La nueva biologa de clulas madre: Algo para todos

La capacidad de las clulas madre adultas multipotenciales para cruzar las fronteras linaje (transdiferenciarse) est causando actualmente un acalorado debate en la prensa cientfica. Los proponentes ver las clulas madre adultas como una alternativa atractiva al uso de clulas madre embrionarias en la medicina regenerativa (el tratamiento de la diabetes, la enfermedad de Parkinson, etc). Sin embargo, los opositores han puesto en duda la existencia misma del proceso, alegando que la fusin celular es responsable del fenmeno. Esta revisin tiene por objeto proporcionar una evaluacin crtica de la literatura actual en el campo de las clulas madre adultas. En la actualidad existe un gran entusiasmo y expectacin en la comunidad de clulas madre. Esto se origina en el descubrimiento de que las clulas madre pluripotentes se pueden cultivar a partir de tejido fetal humano y conservan su capacidad de dar lugar a una variedad de tipos de clulas diferenciadas que se encuentran en los tres germen embrionario layers.1 Estas clulas madre embrionarias (ES), aislado por primera vez en 1981, se derivan de la masa celular interna del blastocisto y el tejido gonadal fetal. Aunque esto abre la posibilidad tentadora de tejido "diseador" y la ingeniera de rganos, que se ve empaado por las cuestiones ticas que rodean el uso de estas clulas recolectadas a partir de embriones humanos tempranos. Aquellos que creen que la clonacin teraputica sea inmoral han promovido un importante hito reciente, a saber, la plasticidad de clulas madre adultas de la constatacin de que las clulas madre adultas no son, de hecho, linaje restringido. Ahora se cree que estas clulas son capaces de dar lugar a otros tipos de clulas en una nueva ubicacin, no presentar normalmente en su rgano de origen, adems de su progenie habitual en su rgano de residencia. Algunos han afirmado que debido a las clulas madre adultas pueden ser inducidas a diferenciarse en varios linajes celulares, ya no se necesitan clulas madre embrionarias de blastocistos y de fetos abortados. El concepto de plasticidad tambin plantea la posibilidad de la reparacin de rganos en su defecto de un individuo mediante el trasplante de-por ejemplo, las clulas madre de mdula sea autlogos para reemplazar su hgado enfermo. Aunque esto se ha demostrado que es Posible en el modelo amouse, 2 hay un largo camino por recorrer antes de que esta tecnologa puede ser aplicada a los seres humanos. Algunas clulas madre adultas multipotenciales pueden cruzar los lmites de linaje (transdiferenciarse) cuando han sido reubicados, que hacen otras clulas especializadas apropiadas a su nuevo nicho. Las clulas madre de la mdula sea son particularmente flexibles y son capaces de contribuir de manera til a varios rganos receptores, en particular el hgado y el miocardio, rescatando animales de defectos genticos y dao al rgano. Algunos han argumentado que el fenmeno debera ocurrir "naturalmente" en los rganos en buen estado antes de aceptar la plasticidad de clulas madre. Un argumento en contra es que el dao de rganos es esencial para permitir transdiferenciacin que se produzca en los niveles reconocibles: es en gran medida en el contexto clnico de dao orgnico grave que cabra prever clulas madre explotan con transdifferentiating potencial. Varios estudios han cuestionado el concepto de plasticidad de clulas madre. Cuestiones han incluido la imposibilidad de reproducir los datos y, ms notoriamente, la sugerencia de que algunas clulas adultas reprogramadas podran parecer realmente clulas injertadas fusin con clulas en su nueva ubicacin. Esto se basa en la co-cultivo de la mdula sea con clulas altamente voltiles ES, clulas madre no adultos, y observando las clulas tetraploides ocasionales resultantes de la fusin de los dos tipos de clulas. No hay evidencia de los experimentos in vivo que se produce la fusin de clulas, por otra parte, los datos impresionantes estn surgiendo ahora que las clulas de mdula sea seleccionadas son extremadamente maleables y pueden ser inducidas in vitro en muchos tejidos. Estos son los primeros das en el campo de las clulas madre adultas de plasticidad experimentacin, y aunque muchos de los datos no han demostrado que las clulas injertadas son

clonogenic y producen descendencia funcional en su nueva ubicacin, un creciente cuerpo de evidencia indica que ciertas clulas madre hematopoyticas tienen considerable potencial en el tratamiento y la reparacin de varios rganos vitales. Esta revisin resume el campo de rpido desarrollo de la investigacin con clulas madre, prestando especial atencin a frenar la plasticidad celular y algunas de las posibles funciones clnicas de la enfermedad, tanto malignas y no malignas. CULES SON LAS CLULAS MADRE? Las clulas madre debern poseer dos rasgos caractersticos: en primer lugar, que debe ser capaz de renovarse y, en segundo lugar, deben tener la capacidad de diferenciacin multilinaje, como lo demuestran los estudios con marcadores clonales. Sin embargo, las clulas madre tienen diferentes grados de potencial. Esto va desde la totipotencia (capacidad de formar el embrin y el trofoblasto de la placenta) del oocito fertilizado (el cigoto), a la (capacidad de diferenciarse en casi todas las clulas que surgen de las tres capas germinales) pluripotencia de las clulas ES, a la pluripotencialidad (capacidad de producir una gama limitada de linajes de clulas diferenciadas adecuadas para su ubicacin) de la mayora de las clulas madre de tejidos basados en, y por ltimo a la unipotentiality (slo es capaz de generar un tipo de clulas) de las clulas tales como las clulas madre epidrmicas y la espermatogonias de los testculos. Entre la clula madre y su progenie de terminal por lo general hay varias clulas intermedias de aumentar el compromiso. stos se conocen como clulas de amplificacin de trnsito. Las clulas madre son relativamente indiferenciada, y en la mayora de los tejidos no son capaces de llevar a cabo las funciones especializadas de la descendencia a la que dan lugar. Las primeras investigaciones se concentr en las clulas madre hematopoyticas (HSC) de la mdula sea, y stos estn bien caracterizadas, pero las clulas madre son conocidos ahora que existen en la mayora de los rganos del cuerpo, con la posible excepcin del corazn. En la mayora de los tejidos, las clulas madre forman una poblacin minoritaria, por lo general slo 1-2% o menos de la celularidad total. Auto renovacin es necesaria si un rgano o tejido es sobrevivir continuo insulto de clula sencilla arrojar a los gustos de la lesin isqumica y xenobiticos. Se necesitan muchos tipos diferentes de clulas madre para sobrevivir el curso de la vida de un animal. A travs de las divisiones asimtricas, las clulas madre adultas son capaces de producir slo el nmero correcto de clulas diferenciadas, en adicin a las clulas madre hija, con propiedades idnticas a la clula de la que fueron derived.Within una poblacin, el nmero de clulas madre se mantienen por una probabilidad de auto renovacin del 50% (figura 1). Esto podra lograrse por cada clula madre siempre someterse a la divisin asimtrica. En condiciones de exceso de estrs no las clulas madre son el ciclismo lento, y en la mdula sea slo el 10% estn en el ciclo celular al mismo tiempo. Esto acta como un mecanismo para proteger las clulas de los errores que son propensas a producirse en el proceso de la sntesis de ADN. Otros mecanismos parecen estar presentes en las clulas madre intestinales: se ha informado de que algunos de su ADN est presente en hebras inmortales (es decir, la misma plantilla de hebras de ADN permanecen juntos a travs de divisiones sucesivas), evitando por lo tanto la acumulacin de errores de replicacin en el detener genoma de la clula. EL NICHO STEM CELL Se han propuesto varias teoras para explicar los mtodos de determinacin de linaje: extrnseca (a travs de factores de crecimiento, estroma, o influencias externas), intrnseca (por ejemplo, factores nucleares), o ambos. Actualmente se est poniendo mucho nfasis en el medio ambiente en el que se coloca una clula madre su "nicho". Un nicho es un subconjunto de clulas de tejido y sustratos extracelulares, que in vivo favorece la existencia de la clula madre en el estado indiferenciado. Las tres dimensiones de medio ambiente en el que reside la clula apoya y controla su auto-renovacin y la

produccin de progenie. Interaccin con otros tipos de clulas y los componentes de la matriz extracelular se cree que influyen en la supervivencia y el desarrollo de las clulas comprometidas. Uno de los receptores ms estudiados en la matriz extracelular es b1 integrina, la alta expresin de lo que podra ser necesaria para mantener las clulas madre epidrmicas. Las integrinas mantienen las clulas en su lugar, y en sus clulas ausencia dejan el nicho ya sea a travs de diferenciacin o apoptosis.7-9 Parece que en ltima instancia la capacidad de una clula para permanecer en el estado indiferenciado, proliferar, o diferenciar depende de la expresin de varios factores de transcripcin dentro de ella. Estas pueden surgir ya sea de fuentes intrnsecas o extrnsecas o, ms probablemente, una combinacin de los dos (es decir, mltiples seales positivas y negativas recibidas a travs de citoquinas y otros receptores de estabilizacin una va en particular). "En ltima instancia la capacidad de una clula para permanecer en el estado indiferenciado, proliferar, o diferenciar depende de la expresin de varios factores de transcripcin dentro de ella" Un buen ejemplo de un lugar es en las pequeas criptas intestinales y de colon (fig. 2), donde se requiere un flujo constante y fundamentalmente unidireccional de clulas procedentes de cerca de la base de las criptas. El nicho est formado por la base de la propia cripta y los alrededores, aplicado como muy estrechamente clulas mesenquimales-los miofibroblastos pericryptal. Hay una comunicacin entre los miofibroblastos y las clulas epiteliales de las criptas. Varios genes de factores de crecimiento se expresan por las clulas del estroma, aunque los receptores de los factores de crecimiento codificados estn situadas en las clulas epiteliales (por ejemplo, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos). En promedio, se cree que cuatro y cincuenta y seis clulas madre a residir cerca de la base de cada cripta. Se ha demostrado que los ratones que carecen de los alelos para el cuadro de factor de transcripcin de HMG (grupo de alta movilidad) Tcf-4 no pueden mantener una poblacin proliferatively competente de pequeas criptas intestinales. Esto demuestra la necesidad para la sealizacin positiva en el mantenimiento del fenotipo de clulas madre durante las primeras etapas de desarrollo de clulas madre. La familia de protenas de sealizacin de Wnt tambin es conocido por ser importante en la regulacin de la determinacin del destino celular y la proliferacin celular, especialmente durante el desarrollo embrionario. La va Wnt utiliza una protena secretada de sealizacin, una protena transmembrana, y la maquinaria intracelular compleja para retransmitir seales de la superficie celular al ncleo. La sealizacin es dependiente de la presencia o ausencia de la protena intracelular b-catenina. Cuando la seal est ausente, el complejo de la destruccin (compuesto por axin, APC (la protena supresora de tumores codificada por el gen de la poliposis adenomatosa), y el glucgeno sintasa quinasa 3b) Marcas de b-catenina para la destruccin. Cuando la seal est presente, el complejo de destruccin se desactiva, las concentraciones de b-catenina a continuacin, se elevan y bcatenina entra en el ncleo y, a travs de una protena de unin a ADN, activa la expresin de casetes de genes diana especficos. A lo largo de la vida, el nmero de nichos tiene que aumentar para mantenerse al da con las crecientes demandas de tanto el desarrollo como factores de estrs ambientales. Algunas, como las criptas del intestino, hacer esto ramificacin y la fisin, mientras que otros tienen la capacidad para la produccin de novo. Los nichos son capaces de hacer frente a la demanda despus de la prdida de tipos de clulas particulares. STEM plasticidad de las clulas Hasta hace poco, se crea que las clulas madre especficas de rganos fueron linaje restringido. El trabajo reciente ha cuestionado esta, y propuesto que las clulas madre adultas pueden tener capacidades de diferenciacin mucho ms amplias (fig 3). Uno de los primeros de estos mostraron que

las clulas derivadas de mdula sea podran apuntar y diferenciarse en msculo. Otros demostraron aparente transdiferenciacin de mdula sea en el hgado, los riones, los cardiomiocitos, linajes de clulas neuronales, y el intestino. En contradiccin con algunas de las bases de la embriologa, el fenmeno no se limita a la origen de una clula en el tricapa embriolgico, como se muestra por la reconstitucin de mdula sea a partir de cultivos de neuroesferas. La mayor parte de este trabajo se ha basado en la aparicin de clulas positivas de cromosoma Y en una hembra receptora de un trasplante de mdula sea en animales machos y humanos. Marcadores tales como LacZ y la protena verde fluorescente tambin se han utilizado, por lo general en combinacin con marcadores de linaje, a ilustrar el interruptor en el destino (transdiferenciacin) de las clulas trasplantadas. Sin embargo, ha habido un cierto escepticismo sobre la validez de varias de estas tcnicas. El estndar de oro sera para mostrar que una clula madre en circulacin no slo injertado en otro rgano y asume los rasgos fenotpicos de las clulas residentes, sino tambin posea el mismo potencial multilinaje y actividad funcional como ellos. La funcionalidad ha sido el atributo ms difcil de demostrar, pero se ha demostrado ms convincente por el rescate de los ratones con una enfermedad metablica del hgado potencialmente fatal. Aqu, despus de un trasplante de mdula sea en el hgado fue repoblada con clulas derivadas del trasplante. Anderson y sus colegas han argumentado que las reclamaciones por la plasticidad de clulas madre slo se pueden hacer si el proceso se puede demostrar que producen de forma natural el uso de clulas que no han sido manipuladas ex vivo antes del trasplante de rganos que no han sido daados. Esto sera muy difcil de hacer, ya que cualquier manipulacin de cualquier anfitrin, el donante, o las propias clulas sera visto como "natural". El dao grave de rganos que est presente en gran parte de este trabajo puede ser de especial importancia cuando se ve en un contexto clnico. Basado en co-cultivo de clulas ES con cualquiera de hueso clulas madre neurales o de mdula, dos publicaciones recientes han sugerido que las observaciones experimentales anteriores de adulto transdiferenciacin de clulas madre como resultado de la fusin de las clulas de mdula sea con las clulas diferenciadas del nuevo rgano. Su conflicto especulaciones con las observaciones de, por ejemplo, la tiroiditis posparto: una paciente de haber tenido un hijo varn tena grupos de clulas foliculares tiroideas totalmente diferenciadas que llevan un cromosoma X y un cromosoma Y (fig 4). Aceptando que la fuente de las clulas transdiferenciadas era del feto y no un trasplante deliberada, no hay clulas foliculares estaban XXXY, lo que sugiere la fusin de clulas no era responsable del fenmeno. Otro argumento contra la fusin de ser responsable de transdiferenciacin aparente proviene de la reciente trabajo in vitro por Jiang Ellos demostraron que la nica, la mdula sea euploide derivan las clulas progenitoras adultas multipotentes podran diferenciarse en clulas de las tres capas germinales. Estas clulas nunca haban sido co-cultivadas con clulas madre embrionarias o clulas madre especficas de tejido, por lo que no era posible para la fusin de haber sido responsable de la transicin. "Dos publicaciones recientes han sugerido que las observaciones experimentales anteriores de adulto transdiferenciacin de clulas madre como resultado de la fusin de las clulas de mdula sea con las clulas diferenciadas de la nueva rgano" La mdula sea La mdula sea es un tejido derivado del mesodermo que consiste en un componente celular hematopoytica complejo con el apoyo de un microambiente compuesto de clulas estromales embebidas en una matriz extracelular compleja. Contiene clulas madre HSCs y mesenquimales (MSC), que pueden ser tanto derivan de una clula de explosin-como comn primitiva.

Clulas madre hematopoyticas El HSC es la clula madre arquetpica, de la que gran parte de nuestros conocimientos sobre las clulas madre ha surgido. Estas clulas son poco frecuentes, que comprende slo 1 / de 10 000 a 1/100 000 de clulas sanguneas totales, y que parecen ser los ms verstiles en cruzar los lmites de linaje. CMH se pueden obtener de la mdula sea, sangre perifrica, cordn umbilical, y el hgado fetal. Durante el desarrollo hay flujo entre los sitios capaces de apoyarlos. En el adulto, este gira en torno a la mdula sea, con la mayora de las CMH trasplantados regresar a las cavidades de mdula sea dentro de un da. Recientemente se ha establecido que las integrinas como receptores VLA-4 y otra de adhesin tales como CD44 son esenciales en las clulas madre homing a la mdula sea. Los experimentos que implican apagar el receptor CXCR4 en las clulas madre de mdula sea muestran que es fundamental en este mecanismo. La quimiocina, factor derivado del estroma 1, es producida por la mdula sea y se une al receptor CXCR4, activando de este modo diversas molculas de adhesin celular a travs de sealizacin intracelular. Otro receptor se cree que participan en el proceso de homing y el injerto es c-kit, que permite a las HSC a adherirse al estroma a travs de la membrana factor de clulas madre enlazado. La migracin en la direccin opuesta se puede fomentar experimentalmente usando la colonia de granulocitos citocina factor estimulante (G-CSF). En la movilizacin de clulas madre de esta manera, Levesque et al establece que las proteasas derivadas de neutrfilos son capaces de escindir la molcula de adhesin predominante y las clulas madre de liberacin de su nicho. Uno de los pasos ms importantes en la evolucin de la investigacin con clulas madre fue el descubrimiento de que el sialomucin CD34 es un antgeno de superficie de las clulas hematopoyticas.Debido a que su expresin es downregulated como las clulas se vuelven ms maduro y ms diferenciado, CD34 se ha convertido en la caracterstica distintiva en el aislamiento, contando, y la manipulacin de clulas madre hematopoyticas. Su funcin, sin embargo, sigue siendo desconocido. Una advertencia reciente de esta historia ha sido la publicacin de varios estudios que sugieren que algunos HSC no expresan CD34. Las clulas madre mesenquimales MSC tienen la capacidad de diferenciarse, tanto in vivo como in vitro, en osteoblastos, condroblastos, adipocitos y cuando se expone a los estmulos apropiados. Ellos son adherentes al plstico de cultivo de tejidos. Antes de una poblacin pura de las MSC se utiliza experimentalmente que debe ser resuelto primero y luego cultivarse in vitro. Es Posible que esta manipulacin puede tener un efecto sobre la forma diferenciada definitiva de que la clula de toma. Cuando MSCs se pre-expuestas a 5-azacitidina que son capaces de diferenciarse en fenotipos del msculo esqueltico y cardiaco. Inyeccin perifrica y directa de MSC humanas ha permitido a estas clulas para integrar profundamente en el cerebro de rata, y de perder sus marcadores ofMSC especializacin.

Sitios somticos de plasticidad de clulas madre

Endotelio El endotelio de los vasos se deriva parcialmente de angioblastos circulante. Lin et al examinaron las clulas endoteliales circulantes de trasplantes no coincidentes sexo, que haban tenido lugar cinco a 20 meses antes. Se estableci que la mayora de clulas endoteliales en fresco, sangre perifrica tena un genotipo receptor. Cuando se cultivaron estas mismas muestras de sangre, el genotipo receptor predomin a los nueve das, mientras que despus de un mes en la cultura de la derivacin endotelial se deriva principalmente de donantes. Debido a que estas clulas tenan una consecuencia ms retardada, pero una tasa proliferativa ms alta, se sugiri que deben derivarse de angioblastos

circulante. In vitro, la angioblastos derivados de la sangre perifrica humana se ha demostrado que incorporar en los sitios de angiognesis activa en modelos animales de isquemia, con importantes implicaciones clnicas. Curiosamente, cuando se estudi repoblacin endotelial de segmentos injertados de la aorta, haba menos injerto cuando el rechazo fue inhibida por la inmunosupresin. En su ausencia, se encontr hasta un 10% del endotelio a ser anfitrin deriva lo que indica que el dao tisular fue un estmulo potente para el injerto de clulas circulantes. El trabajo reciente inducir infartos de miocardio en ratas por ligacin de su arteria descendente anterior izquierda ha demostrado que las clulas positivas CD34 humanos adultos movilizadas por G-CSF son capaces de participar en el proceso de reparacin. Despus de una inyeccin intravenosa que son capaces de generar nuevos capilares humano, principalmente a travs de precursores angioblstica, dentro de la zona de infarto. Otro trabajo utilizando el corazn de rata infartada encontr que, cuando altamente purificados rata Lin negativo / clulas positivas para c-kit se inyectaron directamente en el miocardio, se generaron clulas endoteliales derivadas nueva mdula sea, adems de los cardiomiocitos y clulas musculares lisas. Corazn Se han reportado varios fuentes extracardiacas de clulas con potencial de miognica. Como era de esperar, uno de ellos es la mdula sea. Malouf et al encontraron que el hgado de la rata era otra fuente. Ellos clonal derivados de una lnea celular (WB-F344) de un joven de hgado de rata macho y etiquetados con el gen lac Z coli Escherichia. A continuacin, esta lnea celular se inyect directamente en el ventrculo izquierdo de ratones desnudos hembra, y despus de seis semanas se mostr diferenciacin de cardiomiocitos. Las clulas positivas para el cromosoma Y, fueron capaces de expresar la troponina T cardaca, adems de E. coli b-galactosidasa. El trabajo en los seres humanos, utilizando el cromosoma Y como un marcador, en el sexo coincidentes trasplantes cardiacos, se ha demostrado que una pequea proporcin de los cardiomiocitos, arteriolas y capilares coronarios, se deriva de la mdula sea. Uno de los desarrollos ms recientes en este campo es de un grupo de investigadores alemanes que publicaron los resultados de una serie de pacientes, que en el momento del infarto de miocardio tratados con angioplastia coronaria y la inyeccin de mdula sea autloga en sus arterias coronarias. Se observaron mejoras en la funcin fisiolgica del miocardio, pero sin anlisis morfolgico se llev a cabo para establecer que la mdula sea haba transdiferenciados en cardiomiocitos. Pulmn En el pulmn, la naturaleza de las clulas madre multipotenciales difiere, dependiendo de su ubicacin dentro del rbol broncopulmonar. En las vas respiratorias proximales (la trquea y los bronquios) las clulas basales parecen ser la principal fuente de las clulas proliferativas. Ms abajo, en los bronquiolos terminales y respiratorios, clulas de Clara aumentar su tasa proliferativa en respuesta a una lesin. El neumocitos tipo II parece ser la clula madre en los alvolos, y es capaz de generar clulas hijas que pueden diferenciarse en los neumocitos tipo I. Un documento de hito en la investigacin de clulas madre era la de Krause cuyo grupo se utiliza una clula nica madre derivadas de la mdula sea masculina (linaje agotado y enriquecido para CD34 positivo y Sca-1 clulas positivas), se inyecta en una hembra receptora, con el apoyo de 2 ' 104 clulas progenitoras hematopoyticas, y demostr su capacidad de diferenciacin. El pulmn mostr un alto nivel de injerto. A los 11 meses, el 20% de la citoqueratina expresar neumocitos alveolares estaban cromosoma Y positivo (que son muchas las clulas de tipo II). Este nmero sorprendentemente alto se atribuy a una infeccin viral y / o el pretratamiento de los animales con una dosis de irradiacin potencialmente letal.

Sistema gastrointestinal En el intestino, se cree que las clulas madre multipotenciales para ser alojados en la base de la cripta. El trabajo llevado a cabo por Krause et al uso de una sola clula madre (descrito anteriormente) demostr la diferenciacin de las clulas epiteliales en la mayor parte del tracto gastrointestinal (esfago, el estmago y el intestino delgado y grueso). Once meses despus del trasplante, se muestra el injerto bajo nivel (0,19 a 1,81% de las clulas en el tracto gastrointestinal se obtuvieron de donantes), generalmente visto como clulas individuales insertadas al azar, aunque no muestran el injerto de la vaina pericryptal. Sin embargo, Brittan et al demostraron que, en el contexto de un trasplante de mdula sea en ratones, las clulas del donante fueron capaces de injertarse tanto el intestino delgado y el colon y se diferencian en miofibroblastos subepiteliales intestinales (ISEMFs) ubicadas en la lmina propia por debajo de la mucosa gastrointestinal (fig 5). Como pasaba el tiempo, se convirtieron en los ISEMFs presente en columnas, que se extiende desde la base de la cripta a la superficie luminal, lo que llev a los autores a suponer que pueden ser derivadas de una clula madre implantada en la base cripta. Tambin sealaron, de nuevo utilizando hibridacin in situ para el cromosoma Y, que los ISEMFs en pequeas biopsias intestinales tomadas de pacientes de sexo femenino (sospechoso de enfermedad injerto contra husped) se obtuvieron a partir de la mdula sea de donantes masculinos. Otros han demostrado una reprogramacin de las clulas madre neurales de cerebro de ratn para contribuir al intestino, mientras que las vellosidades y las clulas epiteliales cryptal en el duodeno se han derivado de una poblacin de clulas altamente clonognicas de hgado de ratn. Hgado El hgado tiene una gran capacidad de regeneracin de los hepatocitos, clulas ovales, y tambin la mdula sea. Despus de las dos terceras partes hepatectoma, los hepatocitos restantes tienen slo a ciclo, en promedio, 1,6 veces para recuperar su nmero de clulas preoperatoria. En casos de dao heptico prolongado o inhibicin de la regeneracin de hepatocitos las llamadas clulas ovales pueden actuar como clulas madre facultativos. Clulas ovales estn situados dentro de las ramas ms pequeas del rbol biliar intraheptico y son capaces de amplificar la poblacin biliar antes de que se diferencian en hepatocitos. "En una de las manifestaciones ms convincentes del potencial teraputico de la mdula sea, clulas madre hematopoyticas se ha demostrado que tienen una funcionalidad en el hgado" El hgado fue uno de los rganos originales de inters en el campo de la plasticidad. Petersen et al demostraron quiz por primera vez que era posible para las clulas derivadas de la mdula sea se diferencien en clulas epiteliales de origen no mesenquimal. Esto caus dao heptico en ratas hembras con tetracloruro de carbono e inhibidos regeneracin de hepatocitos con 2acetilaminofluoreno. Dos semanas ms tarde, el donante derivado cromosoma Y era detectable dentro de una pequea proporcin de los hepatocitos. Este eje de mdula sea hgado tambin se ha demostrado en los seres humanos de dos maneras, usando el cromosoma Y como un marcador. En primer lugar, en el hgado de pacientes mujeres que haban recibido previamente un trasplante de mdula sea de un paciente de sexo masculino, y en segundo lugar, en los hgados mujeres implantadas en los pacientes varones que fueron posteriormente eliminado debido a enfermedad recurrente. En ambos grupos, el cromosoma Y hepatocitos positivos fueron fcilmente identificados. Injerto niveles eran muy variables, pero parecan estar relacionado con la gravedad del dao del parnquima. En un receptor de un trasplante de hgado con la hepatitis C recurrente, hasta el 40% de los hepatocitos y cholangiocytes eran Y positivo, lo que sugiere que se derivan de las clulas madre de origen receptor circulantes.

En una de las manifestaciones ms convincentes del potencial teraputico de la mdula sea, las HSC se han demostrado tener la funcionalidad en el hgado. Los ratones hembra deficientes en la enzima hidrolasa fumarilacetoacetato (FAH) (modelo de fatal tirosinemia hereditaria tipo 1) fueron trasplantados con 106 clulas de mdula sea no fraccionadas. Estos ratones por lo general sufren de insuficiencia heptica progresiva y dao tubular renal, y finalmente la muerte, como resultado de la acumulacin del metabolito fumarilacetoacetato maleilacetoacetato y su precursor.Sin embargo, despus del trasplante, las clulas derivadas de la mdula sea fueron capaces de reconstituir el 3050% de la masa heptica, restaurar la funcin del hgado, y mantienen los ratones vivos (figura 6). Tambin trasplantaron los ratones hembra con HSC altamente purificadas, lo que dio lugar a dos clulas donantes y hepatocitos derivados hematopoyticos, con los hepatocitos derivados de HSC que expresan los mismos marcadores de hepatocitos como hepatocitos derivados de la mdula sea. Tanto en este estudio y un informe posterior detalla el curso temporal de este fenmeno, los hepatocitos derivados de HSC se encuentran en focos distintos en lugar de difusamente dispersada por todo el hgado. Esto puede representar injerto mltiple en los sitios seleccionados, pero ms probablemente refleja prendimiento eventos raros (aproximadamente una en un milln de hepatocitos indgenas) y la expansin clonal posterior de estas clulas injertadas a una presin de seleccin positiva fuerte y persistente. Pncreas El pncreas tiene dos funciones endocrinas y exocrinas. Una de sus funciones endocrinas es homeostasis de la glucosa, que se lleva a cabo por las clulas B de los islotes, y es aqu donde la mayor parte de la atencin en el pncreas se ha centrado. Estas clulas son una poblacin en constante renovacin y son suministrados por las clulas de los conductos pancreticos. Bonner-Weir y colegas establecieron que todas las clulas de los conductos maduros son clulas madre potenciales, capaces de volver a su forma menos diferenciados y desde all expandir y diferenciar a lo largo de diferentes linajes pancreticos. Es importante destacar que, clulas de los islotes funcionales que se han generado in vitro a partir de clulas de los conductos pancreticos cultivadas. Debido a los orgenes de embriolgicas similares tanto en el hgado y el pncreas, no es de extraar que hay un grado de plasticidad entre las clulas de los dos rganos. Krakowski et al promotor de insulina generada regulada ratones transgnicos KGF, que, bajo la influencia de KGF, desarrollado numerosos hepatocitos funcionales dentro de los islotes de Langerhans.54Work con la mencionada FAH-/ - ratn demostraron que aunque el trasplante con clulas pancreticas no es por lo general para salvar vidas, una pequea proporcin de los animales puede sobrevivir si 50-90% del hgado enfermo se sustituye por los hepatocitos derivados del pncreas. Rin El rin no tiene ninguna fuente reconocida de clulas madre dentro de ella, pero a pesar de esto, las clulas tubulares son capaces de regenerarse despus de una lesin. Reprogramacin y diferenciacin de las clulas de otros rganos puede tener un papel que desempear en esta renovacin. Se ha demostrado que las clulas madre neurales adultas de ratn inyectados en un embrin temprano son capaces de contribuir a la del rin en desarrollo. Grimm et al examin biopsias renales de pacientes sometidos a rechazo crnico y encontr clulas mesenquimales derivadas de acogida (fibroblastos y miofibroblastos) dentro de ellos, proporcionando evidencia de una poblacin circulante capaz de migrar a las reas de inflamacin. Poulsom utilizando hibridacin in situ para el cromosoma Y en pacientes con trasplante humano, mostr que las clulas madre en circulacin fueron capaces de injertar el rin y se diferencian en clulas del parnquima renal. En los ratones, que tambin mostraron derivadas de mdula sea las clulas epiteliales tubulares renales, y dentro de los glomrulos, la mdula sea procedentes de clulas que parecan ser los podocitos. La obra de Krause y sus colegas proporcionan algunos datos confusos porque no encontraron clulas epiteliales tubulares

donantes renales derivadas. Esto puede haber sido debido a que utilizaron las HSC y no toda la mdula sea, la cual contiene las MSC, como el usado por Poulsom. Transdiferenciacin epitelial-mesenquimal tambin puede ocurrir en el rin enfermo, a pesar de parece estar restringida a las zonas donde se ha producido el dao a la membrana basal, tal porque los factores sobre el colgeno de tipo IV que son permisivas para el mantenimiento fenotipo epitelial se pierden. En un modelo animal de fibrosis renal progresiva no haba pruebas de las clulas epiteliales son capaces de transdifferentiating en miofibroblastos. que vez del que

Sistema nervioso Sistema nervioso central (SNC) las clulas madre tienen la capacidad de las neuronas trilinaje-que pueden generar, oligodendrocitos y astrocitos. Se ha establecido en los roedores que cuando la placa neural se desarrolla primero que contiene una alta proporcin de las clulas madre neurales. A medida que el embrin se desarrolla, la frecuencia de estas clulas disminuye a medida que se diluyen por las clulas hijas. Las clulas madre neurales de adultos han sido encontrados tanto en el hipocampo y la zona subventricular. Ellos son capaces de formar clulas de las tres capas y se dividen en respuesta al factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento de fibroblastos germinales, como se muestra por Palmer, que se aislaban las clulas capaces de formar los astrocitos y neuronas a partir de tejido humano post mortem. "Las clulas madre del sistema nervioso central tienen la capacidad-que trilinaje pueden generar neuronas, oligodendrocitos y astrocitos" Uno de los primeros estudios que indican el grado de plasticidad dentro de las clulas madre neurales ilustran que las clulas madre derivadas de la mdula espinal adulta, que normalmente no se producen neuronas, podran ser inducidos a hacerlo cuando se inyecta en el hipocampo adulto. Un mayor grado de plasticidad que pareca ser posible cuando se inform de que las clulas neuroesferas derivadas de clulas madre neuronales individuales fueron capaces de transdifferentiate en varios linajes hematopoyticos. Sin embargo, un intento de repetir estas observaciones utilizando el mismo protocolo no pudo demostrar la diferenciacin hematopoytica. La inferencia tomado de esto fue que la transdiferenciacin de clulas hematopoyticas no es una propiedad normal de las clulas madre neurales. ste y todos los dems trabajos similares con clulas madre neuronales adultas, ha sido criticado por considerar que considerable manipulacin de la poblacin de clulas de donantes ha tenido lugar, ya que todos utilizan neuroesferas cultivadas. Sin embargo, los estudios que utilizan quimeras ratn-chick mostraron que las neuroesferas podra contribuir al hgado, mucosa gstrica, y los tbulos mesonfricos. Plasticidad tambin puede tener lugar en la direccin opuesta. Cuando los adultos varones de mdula sea de ratn se inyect en letalmente irradiados PU.1 knockout ratones hembras, de hasta 4,6% de las clulas del sistema nervioso central se encontr que el cromosoma positivo y expresar marcadores neuronales. Piel Al igual que en el intestino, la piel tiene una alta tasa de renovacin celular, y por lo tanto tiene la necesidad de una poblacin residente de las clulas madre. La epidermis humana contiene dos tipos de la proliferacin de los queratinocitos: clulas madre y clulas de amplificacin de trnsito. Aunque la identidad exacta de las clulas madre en los seres humanos no ha sido comprobada, se ha sugerido que se pueden distinguir de las clulas de amplificacin de trnsito por su mayor expresin de A2B1 y A3B1 integrinas. Clulas madre foliculares de pelo se encuentran en la regin protuberancia del

folculo y son capaces de dar lugar a las diversas clulas foliculares, adems de la epidermis interfolicular. El estudio realizado por Krause et al encontr que aproximadamente el 2% de las clulas citoqueratina positivos fueron positivos para el cromosoma Y 11 meses despus de un trasplante de mdula sea masculina. Ellos se encuentran predominantemente en la protuberancia, sino tambin en la epidermis. Las clulas madre aisladas de la dermis de la piel de roedores juvenil y adulta se ha demostrado que diferenciar en cultivo en clulas neuronales (neuronas y clulas gliales) y las clulas del mesodermo (clulas de msculo liso y adipocitos). Clulas similares se aislaron a partir del cuero cabelludo humano, y fueron capaces de producir protenas especficas neuronales. MSC adulto humano se han administrado por va intraperitoneal en fetos de ovejas al mismo tiempo que las heridas fueron creados por el recorte de cola. Las clulas humanas de la morfologa fibroblstica fueron encontrados posteriormente en la dermis y anejos cutneos. Por lo tanto, circulacin MSC parecen tener el potencial para participar en el proceso de reparacin de la piel. El msculo esqueltico Las clulas madre locales para el msculo esqueltico se cree que residen entre el sarcolema y la lmina basal de la fibra muscular y se conocen como clulas satlite. Las clulas aisladas y se cultivaron a partir de msculo esqueltico del ratn (posiblemente similar a las clulas satlite) se inyectaron en ratones, junto con distinguibles mdula sea, y se cree que tienen la capacidad de producir un injerto multilinaje gama completa de todos los grandes linajes sanguneos adultos. Sin embargo, de McKinney-Freeman et al propuso ms tarde que el msculo derivados de clulas madre hematopoyticas eran, de hecho, derivada del sistema hematopoytico (como resultado de la presencia de clulas hematopoyticas en el msculo), y no transdiferenciacin de las clulas madre miognica. Ferrari y sus colegas han demostrado que las clulas de toda la mdula sea son capaces de migrar en el msculo esqueltico daado y dentro de semanas contribuir ncleos a las fibras musculares recin formadas. Despus del transplante subpoblaciones de clulas tanto adherentes y no adherentes, ambos mostraron ser capaz de generar los miocitos del msculo esqueltico. En el entorno clnico se ha demostrado en un modelo de ratn de la distrofia muscular, el ratn mdx, que derivan de mdula clulas del msculo esqueltico desarrollaron y expresaron la distrofina normal en hasta 10% de fibras de ofmuscle 12 semanas despus de un trasplante de mdula sea de los animales de tipo salvaje. Hueso La inyeccin intravenosa de mdula sea de ratn macho a hembra hosts no irradiados puede contribuir, aunque a una frecuencia baja, a la formacin de los huesos largos. Una vez implantadas las clulas fueron capaces de producir hueso, antes de la diferenciacin terminal en osteocitos. Hou et al han utilizado la especificidad de osteoblastos del promotor osteocalcina para confinar la expresin de genes especficos a hueso. Se trasplantan clulas de mdula sea adherentes que contienen el promotor del gen a travs de la va intravenosa y se detect su presencia en varios tejidos del husped, mientras que se encontr que la expresin del transgn slo en los osteoblastos y osteocitos. Esta tcnica tiene posibles implicaciones teraputicas de amplio alcance. Tres nios con osteognesis impefecta recibieron injertos de mdula sea enteros despus de la ablacin de la mdula sea. Despus de tres meses, los tres nios mostraron una mejora en su contenido mineral sea total del cuerpo, asociado con la mejora del crecimiento y menos fracturas. Cartlago

Aislaron y expandieron las MSC pueden ser inducidas por la dexametasona y factor de crecimiento transformante b3 para secretar una matriz extracelular incorporacin de colgeno de tipo II, agrecano, y proteoglicanos aninicos, caractersticas de diferenciacin condroide. MSC humanas inyecta intraperitonealmente en fetos de oveja contribuir a los condrocitos del cartlago articular. Clulas madre y cncer El conocimiento cientfico adquirido en el campo de la investigacin sobre el cncer a veces ha arrojado luz sobre la mecnica de clulas madre, ya que los estudios de la biologa de clulas madre han dado informacin valiosa sobre el origen del cncer, y se espera que uno de los impactos da en el tratamiento de esta enfermedad. Hay muchos vnculos entre las clulas madre y las neoplasias. Debido a que las clulas madre persisten y se dividen largo de la vida de un individuo, que son aparentemente mucho ms probable que las clulas progenitoras bronceado para ser capaz de acumular el nmero necesario de mutaciones que causan neoplasia. Las clulas madre tambin tienen la capacidad de renovarse a s mismas, y el cncer pueden ser considerados como una enfermedad de auto renovacin mal regulada. Por lo tanto, es altamente probable que existan mecanismos comunes para la consecucin de estos procesos (por ejemplo, actividad de la telomerasa) (fig 7). Otros candidatos implicados tanto en la homeostasis de clulas madre normal y cncer incluyen Wnt y Bcl - 2. En efecto, la prevencin de la apoptosis por la expresin forzada de Bcl - 2 resultados en el aumento del nmero de las HSC in vivo, lo que sugiere que las CMH puede depender de la muerte programada de las clulas para regular su nmero. Protenas Wnt (que contribuyen al cncer cuando dysregulated) se expresan en la mdula sea, lo que sugiere que tambin pueden tener un papel que desempear en la homeostasis del HSC. Protenas Wnt soluble a partir de sobrenadantes acondicionado se han demostrado que influyen en la proliferacin de las clulas hematopoyticas de hgado fetal de ratn y la mdula sea humana. Gat et al mostr que la activacin de la va de sealizacin Wnt en ratones transgnicos en las clulas madre epidrmicas condujo a la formacin de tumores. La protena Tcf-4 es una protena de pareja de b-catenina (un activador de aguas abajo de la va de sealizacin Wnt) y el heterodmero transactivates varios genes implicados en el ciclo celular. La activacin de esta va es una de las primeras alteraciones en la carcinognesis colnica. Adems, se ha demostrado que los ratones que carecen del gen Tcf712 (que codifica Tcf-4) no pueden mantener compartimentos proliferativas en las regiones cripta nacientes entre las vellosidades, lo que implica que el programa gentico controlado por Tcf-4 es responsable del desarrollo de las clulas madre de la cripta en el intestino delgado normales. La metaplasia es un cambio en la diferenciacin de tejido y por lo general se asocia con dao crnico y la regeneracin. Sera lgico suponer que este interruptor se produce a nivel de la de clulas madre-un tipo de plasticidad? Se cree que es el cambio en el medio ambiente local que proporciona el estmulo para el interruptor de la diferenciacin a tener lugar, posiblemente a travs de mecanismos epigenticos. De hecho, hay muchos ejemplos de desarrollo neoplsico que ocurren dentro de un campo de metaplasia (por ejemplo, carcinoma escamoso de metaplasia escamosa de las vas respiratorias y el adenocarcinoma del esfago de la metaplasia de Barrett). Implicaciones clnicas Se espera que la investigacin adicional en la terapia gnica de clulas madre humanas durante el desarrollo y la diferenciacin puede culminar en la correccin exitosa de un gen defectuoso en una clula madre humana. Los candidatos para este tratamiento incluyen la fibrosis qustica y las hemoglobinopatas. Debido a que las HSC son claramente capaces de apuntar a los rganos slidos y se pueden aislar de forma prospectiva usando una combinacin de marcadores de superficie, que son uno de los candidatos ms prometedores para la correccin de defectos en un nico gen. Las HSC tambin

se han hecho resistentes a los frmacos citotxicos mediante el uso de la transduccin retroviral para insertar el gen de resistencia a mltiples frmacos (MDRI), con el objetivo de limitar los efectos mielosupresores de los regmenes de quimioterapia estndar. El cncer es otra rea en la manipulacin de clulas madre es vital. Varios mtodos han sido usados, incluyendo la introduccin de genes suicidas en las clulas madre malignas. Ejemplos de esto son el herpes simplex timidina quinasa y / o la citosina desaminasa, que podra ser utilizado en combinacin con virus oncolticos que en teora podra ser capaz de alcanzar y destruir las metstasis diseminadas. La transferencia de genes de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad a travs de especies puede ser usado para inducir la tolerancia a los rganos xenognicos slidos, debe las clulas madre de otra especie pueden utilizar como una fuente de tejido de ingeniera. "Se espera que la investigacin adicional en la terapia gnica de clulas madre humanas durante el desarrollo y la diferenciacin puede culminar en la correccin exitosa de un gen defectuoso en una clula madre humana" A medida que la investigacin en avances de la ingeniera de tejidos, por lo que la lista de los tejidos potenciales que pueden modificarse por ingeniera gentica crece. Actualmente, las superficies epiteliales tales como piel, crnea, membranas andmucosal, adems de los tejidos esquelticos, todos pueden ser diseados usando clulas madre. Algunas de las tcnicas en desarrollo dependen de las matrices en las que crece el tejido, pero otros no necesitan ese marco (fig. 8). Trasplantes de clulas madre pueden utilizarse para tratar una amplia variedad de patologas, especialmente los que afectan a los tipos de clulas especficas, tales como cardiomiocitos, neuronas dopaminrgicas, y las clulas B del islote que han sido destruidas. Existe evidencia anecdtica de que los pacientes con infarto de miocardio se recuperan ms rpido cuando las CMH autlogas se inyectan directamente en el corazn. Mesencfalo fetal se est utilizando actualmente en el contexto de un ensayo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y clulas de los conductos pancreticos estn siendo utilizados en el tratamiento de la diabetes. Trasplantes de clulas hematopoyticas se han usado por su capacidad adicional para generar una respuesta inmunolgica especfica en el receptor. Las clulas linfoides en proliferacin derivadas de las clulas madre del donante se han utilizado para buscar y destruir las clulas tumorales restantes (efecto injerto contra leucemia) y tambin para borrar las clulas husped de la persistencia infecciones virales, tales como el virus de Epstein Barr. Dilucidar las diferencias cruciales en los subgrupos de linfocitos responsables del efecto injerto contra leucemia y enfermedad de injerto contra husped es actualmente objeto de mucha investigacin. CONCLUSIONES A pesar de grandes avances se han dado en el mundo de la investigacin con clulas madre, muchas preguntas siguen sin respuesta. Se llevar a seguir trabajando para convencer a los escpticos de que ciertas poblaciones de clulas madre adultas son realmente tan maleable como algunos defensores nos quieren hacer creer. Tendrn que demostrar inequvocamente que las clulas injertadas no pueden expandirse clonalmente slo dentro de su nueva ubicacin, sino que tambin asumen la funcin de las clulas de su nuevo rgano de residencia, por otra parte, problemas tales como la fusin de clulas tienen que ser resueltos. Es de vital importancia antes de poner estas clulas en los seres humanos en un entorno clnico que sabemos ms acerca de cmo llegar a su estado final, y de hecho se establece que este estado es realmente definitiva y estable. Gran parte de este es probablemente dependiente de la interaccin de citocinas locales y la matriz extracelular. Es importante destacar que, el injerto y

la expansin clonal son conocidos por ser eventos poco frecuentes y lento, y si el proceso es para ser til clnicamente, tcnicas deben ser establecidos para mejorar estos dos factores. Las aplicaciones clnicas de la investigacin con clulas madre son prcticamente sin lmite. Otros avances en este campo probablemente producirn no slo nuevas formas de tratamiento, pero proporcionan una mejor comprensin de algunos de los mecanismos patolgicos importantes. La combinacin de trasplante de clulas madre y terapia gnica es una particularmente interesante uno.Sin embargo, ya que los lmites son empujados hacia atrs, es importante tener en cuenta las complejas cuestiones ticas, polticas y religiosas que rodean el tema.

Tome mensajes hogar La transdiferenciacin de las clulas madre adultas se produce, aunque por lo general es un evento poco frecuente y normalmente se produce en el contexto de daos orgnicos graves . Para transdiferenciacin de hacer una contribucin significativa para el reemplazo de tejidos de una estrategia debe ser diseada que promueve la expansin clonal de las clulas en su nuevo entorno. Hasta la fecha, esto slo se ha demostrado en uno o dos casos.
Figura 1 Una jerarqua de potencial de clulas madre. Clulas madre (s) se puede dividir asimtricamente para mantener su nmero mientras que da lugar a clulas de amplificacin de trnsito (TA), cuya capacidad funcional evoluciona de forma concomitante con una reduccin en el potencial de divisin. Finalmente, las clulas se convierten en TA terminalmente diferenciada (TD) y estn programadas para morir de una manera especfica de tejido. Figura 2 Una cripta intestino de los mamferos es un tubo de clulas dispuestas sobre una membrana basal (verde). Las clulas madre (rojo) se encuentran en la regin basal junto con las clulas de Paneth, pero su ubicacin exacta es variable y ambos tipos de cuenta para slo una fraccin de las clulas presentes en las regiones que se muestran. Una porcin de la membrana basal en la regin de clulas madre puede ser especializada (verde oscuro). Progenie de clulas madre (amarillo) conocidas como clulas de amplificacin de trnsito (TA) se mueve hacia arriba y diferenciar.Subyacentes de las clulas mesenquimales (verde) envan seales que ayudan a regular la actividad de las clulas madre. (Reproducido con permiso de Nature.10 Derecho de Autor (2001), Macmillan Publishers Ltd.) Figura 3 Los caminos posibles de diferenciacin en las clulas madre adultas. (Reproducido con permiso del Science.14 Derecho de Autor (2002), la Asociacin Americana para el Avance de la Ciencia).

Figura 4 Fotomicrografa de una seccin de la tiroides de un bocio adenomatoso agrandando progresivamente, mostrando ncleos folicular de tiroides despus de fluorescente en anlisis de hibridacin in situ para el cromosoma X (rojo) y Y (verde) cromosoma (aumento original, '400). Las clulas epiteliales con cromosomas X slo se puede ver en la esquina izquierda, mientras que en una sola hilera de clulas epiteliales adyacentes a las clulas no tienen ms de un cromosoma X y uno Y. Ver el texto para ms detalles (de Srivatsa et al, con permiso). Figura 5 La mdula sea derivada miofibroblastos subepiteliales intestinales en el colon hembra del ratn despus de trasplante de mdula sea masculina estn presentes como clulas positivas para el cromosoma Y, inmunorreactivas para una actina de msculo liso (ASMA), dos semanas despus del trasplante (flechas y recuadros de alta potencia). El cromosoma Y se ve como una densidad puntiforme marrn / negro; citoplasma de coloracin roja indica tincin inmunohistoqumica para Asma (de Brittan y otros, con el permiso del grupo editorial BMJ). Figura 6 histologa heptica de los ratones deficientes en la enzima fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH-/ - ratones) siete meses despus de trasplante de mdula sea. FAH-/ - ratones fueron trasplantados con 1 '106 clulas de mdula sea de ratones ROSA26. (A) se detectan ndulos repoblacin en el hgado con X-gal histoqumica. (B) FAH tincin del ndulo. Las zonas en rojo oscuro son hepatocitos positivos FAH y son adyacentes a un rea negativa FAH (de Lagasse et al, con permiso). Figura 7 Comparacin de la auto-renovacin durante el desarrollo de clulas madre hematopoyticas y la transformacin leucmica. Debido a su alto nivel de autorenovacin, las clulas madre son particularmente buenos objetivos para la transformacin leucmica. A diferencia de la hematopoyesis normal, donde las vas de sealizacin que se han propuesto para regular la autorrenovacin estn fuertemente regulados (parte superior), durante la transformacin de las clulas madre, los mismos mecanismos pueden ser dysregulated para permitir la auto-renovacin no controlada (en el centro). Por otra parte, si el evento de transformacin se produce en las clulas progenitoras, se debe dotar a la clula progenitora

con las propiedades de auto-renovacin de una clula madre, debido a que estos progenitores de otro modo diferenciar (parte inferior). (Reproducido con permiso de la Naturaleza. Derechos de autor (2001), Macmillan Publishers Ltd.) La Figura 8 Algunos de los usos clnicos potenciales de clulas madre. La regeneracin de dos dimensiones (la piel) y tres tejidos tridimensionales (hueso) utilizando clulas madre. (A) autoinjertos de la piel se producen mediante el cultivo de queratinocitos (que pueden ser ordenados para p63, el marcador de clulas madre epidrmicas descrito recientemente) en condiciones apropiadas no slo para generar una hoja epidrmica, sino tambin para mantener la poblacin de clulas madre (holoclones). La lmina epidrmica se coloca entonces en la parte superior de un sustituto drmico que comprende la dermis desvitalizado o bioingeniera sustitutos drmicos sembrados con fibroblastos drmicos. Tales materiales compuestos de dos dimensiones, generada ex vivo, se regeneran completamente heridas de espesor completo. (B) la regeneracin sea requiere la expansin ex vivo de mdula sea procedentes de clulas madre del esqueleto y su sujecin a los andamios tres dimensiones, tales como partculas de una hidroxiapatita / fosfato triclcico de cermica. Este compuesto puede ser trasplantado en defectos segmentarios y, posteriormente, se regenerar una estructura de tres dimensiones apropiado in vivo. (Reproducido con permiso de la Naturaleza. Derechos de autor (2001), Macmillan Publishers Ltd.)