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Medicina Genmica - Un Primer

Los seres humanos han sabido durante milenios que la herencia afecta a la salud. Sin embargo, la contribucin seminal de Mendel a la elucidacin de los mecanismos por los cuales la herencia afecta fenotipo ocurri hace menos de 150 aos, y Garrod comenz a aplicar este conocimiento a la salud de las personas slo en el comienzo del siglo pasado. Durante la mayor parte del siglo 20, muchos mdicos vieron la gentica como una especialidad acadmica esotrica; esta opinin es ahora peligrosamente anticuado. El advenimiento de la medicina genmica La reciente finalizacin del proyecto de secuencia del genoma humano y los avances relacionados han aumentado el inters por la gentica, pero la confusin se mantiene entre los profesionales sanitarios y al pblico sobre el papel de la informacin gentica en la prctica mdica. Creencias inexactas sobre gentica persisten, incluyendo la opinin de que en el pasado no tuvo ningn efecto sobre la prctica de la medicina y que su influencia hoy en da es un fenmeno generalizado. De hecho, durante dcadas, el conocimiento de la gentica ha tenido un papel importante en el cuidado de la salud de algunos pacientes y un pequeo papel en el cuidado de la salud de muchos. Hemos entrado recientemente en un perodo de transicin en el que el conocimiento gentico especfico se est convirtiendo en fundamental para la prestacin de atencin de salud eficaz para todos. Si la gentica ha sido mal entendido, la genmica es an ms misterioso - qu, exactamente, es la diferencia? La gentica es el estudio de los genes individuales y sus efectos. "Genmica", un trmino acuado hace slo 15 aos, es el estudio no slo de los genes individuales, sino de las funciones e interacciones de todos los genes en el genoma. Genmica tiene un alcance ms amplio y ambicioso que lo hace la gentica. La ciencia de la genmica descansa sobre el acceso experimental directa a todo el genoma y se aplica a las condiciones comunes, tales como cncer de mama y el cncer colorrectal, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tuberculosis, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos comunes tambin se deben a la interaccin de mltiples genes y factores ambientales. As pues, se conocen como trastornos multifactoriales. Las variaciones genticas en estos trastornos pueden tener un protector o un papel patolgico en la expresin de las enfermedades. El papel de la genmica en el cuidado de la salud es en parte resaltada por el efecto de la disminucin de ciertos factores ambientales, tales como agentes infecciosos, sobre la carga de la enfermedad. Genmica tambin contribuye a la comprensin de este tipo de enfermedades infecciosas importantes como el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la tuberculosis. Los siguientes dos vietas de casos ilustran cmo el conocimiento de la genmica puede conducir a un mejor manejo de enfermedades comunes. Treinta y cuatro aos de edad, Kathleen se queda embarazada y ve a un nuevo mdico para su primera visita prenatal. Su historial mdico es notable para un episodio de trombosis venosa profunda, cinco aos antes, mientras ella estaba tomando anticonceptivos orales, su madre haba tenido una trombosis venosa profunda durante el embarazo con Kathleen. Su mdico sospecha que Kathleen tiene una trombofilia hereditaria y obtiene los anlisis de sangre para la deteccin de una predisposicin gentica a la trombosis. Kathleen demuestra ser entre aproximadamente el 4 por ciento de estadounidenses que son heterocigotos para una mutacin en el factor V conocido como el factor V Leiden que aumenta el riesgo de eventos trombticos. Sobre la base de este conocimiento y su historia de posiblemente relacionado con el estrgeno tromboembolismo, que se trata con heparina subcutnea profilctica para el equilibrio de su embarazo. Ella permanece asintomtica y ofrece un beb sano plazo.

Cuatro aos de edad, John tiene leucemia linfoblstica aguda y tolera la quimioterapia de induccin y consolidacin, as, con efectos secundarios mnimos. Como una parte clave de su protocolo de mantenimiento-tratamiento, comienza a recibir mercaptopurina oral diaria, pero debido a una prueba gentica muestra que Juan es homocigoto para una mutacin en el gen que codifica tiopurina Smetiltransferasa, una enzima que desactiva la mercaptopurina, que recibe una dosis muy reducida. Hace slo unos aos, alrededor de 1 de cada 300 pacientes tuvieron veces letales efectos adversos graves, hematopoyticas, durante la terapia mercaptopurina. Aunque John se encuentra en esta minora en riesgo, una prueba gentica simple, que ahora es rutina para los pacientes que comienzan la terapia mercaptopurina, avisa a sus mdicos a esta predisposicin gentica. Reducen su dosis de mercaptopurina y controlar cuidadosamente sus niveles en la sangre, lo que garantiza que los niveles de drogas siguen siendo teraputico, y no txico. Posteriormente John tiene un perodo de mantenimiento sin incidentes varios aos y se logra la remisin completa. EL GENOMA HUMANO Estos son dos ejemplos de la medicina genmica, la aplicacin de nuestra rpida expansin del conocimiento del genoma humano (Fig. 1) para la prctica mdica. Se sabe mucho, pero mucho sigue siendo un misterio. Sabemos que menos del 2 por ciento del genoma humano codifica para las protenas, mientras que ms del 50 por ciento representa secuencias repetidas de varios tipos, cuya funcin es menos conocida. Estos tramos de secuencias repetitivas, a veces injustamente despedidos como "ADN basura", constituyen un registro histrico informativo de la biologa evolutiva, proporcionar una rica fuente de informacin para la gentica de poblaciones y la gentica mdica, y la introduccin de cambios en la codificacin de las regiones, son agentes activos del cambio dentro del genoma. Un borrador de la secuencia del genoma humano se anunci en 2000, y en septiembre de 2002 ms del 90 por ciento estaba en forma definitiva - es decir, no hubo diferencias y los datos fueron mayores que 99,99 por ciento de precisin. La totalidad de 3,1 gigabases de la secuencia de ADN deben ser esencialmente completa (a excepcin de los centrmeros y segmentos unclonable raros) en la primavera de 2003. A pesar de este conocimiento en la mano, sin embargo, todava no se sabe con precisin cuntos genes del genoma contiene. Los datos actuales indican que el genoma humano incluye aproximadamente 30.000 a 35.000 genes 2 - un nmero que es sustancialmente menor que se pensaba. Slo alrededor de la mitad de estos genes tienen motivos reconocibles, o patrones de ADN de secuencia, que sugieren posibles funciones. Las mutaciones que causan la enfermedad se han identificado en aproximadamente 1.000 genes. Sin embargo, es probable que casi todos los genes humanos son capaces de causar enfermedad en caso de que se modifiquen sustancialmente. Considerando que una vez fue dogma de que un gen hace que una protena, ahora parece que, a travs del mecanismo de corte y empalme alternativo 12 (Fig. 2), las protenas ms bronceado 100000 se pueden derivar de estos 30.000 a 35.000 genes. Adems de corte y empalme alternativo, un nmero de fenmenos "epigenticos", tales como metilacin y la modificacin de las histonas, se puede alterar el efecto de un gen. Por otro lado, una compleja serie de seales moleculares permite que los genes especficos que se "encienden" (expresado) o "apagado" en tejidos especficos y en momentos especficos. Los genes estn distribuidos de manera desigual en todo el genoma humano (fig. 1). Ciertos cromosomas, en particular 17, 19, y 22, son relativamente gen densa en comparacin con otros, tales como 4, 8, 13, 18, y Y. Por otra parte, la densidad de genes vara dentro de cada cromosoma, siendo ms alta en zonas ricas en las bases citosina y guanina, en lugar de adenina y timina. Los cromosomas 13, 18, y 21, los tres autosomas con los genes, son tambin menor cantidad de los tres para los que la aparicin de la trisoma (es decir, tres copias de un cromosoma) es compatible con la viabilidad.

No todos los genes residen en los cromosomas nucleares; varias docenas involucrados con el metabolismo de la energa estn en el cromosoma mitocondrial. Dado que los vulos son ricas en mitocondrias y los espermatozoides no son el ADN mitocondrial generalmente se hereda de la madre. Por lo tanto, los genes mitocondriales - y enfermedades debido a las variantes de secuencia de ADN en ellos - se transmiten en un patrn de lnea materna que es claramente diferente del patrn de la herencia de los genes nucleares. CONDICIONES MONOGNICAS A lo largo del siglo 20, una combinacin de conocimientos tericos, la investigacin bsica, la ciencia y la observacin clnica dilucidado la herencia de singlegene o monognicas, trastornos (tambin conocido como trastornos mendelianos, ya que se transmiten de una manera acorde con las leyes de Mendel de la herencia). Modos de herencia han sido establecidos para miles de condiciones causadas por mutaciones en los genes individuales, los cuales se han catalogado en un libro de texto y, ms recientemente, en un compendio en lnea conocido como herencia mendeliana en el hombre (OMIM). Durante casi 100 aos, autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al X modos de herencia se han comprendido y se sabe que causan enfermedades humanas. En las ltimas dcadas, se han descrito otros mecanismos de la herencia monognica. Estos incluyen la herencia mitocondrial, la impresin (un mecanismo por el cual los efectos de determinados genes dependen de si se heredan a travs de la madre o por el padre), disoma uniparental (la situacin ocasionales en las que ambos miembros de 1 par de 23 pares de de una persona los cromosomas se derivan de uno de los padres), y la ampliacin de repeticiones de trinucletidos (un fenmeno en el que una secuencia de tres pares de bases que normalmente se repite un nmero de veces en una fila en el genoma se convierte repetida por ms que el nmero normal de veces, a veces causando la enfermedad ). La mayora de las condiciones de un solo gen son poco comunes. Incluso los ms comunes, como la hemocromatosis hereditaria (incidencia aproximada, 1 de cada 300 personas), fibrosis qustica (incidencia aproximada, 1 en 3000), alfa-1-antitripsina (incidencia aproximada, 1 en 1700), o la neurofibromatosis (incidencia aproximada, 1 en 3000), afectar a no ms de 1 en varios cientos de personas en los Estados Unidos. Sin embargo, el efecto total de las condiciones monognicas es sustancial, tanto del paciente individual y la perspectiva de salud pblica, y el aumento de la comprensin de la gentica ya ha comenzado a mejorar la salud de algunas condiciones withsuch pacientes. La delimitacin de los mecanismos por los que los factores genticos causan enfermedades monognicas ha proporcionado informacin importante sobre los procesos fisiopatolgicos bsicos que subyacen a los trastornos relacionados que ocurren con mucha ms frecuencia que lo hacen estos trastornos genticos. Por ejemplo, penetraciones con respecto a la hipercolesterolemia familiar, un trastorno gentico que afecta slo 1 de cada 500 personas en los Estados Unidos, fueron fundamentales para la comprensin de la fisiopatologa de la aterosclerosis, que afecta a una gran fraccin de la poblacin, y el desarrollo de los frmacos estatinas, que se encuentran entre los medicamentos ms prescritos. TIPOS DE MUTACIN Hay un nmero de maneras de categorizar las mutaciones. Se trata de acuerdo con el mecanismo causal, mientras que otro est en funcin de su efecto funcional. Cuando se clasifican de acuerdo con el mecanismo, mutaciones puntuales - es decir, un cambio de una sola base en la secuencia de ADN - son los ms comunes. Hay muchos tipos de mutaciones puntuales. Un tipo es una mutacin de sentido errneo (fig. 3), una sustitucin que conduce a un aminocido alternativo, debido a la forma en la que se cambia la secuencia de tres bases, o codn, que codifica para un aminocido. Las mutaciones sin sentido (Fig. 3) son un tipo ms dramticamente deletreo de la mutacin puntual que cambia el codn para un codn de "parada", un codn de que causa la terminacin de la protena en lugar de producir un aminocido. Otro tipo de mutacin es la mutacin de cambio de marco (Fig. 3), que cambia el marco de lectura de los genes aguas abajo de la misma, a menudo conduce a un codn de parada prematuro.

En trminos de efecto funcional, en lugar de mecanismo, muchas variantes en la secuencia del genoma humano-no tienen efecto fenotpico. Entre stos son mutaciones silenciosas (Fig. 3), que sustituyen a base de uno con otro, de modo que el codn resultante todava codifica para el mismo aminocido. Adems, las mutaciones no pueden cambiar el fenotipo si alterados los sustitutos de codones un aminocido por otro que produce poco cambio en la funcin de la protena o protenas que codifica el gen. Estos se conocen como "mutaciones conservativas" (Fig. 3). Mutaciones no conservativas (Fig. 3) reemplazar un aminocido con una muy diferente y son ms propensos a afectar el fenotipo. Aunque las mutaciones pueden causar la enfermedad por una variedad de medios, la ms comn es la prdida de la funcin. Mutaciones Lossof-funcin alteran el fenotipo por la disminucin de la cantidad o la actividad funcional de una protena. Por ejemplo, las mutaciones en el deshidrogenasa (G6PD) gen de glucosa-6-fosfato en el cromosoma X disminuyen la actividad funcional de esta enzima, que conduce a la anemia hemoltica aguda si un varn (que sera, por supuesto, tener slo una copia de la X cromosoma) con la mutacin se expone a ciertos frmacos, como sulfamidas, primaquina y nitrofurantoinas. Puesto que los genes no existen slo para manejar agentes farmacolgicos, variantes que causan una ms severa deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato tambin conducen a la anemia hemoltica cuando los hombres afectados ingieren habas (favismo), ya que esta enzima tambin es importante en la degradacin de los un componente de los granos. Algunas mutaciones causan la enfermedad a travs de una ganancia de funcin, por lo que la protena adquiere una nueva funcin, txico. Ampliar exonic CAG trinucletidos repetidos que causan trastornos como la enfermedad de Huntington y ataxia espinocerebelosa parece conducir a anomalas neuropatolgicas produciendo protenas que funcionan de manera anormal debido a extensiones de poliglutaminas expandidas (CAG codifica aminocido glutamina) 0.20 Tales mutaciones con ganancia de funcin son menudo herencia dominante, ya que una sola copia del gen mutante puede alterar la funcin. Uno podra suponer que las mutaciones en el aproximadamente 98,5 por ciento del genoma que no codifica para las protenas no afectan el fenotipo. De hecho, la mayora no. Sin embargo, otros son mutaciones reguladoras que pueden en ltima instancia resultar tan importante en el proceso etiolgico de las enfermedades comunes como las variantes de la regin de codificacin. Mutaciones reguladoras actan mediante la alteracin de la expresin de un gen. Por ejemplo, una mutacin reguladora podra dar lugar a la prdida de la expresin de un gen, a la expresin inesperada en un tejido en el que por lo general es silenciosa, o a un cambio en el momento en que se expresa. Ejemplos de mutaciones reguladoras asociadas con la enfermedad son los de la regin flanqueante del gen FMR1 (que causa el sndrome de X frgil), la regin flanqueante del gen de insulina (aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 1), un sitio regulador del gen del colgeno tipo I ( aumentando el riesgo de osteoporosis), y un sitio de regulacin intrnica del gen de la calpana-10 (aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 2). Las mutaciones tambin pueden disminuir el riesgo de una enfermedad. Un ejemplo de esto es una delecin de 32 pb (un cambio de marco) en un gen del receptor de quimioquinas, CCR5. Personas que son homocigotos para esta supresin probar casi completamente resistentes a la infeccin con el VIH tipo 1, y los que son heterocigotos para la delecin tener progresin ms lenta de la infeccin con el SIDA. Estos efectos surgen debido a CCR5 es una parte importante del mecanismo por el cual el VIH entra en la clula. GENES EN LA ENFERMEDAD COMN El estudio de la genmica ser ms probable es que su mayor contribucin a la salud por mecanismos reveladores de enfermedades comunes y complejas, tales como la hipertensin, la diabetes, y asma. Hasta ahora, la mayora de los genes implicados en enfermedades comunes han sido identificados

en virtud de su alta penetrancia - es decir, las mutaciones conducen a la enfermedad en una proporcin bastante grande de personas que los tienen. Los ejemplos incluyen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (aumentando el riesgo de cncer de mama y de ovario), HNPCC (aumentando el riesgo de cncer colorrectal hereditario sin poliposis), MODY 1, MODY 2 y MODY 3 (aumentando el riesgo de la diabetes), y el gen para un-sinuclena (que causa la enfermedad de Parkinson). Uno puede pensar en estos subgrupos como casi mendelianos de la enfermedad dentro de un grupo mayor de personas afectadas. Si una persona tiene una mutacin, la probabilidad de que la enfermedad es grande. Sin embargo, cada una de estas mutaciones altamente penetrantes asociadas con la enfermedad comn tiene una prevalencia en la poblacin general de slo uno de varios cientos a varios miles de personas. Desde una perspectiva de salud pblica, los genes con mutaciones que son menos altamente penetrante, pero mucho ms frecuente tienen un mayor efecto sobre la poblacin de genes que son tan altamente penetrante, aunque poco frecuente. Estas mutaciones se han reportado en los genes tales como APC (lo que aumenta el riesgo de cncer colorrectal) y el factor V de Leiden (lo que aumenta el riesgo de trombosis). Un ejemplo de las contribuciones relativas de las mutaciones raras, muy penetrantes como contraposicin a los comunes, menos penetrantes se ve en la enfermedad de Alzheimer. Raras mutaciones en presenilina 1, presenilina 2, o el gen de la protena precursora de beta-amiloide son causas muy penetrantes de la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer y, de hecho, la enfermedad de Alzheimer se desarrolla a la edad de 60 aos en la mayora de las personas que son heterocigotos para una mutacin en uno de estos genes. Sin embargo, debido a que pocas personas llevan una mutacin en cualquiera de estos genes, estas mutaciones juegan un papel en menos de 1 por ciento de los casos de la enfermedad de Alzheimer. En contraste, el alelo de la apolipoprotena E e 4 tambin aumenta el riesgo de enfermedad de aparicin tarda de Alzheimer (y aterosclerosis), pero de manera ms sutil. Un estudio finlands representante consider que la enfermedad de Alzheimer se desarrolla a mediados de los aos 70 en aproximadamente el 8 por ciento de las personas que son heterocigotos para la direccin alelo 4 y 21 por ciento de los que son homocigotos para ello, en comparacin con el 3 por ciento de los que no tienen e 4 alelo. No obstante, debido a que aproximadamente 26 por ciento de la poblacin de los EE.UU. es heterocigoto y 2 por ciento es homocigoto para el E e alelo de la apolipoprotena 4, este factor gentico tiene un papel en muchos ms casos de la enfermedad de Alzheimer que hacen las mutaciones en los genes para la presenilina 1, presenilina 2, y la protena precursora de beta-amiloide combinado. VARIACIN EN EL GENOMA HUMANO Una de las caractersticas del genoma humano con relevancia mdica y social es que, en promedio, dos personas no relacionadas comparten ms de 99,9 por ciento de sus secuencias de ADN. Sin embargo, dadas las ms de 3 mil millones de pares de bases que constituyen el genoma humano, esto tambin significa que las secuencias de ADN de dos seres humanos no relacionados varan en millones de bases. Dado que el genotipo de una persona representa la combinacin de genotipos de sus padres, todos somos as heterocigotos en alrededor de 3 millones de bases. Muchos esfuerzos estn en curso, tanto en el sector acadmico y comercial, para catalogar estas variantes, comnmente conocida como "polimorfismos de un solo nucletido (SNP"), y correlacionar estas variaciones genotpicas especficas con variaciones fenotpicas especficas relacionadas con la salud. Algunas correlaciones SNP-fenotipo se producen como resultado directo de la influencia del SNP en la salud. Ms comnmente, sin embargo, el SNP no es ms que un marcador de la diversidad biolgica que ocurre que se correlaciona con la salud debido a su proximidad con el factor gentico que es en realidad la causa. En este sentido, el trmino "proximidad" es slo una medida aproximada de la cercana fsica, sino que connota que, como material gentico ha pasado a travs de 5.000 generaciones de nuestra piscina ancestral comn africana, la recombinacin entre el SNP y el factor gentico real se ha

producido slo en raras ocasiones. En trminos genticos, el SNP y el factor gentico real se dice que estn en desequilibrio de ligamiento (fig. 4). Una ampliacin de los actuales esfuerzos para catalogar SNPs y los correlaciona con el fenotipo son esfuerzos para asignar y utilizar los haplotipos. Considerando que un SNP representa una variante de un solo nucletido, un haplotipo representa una secuencia de nucletidos considerablemente ms largo (un promedio de aproximadamente 25000), as como cualquier variante, que tienden a ser heredados juntos. SNPs y haplotipos ser la clave para los estudios de asociacin (es decir, los estudios de las personas afectadas y los sujetos control) necesaria para identificar los factores genticos, enfermedades comunes complejas, as como estudios de la familia han sido importantes para la identificacin de los genes implicados en monognica condiciones. Adems, al menos hasta que la secuenciacin del genoma completo de pacientes individuales se convierte en viable clnicamente, la identificacin de SNPs y haplotipos resultar decisivo en los esfuerzos para utilizar la medicina genmica para individualizar la atencin de la salud. CONCLUSIONES A excepcin de los gemelos monocigticos, el genoma de cada persona es nica. Todos los mdicos pronto que entender el concepto de variabilidad gentica, sus interacciones con el medio ambiente, y sus implicaciones para la atencin al paciente. Con la secuenciacin del genoma humano slo meses de su llegada, la prctica de la medicina ha entrado en una era en la que el genoma del paciente ayudar a determinar el ptimo enfoque a la atencin, ya sea preventivo, diagnstico o teraputico. La genmica, que ha emergido rpidamente como la ciencia bsica central de la investigacin biomdica, est a punto de ocupar un lugar central en la medicina clnica y Nota del Editor:. A medida que se publican, los artculos de la Medicina Series Genomic estarn disponibles sin cargo en http://www.nejm.org .

Figura 1. Una representacin del cromosoma 16 Sobre la base de la determinacin de su secuencia real por el Proyecto Genoma Humano. El recuadro muestra un cromosoma Giemsa-manchados. La figura muestra una escala en megabases (1 megabase es igual a 1 milln de pares de bases); las posiciones aproximadas de las bandas de cromosomas teidos con Giemsa a una resolucin de 800 bandas, y la proporcin de bases en una ventana 20000-base que son o bien guanina o citosina ( el contenido de GC), la ubicacin de los genes predichos, y la ubicacin de los genes con nombre que se han localizado en el borrador de la secuencia (genes de enfermedades conocidas en la lnea de herencia mendeliana en Man [OMIM] base de datos 11 estn en rojo, y otros genes en azul). Slo alrededor del 30 por ciento de los genes humanos han sido nombrados hasta ahora. Existe una considerable variacin en la densidad de genes en el cromosoma, en particular en los 16q21 banda oscura a la derecha, que tiene una muy baja densidad de genes y el contenido de GC. El bloque rectangular de color gris oscuro presente en ambas pginas representa la secuencia repetitiva centrmeros y adyacentes en 16q. Modificado de la labor del Consorcio Internacional de Secuenciacin del Genoma Humano. Figura 2. Splicing alternativo. Un solo gen puede producir mltiples protenas relacionadas, o isoformas, por medio de corte y empalme alternativo. Figura 3. Ejemplos de mutaciones puntuales. El panel A muestra la secuencia normal de ADN a partir de un exn y el producto de la protena que codifica. Panel B muestra una mutacin silenciosa, Panel C una mutacin missense

conservadora (serina y treonina tienen estructuras muy similares), Grupo D una mutacin no conservativa (serina y prolina tienen estructuras muy diferentes), Grupo E una mutacin sin sentido, y el panel F un marco -cambiar mutacin. En el Panel de F, la insercin de una nica T arroja en el marco de lectura, de modo que todos los aminocidos aguas abajo han cambiado radicalmente. Figura 4. Ejemplo de desequilibrio de ligamiento. Como se muestra en el panel superior, varias versiones del cromosoma 6 existan en una poblacin especfica de un nmero de generaciones atrs.Una mutacin (indicado por la estrella verde) en el gen de la hemocromatosis (HFE) se origina en un cromosoma ancestral que tambin lleva a la HLA-A3 y alelos DR4. Durante varias generaciones posteriores, casi todos los cromosomas que llevan la mutacin HFE tambin tuvieron la HLA-A3 y alelos DR4. Como se muestra en el panel inferior, con el tiempo, la recombinacin entre el HFE y alelos HLA-A se produjeron rara vez, de modo que en la poblacin actual, la mutacin HFE se asocia con el alelo HLA-A3 70 por ciento del tiempo, a pesar de que el HLA alelo-A3 se produce en slo el 15 por ciento de los cromosomas normales en esta poblacin. Debido a que el locus HLA-DR es ms lejos del locus HFE que es el locus HLA-A, la recombinacin entre el HFE y loci de HLA-DR se ha producido ms frecuentemente que entre la HFE y los loci HLA-A, de modo que la mutacin HFE ahora est asociado con el alelo HLA-DR4 45 por ciento del tiempo, a pesar de que el alelo HLADR4 se produce en slo el 25 por ciento de los cromosomas normales en esta poblacin. El HFE mutacin se dice que est en fuerte desequilibrio de ligamiento con el HLA-A3 y algo ms dbil desequilibrio de ligamiento con HLA-DR4. GLOSARIO Los siguientes trminos se utilizan en el texto o las figuras de este artculo u otros en la Medicina Genmica Series. (Para un "glosario parlante" de muchos trminos de gentica, ver http://www.genome.gov/glossary.cfm .) Alelo - Una forma alternativa de un gen. Splicing alternativo - Un mecanismo de regulacin por el cual las variaciones en la incorporacin de los exones de un gen, o regiones de codificacin, en ARN mensajero conducen a la produccin de ms de una protena relacionada, o isoforma. Autosomas - Todos los cromosomas, excepto los cromosomas sexuales y el cromosoma mitocondrial. Centrmero - La regin estrangulada cerca del centro de un cromosoma que tiene un papel crtico en la divisin celular. Codn - Una secuencia de tres bases de ADN o ARN que especifica un nico aminocido. Mutacin conservadora - Un cambio en una secuencia de ADN o ARN que lleva a la sustitucin de un aminocido con un bioqumicamente similar. Epigentica - Un trmino que describe fenmenos nonmutational, tales como metilacin y la modificacin de las histonas, que modifican la expresin de un gen. El exn - Una regin de un gen que codifica para una protena. Mutacin con cambio - La adicin o supresin de un nmero de bases de ADN que no es un mltiplo de tres, lo que causa un cambio en el marco de lectura del gen. Este cambio conduce a un cambio en el marco de lectura de todas las partes del gen que estn aguas abajo de la

mutacin, a menudo conduce a un codn de parada prematuro y en ltima instancia, a una protena truncada. Mutacin de ganancia de funcin - Una mutacin que produce una protena que asume una funcin nueva o mejorada. Genmica - El estudio de las funciones e interacciones de todos los genes en el genoma, incluyendo sus interacciones con factores ambientales. Genotipo - composicin gentica de una persona, como se refleja en su secuencia de ADN. Haplotipo - Un grupo de alelos que se heredan cerca juntos. Heterocigota - Tener dos alelos diferentes en un autosmico especfico (el cromosoma X o en una mujer) locus gnico. Homocigotos - Tener dos alelos idnticos en un autosmico especfico (el cromosoma X o en una mujer) locus gnico. Intrn - Una regin de un gen que no codifica para una protena. Enlace en desequilibrio - La asociacin no aleatoria de una poblacin de alelos en loci cercanos. Mutacin de prdida de funcin - Una mutacin que disminuye la produccin o la funcin de una protena (o hace ambas cosas). Mutacin de sentido errneo - La sustitucin de una nica base de ADN que resulta en un codn que especifica un aminocido alternativo. Monognica - causada por una mutacin en un solo gen.
Motif - Un patrn de ADN de secuencia dentro

Multifactorial - causados por la interaccin de mltiples factores genticos y ambientales. Mutacin no conservativa - Un cambio en la secuencia de ADN o ARN que lleva a la sustitucin de un aminocido con un muy diferente uno. Mutacin sin sentido - La sustitucin de una nica base de ADN que resulta en un codn de parada, lo que conduce al truncamiento de una protena. La penetrancia - La probabilidad de que una persona que lleva un gen mutante particular tendr un fenotipo alterado. Fenotipo - La presentacin clnica o la expresin de un gen o genes especficos, los factores ambientales, o ambos. Punto de mutacin - La sustitucin de una nica base de ADN en la secuencia de ADN normal. Mutacin reguladora - Una mutacin en una regin del genoma que no codifica una protena, pero afecta a la expresin de un gen. Repita la secuencia de - Un tramo de bases de ADN que se produce en el genoma en varias copias idnticas o estrechamente relacionadas. Mutacin silenciosa - La sustitucin de una nica base de ADN que no produce ningn cambio en la secuencia de aminocidos de la protena codificada. Polimorfismo de un solo nucletido (SNP) - Una variante comn en la secuencia del genoma, el genoma humano contiene aproximadamente 10 millones de SNP. El codn de parada - Un codn que conduce a la terminacin de una protena en lugar de a la adicin de un aminocido. Los tres codones de parada son TGA, TAA y TAG.

de un gen que, debido a su similitud con las secuencias de otros genes conocidos, sugiere una posible funcin del gen, su producto de protena, o ambos.

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