer (CSC), este modelo sugiere que la independencia de los requisitos de nicho podra diferenciar entre un tumor-la propagacin de clulas madre cancerosas de sus homlogos normales. Por el contrario, la evidencia adicional apoya un modelo alternativo mediante el cual el apoyo directo de nichos especializados CSC puede estar implicada en la iniciacin del tumor y / o es esencial para el mantenimiento del tumor. En un ejemplo convincente, Parada y colegas hicieron la sorprendente observacin de que, en un modelo de ratn de neurofibroma inducida por la inactivacin de la NF1 supresor de tumores en las clulas gliales, haploinsuficiencia de NF1 en tipos de clulas no neuronales del microambiente del tumor en realidad promueve el desarrollo de tumores, en parte, por la

contratacin de alteracin funcional mastocitos , que proporcionan factores trficos para apoyar el crecimiento del tumor. Adems, los estudios que utilizan modelos de ratn indican que las clulas de apoyo no neoplsicas especializados pueden actuar como balizas para el reclutamiento de las clulas metastsicas en el establecimiento de tumores secundarios en sitios distales. Adems, los perfiles de expresin de las clulas del estroma que estn asociados con carcinomas de clulas basales humanos demostr que el tumor-estroma asociado, pero no estroma asociado con la piel no tumoral, expresa los factores secretados que bloquean la diferenciacin de las clulas epiteliales dentro del tumor. Por lo tanto, una fuerte evidencia soporta mltiples funciones del microambiente tumoral en la promocin y el mantenimiento de un crecimiento anormal de clulas en el contexto de la malignidad, y alienta adems la novela investigacin del nicho de CSC como un nuevo objetivo potencial para la terapia del cncer (vase tambin el Recuadro 2 ). Figura 2 | funciones mltiples para la sealizacin de Wnt dentro de nichos de clulas madre. sealizacin Wnt puede promover la proliferacin celular, tales como la auto-renovacin de clulas madre hematopoyticas (HSC) ( a ) o la proliferacin de las clulas de amplificacin de trnsito dentro de las criptas intestinales (no se muestra). Dentro de algunos tejidos, sin embargo, la sealizacin de Wnt dirige la diferenciacin de linajes celulares especficos, tales como precursores de folculos pilosos ( b ), en lugar de promover la autorrenovacin de las clulas madre multipotentes de la protuberancia folicular. Ver el texto principal y Tabla 1 para ms detalles. ANG1, angiopoyetina-1; BMP4, la protena morfogentica sea 4; EPHR, ephrin receptor; GSK3, glucgeno sintasa quinasa-3; TIE2, angiopoyetina-1 receptor; LEF, el factor potenciador linfoide; OPN, osteopontina; TCF, factor de clulas T . Cuadro 2 | modulante el nicho para la terapia Varios estudios intrigantes ahora apoyan la nocin de que la actividad de clulas madre puede ser modulada indirectamente por dirigidas especficamente a las clulas de nicho. Por ejemplo, en una elegante serie de experimentos de pruebaen-concepto, Adams ha demostrado recientemente que los tratamientos hormonales que estimulan la activacin de la nicho osteoblstica podran aumentar el nmero de clulas madre hematopoyticas (HSC) in vivo. Por lo tanto, tales tratamientos pueden ser utilizados teraputicamente para aumentar el nmero de las HSC que pueden ser recogidos para el trasplante, para mejorar la expansin de estas clulas inmediatamente despus del trasplante, y para proteger a los animales de haematotoxins. Asimismo, estudios recientes con ratones parabiotic sugieren que los cambios en el microambiente del msculo esqueltico que se acumulan con la edad estn regulados por seales sistmicas que inclinan la balanza regenerativa en el msculo viejo para favorecer la fibrosis durante la regeneracin muscular. Cabe destacar que el tratamiento con agonistas o antagonistas de Wnt Notch parece revertir estas alteraciones en el lugar y rejuvenece la funcin de reparacin muscular. Por ltimo, la asociacin frecuente de un microambiente del estroma

alterado con tumores primarios y metastsicos en realidad puede colaborar con los cambios genticos y epigenticos intrnsecas en las clulas madre tumorales para promover la tumorignesis. Por lo tanto, dirigirse directamente al lugar de la clula del tumor, o prevenir el acceso de las clulas tumorales a su nicho, podra revertir o retrasar la progresin del tumor y por lo tanto proporcionar una terapia de cncer de novela. En conjunto, estos resultados tienen importantes implicaciones para el diseo de nuevos enfoques para manipular la actividad de clulas madre para la terapia, y sugieren que proceda en vivo la modificacin de clulas de nicho puede ser til. Por ejemplo, la modificacin de las clulas de nicho aumenta la proliferacin y funcin de las clulas madre endgenas, facilita el injerto y la expansin de las clulas madre trasplantadas, influye en las decisiones de destino celular de diferenciacin de las clulas madre, y / o inhibe la proliferacin o promueve la apoptosis de cncer de tumor de multiplicacin clulas madre (figura 3) . Estas posibilidades son propensos a abrir una amplia gama de nuevas posibilidades teraputicas en medicina regenerativa, y puede ser de especial importancia para detener o revertir los dficits relacionados con la edad en la funcin del tejido, que aparecen en varios tejidos como resultado del deterioro de la actividad regulada extrnsecamente clulas madre. Figura 3 | Orientacin del nicho para la terapia de la deficiencia de clulas madre o la desregulacin contribuye a varias patologas humanas, y la evidencia acumulada sugiere que la orientacin de la teraputica nicho de clulas madre puede proporcionar una nueva y eficaz estrategia para mejorar el tratamiento de estos trastornos. a | Por ejemplo , la correccin de envejecimiento-o enfermedad asociada a alteraciones en el nicho podra ser utilizado para impulsar el nmero de clulas madre endgenas o funcin, y de este modo mejorar la funcin del tejido. b | Del mismo modo, mejorar la funcin nicho de apoyo durante el trasplante podra mejorar la eficiencia de injerto o acelerar vstago reconstitucin de clulas, tal vez la reduccin del nmero de clulas madre necesarias para la reconstitucin de tejido eficaz. c | Adems, debido a que el nicho puede tener un papel importante para influir en las decisiones del destino de clulas madre, as como la promocin de clulas madre de auto-renovacin, modificacin apropiada de las seales desde el nicho podra ser utilizado para alterar los resultados de la diferenciacin de clulas madre para favorecer la produccin de un tipo de clula sea necesario o inhibir la produccin de un efecto perjudicial uno. d | Por ltimo, a la luz de la acumulacin de evidencia que sugiere que las clulas madre de cncer de tumor de propagacin dependen de seales de su nicho de mercado, al igual que sus homlogos no malignas, la ablacin teraputica de los componentes del nicho de clulas madre del cncer podra proporcionar una nueva estrategia para eliminar los factores de apoyo del tumor, y as lograr la remisin del cncer.

Tabla 1 | Ejemplos de clulas madre de tejido y sus nichos Tejido


C. elegans gnadas D. melanogasterovario

Stem Cell
GSC

vas Las clulas de apoyo Las sealizacin


La punta distal celular * Muesca Clulas Hub * Clulas Cap * y CES Clulas Hub * NI NI NI NI JAK-STAT DPP-BMP JAK-STAT JAK-STAT Erizo Muesca Muesca

de Adhesin
NI DE-cadherina, -catenina DE-cadherina, -catenina DE-cadherina, -catenina NI DE-cadherina, -catenina Posiblemente para ECM 1 integrina Notch, 1 integrina -catenina E-cadherina, 1 integrina -catenina,

D. melanogastertestculo GSC
GSC

D. melanogastertestculo CPC D. melanogasterovario D. melanogasterovario


medio ESC FSC

D. melanogasterintestino ISC
Ratn msculo esqueltico Clulas satlite Ratn de la mdula sea Intestino delgado Ratn Piel de ratn Piel de ratn HSC CBC Queratinocitos interfolicular

* Los osteoblastos, SLF, Wnt, clulas vasculares ANG1, OPN Cripta fibroblastos, Wnt, BMP clulas de Paneth NI Wnt, Shh, Notch

Clulas madre Fibroblastos drmicos Wnt, BMP protuberancia folicular vasculares, Shh, BMP vasculares, Shh, Wnt

-catenina, 1 integrina

Cerebro de ratn Clulas madre ZVS Clulas (ventrculo lateral) astrocitos Cerebro de (hipocampo) Ratn testculo rata Clulas madre SGZ Clulas astrocitos SSC

N-cadherina, -catenina N-cadherina, -catenina 6 integrina, 1 integrina

* Clulas de Sertoli, las GDNF, SLF clulas intersticiales vasculatura,

ANG1, angiopoyetina-1, BMP, protena morfogentica sea, CBC, cripta base de clulas columnares; C. elegans , Caenorhabditis elegans , CPC, clulas progenitoras quiste (clulas madre somticas), DPP, Decapentaplegic; D. melanogaster , Drosophila melanogaster , ECM, matriz extracelular, ESC, clulas madre escolta, FSC, clulas madre del folculo; GDNF, factor neurotrfico lnea celular derivada de clulas gliales, GSC, clulas madre de lnea germinal;, clulas madre hematopoyticas HSC; ISC, clulas madre intestinales ; JAK, Janus quinasa; NI, ninguno identificado, OPN, osteopontina, SGZ, zona subgranular; Shh, sonic hedgehog, SLF, factor de acero; SSC, clulas madre espermatogonias, STAT, transductor de seal y activador de la transcripcin; SVZ, zona subventricular; UO, J. Voog y DLJ, observaciones no publicadas. * Indica las clulas de apoyo que se han demostrado para regular directamente el comportamiento de las clulas madre que se encuentran dentro de ese nicho.